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索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦治疗既往直接抗病毒药物治疗失败的慢性丙型肝炎患者的有效性和安全性

朱梦莹 俞萍 葛国洪 马于琪 傅熙玲 常家宝

朱梦莹, 俞萍, 葛国洪, 等. 索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦治疗既往直接抗病毒药物治疗失败的慢性丙型肝炎患者的有效性和安全性[J]. 临床肝胆病杂志, 2024, 40(11): 2201-2204. DOI: 10.12449/JCH241112.
引用本文: 朱梦莹, 俞萍, 葛国洪, 等. 索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦治疗既往直接抗病毒药物治疗失败的慢性丙型肝炎患者的有效性和安全性[J]. 临床肝胆病杂志, 2024, 40(11): 2201-2204. DOI: 10.12449/JCH241112.
ZHU Mengying, YU Ping, GE Guohong, et al. Efficacy and safety of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir in hepatitis C patients with previous direct-acting antiviral agent failure[J]. J Clin Hepatol, 2024, 40(11): 2201-2204. DOI: 10.12449/JCH241112.
Citation: ZHU Mengying, YU Ping, GE Guohong, et al. Efficacy and safety of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir in hepatitis C patients with previous direct-acting antiviral agent failure[J]. J Clin Hepatol, 2024, 40(11): 2201-2204. DOI: 10.12449/JCH241112.

索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦治疗既往直接抗病毒药物治疗失败的慢性丙型肝炎患者的有效性和安全性

DOI: 10.12449/JCH241112
伦理学声明:本研究于2023年3月21日经由南京市第二医院伦理委员会审批,批号:2023-LY-kt079。
利益冲突声明:本文不存在任何利益冲突。
作者贡献声明:常家宝负责研究构思与设计;马于琪、俞萍、葛国洪负责数据采集和分析;朱梦莹撰写文稿;傅熙玲、常家宝负责审阅文稿及定稿。
详细信息
    通信作者:

    常家宝, chang_jiabao@126.com (ORCID: 0000-0003-3209-4868)

Efficacy and safety of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir in hepatitis C patients with previous direct-acting antiviral agent failure

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  • 摘要:   目的  评估真实世界中索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦(SOF/VEL/VOX)用于既往接受直接抗病毒药物(DAA)治疗失败的慢性丙型肝炎患者的有效性和安全性。  方法  回顾性研究纳入2020年6月—2023年6月于南京市第二医院、无锡市第五人民医院和镇江市第三人民医院就诊的既往接受DAA抗病毒治疗失败并予以SOF/VEL/VOX(400 mg/100 mg/100 mg/片,1片/d)治疗12周的慢性丙型肝炎患者,观察治疗结束后12周持续病毒学应答(SVR12)情况,并评估生化学指标变化和不良反应发生情况,以评价药物的安全性。计量资料两组间比较采用配对t检验。  结果  共入组36例患者,非肝硬化27例,代偿期肝硬化9例,既往2次及以上DAA治疗失败4例。2例患者完成治疗后失访,余34例患者(94.4%)达到SVR12。入组的36例患者中,最常见的不良事件为瘙痒、恶心、疲劳和头痛;1例(2.78%)患者出现严重不良事件;未出现导致治疗药物停用或患者死亡的不良事件。  结论  SOF/VEL/VOX用于既往接受DAA治疗失败的丙型肝炎患者的挽救性治疗有较高的SVR12,且耐受性和安全性良好。

     

  • 随着直接抗病毒药物(DAA)的广泛使用,2015—2020年全球HCV感染的流行率已从0.9%下降到0.7%,但是慢性丙型肝炎仍然是肝硬化、肝细胞癌(HCC)和肝移植的主要原因之一1。目前,无论是临床试验还是真实世界研究,DAA治疗慢性丙型肝炎的持续病毒学应答(SVR)率在DAA初治患者中普遍超过95%2-3。虽然在DAA时代,慢性丙型肝炎的治疗令人满意,但一小部分患者对DAA初次治疗无反应,使再治疗策略复杂化。

    索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦(SOF/VEL/VOX)是由3种作用于不同位点药物所组成的复方片剂,适用于无肝硬化或伴代偿性肝硬化的DAA治疗失败患者的挽救治疗。POLARIS-1和POLARIS-4是SOF/VEL/VOX 12周方案的Ⅲ期临床研究,对这两项临床研究进行汇总分析显示,SOF/VEL/VOX对DAA治疗失败患者的总体治愈率达97%,其中,针对基因1b型和2型HCV感染者,治愈率分别高达99%和100%4。迄今为止,SOF/VEL/VOX已被国内外指南推荐为DAA经治失败的HCV感染者的一线挽救治疗方案5-7

    目前针对中国大陆人群SOF/VEL/VOX挽救治疗的数据有限,本研究旨在回顾性评价真实世界中SOF/VEL/VOX用于既往接受DAA治疗失败的慢性丙型肝炎患者挽救治疗的有效性和安全性。

    本回顾性研究纳入2020年6月—2023年6月于南京市第二医院、无锡市第五人民医院和镇江市第三人民医院接受SOF/VEL/VOX治疗的慢性丙型肝炎患者。纳入标准:(1)年龄≥18岁;(2)HCV RNA阳性,无论是否合并肝硬化、HCC;(3)既往接受过DAA治疗。排除标准:(1)失代偿肝硬化;(2)实体器官移植;(3)3个月内接受免疫抑制剂治疗;(4)预期寿命低于12个月的终末期疾病患者。

    所有慢性丙型肝炎患者均口服索磷维伏片(SOF/VEL/VOX:400 mg/100 mg/100 mg,吉利德科学公司),1片/d,持续12周。患者基线资料使用治疗前1个月内且离治疗开始最近的检查结果。基线、治疗结束、治疗结束后12周行血常规、肝功能、肾功能、HCV RNA检测。

    本研究的主要终点为获得12周持续病毒学应答(SVR12,定义为治疗结束后12周HCV RNA<25 IU/mL)的患者比例以及不良事件的发生率。次要终点为治疗结束后AST、ALT、总胆红素、白蛋白、血小板、血红蛋白及血肌酐水平变化。

    采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析。计量资料以x¯±s表示,治疗前后比较采用配对t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

    在36例因既往含NS5A抑制剂的DAA方案失败而接受SOF/VEL/VOX治疗的患者中,所有患者均符合研究条件,全部完成了12周的SOF/VEL/VOX治疗,34例(94.4%)完成了12周的停药随访(图1)。患者平均年龄(51.5±13.2)岁,男性占77.8%,10(27.8%)例患者基线存在肝硬化,无失代偿期肝硬化患者。伴发疾病:糖尿病3例,高血压5例,酒精性肝病1例,肝癌2例。合并用药的患者占55.6%(20/36)。5例接受SOF/VEL/VOX联合利巴韦林(RBV)治疗的患者中,3例为基因3b型经SOF/VEL两次治疗失败,1例为基因1b型先后经EBR/GZR及SOF/VEL治疗失败,1例为基因3b型合并肝硬化经SOF+CLP治疗失败(表1)。

    注: ITT,意向性;PP,遵循研究方案。
    图  1  研究入组流程图
    Figure  1.  Study flow chart
    表  1  患者基线特征和基因型分布
    Table  1.  Baseline characteristics and genotype distribution of patients
    基线特征 数值
    年龄(岁) 51.5±13.2
    男[例(%)] 28(77.8)
    既往DAA治疗失败次数[例(%)]
    1 32(88.9)
    ≥2 4(11.1)
    既往DAA治疗失败方案[例(%)]
    EBR/GZR 2(5.6)
    LDV/SOF 1(2.8)
    SOF+CLP 3(8.3)
    SOF/VEL 30(83.3)
    DAA挽救治疗方案[例(%)]
    SOF/VEL/VOX 31(86.1)
    SOF/VEL/VOX+RBV 5(13.9)
    糖尿病[例(%)] 3(8.3)
    高血压[例(%)] 5(13.9)
    肝癌[例(%)] 2(5.6)
    酒精性肝病[例(%)] 1(2.8)
    HCV RNA(log10IU/mL) 5.7±1.8
    HCV基因型[例(%)]
    1b 2(5.6)
    3b 23(63.9)
    6n 3(8.3)
    混合基因型 3(8.3)
    未知基因型 5(13.9)

    注:EBR/GZR,艾尔巴韦/格拉瑞韦;LDV/SOF,来迪派韦/索磷布韦;SOF+CLP,索磷布韦+可洛派韦。

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    36例患者均完成12周SOF/VEL/VOX治疗,无提前中断治疗或药物减量者。所有患者在治疗结束时HCV RNA<定量下限。2例患者未返回医疗机构随访,分别为HCV 3b型和未知基因型患者,其余34例在治疗结束后第12周均获得SVR12,联合RBV的复治患者均获得SVR12。

    34例患者完成了结束后12周的肝功能、肾功能及血常规随访。与治疗前基线相比,治疗结束后12周,ALT水平降低(P<0.05),血小板计数增高(P<0.05),AST、总胆红素、白蛋白、血红蛋白、血肌酐水平在治疗前后无显著变化(P值均>0.05)(表2)。

    表  2  治疗前后生化指标变化
    Table  2.  Changes of biochemical indexes before and after treatment
    指标 基线 治疗后12周 t P
    ALT(U/L) 63.21±30.33 26.64±7.62 2.86 <0.05
    AST(U/L) 49.45±16.55 35.40±11.26 2.34 0.08
    总胆红素(μmol/L) 13.72±5.68 18.24±6.27 -1.60 0.18
    血小板计数(×109/L) 166.75±46.69 189.42±28.69 -2.89 <0.05
    血红蛋白(g/L) 101.52±6.86 103.48±8.02 -2.06 0.11
    血肌酐(μmol/L) 78.88±28.35 81.52±26.18 -0.22 0.84
    白蛋白(g/L) 33.65±2.89 34.12±1.83 -0.29 0.79
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    36例患者中有21例(58.3%)出现至少一种不良事件。1例55岁女性患者在治疗过程中出现严重不良事件,表现为全身皮疹伴瘙痒,予以口服药物抗过敏治疗后好转,未导致停药。其他常见不良事件包括瘙痒、恶心、疲劳和头痛,程度均较轻,持续数日后自行好转,安全性可接受(表3)。

    表  3  SOF/VEL/VOX服药及随访期间的不良事件
    Table  3.  Adverse events during SOF/VEL/VOX treatment and follow-up
    不良事件 例数(%)
    任何不良事件 21(58.3)
    严重不良事件 1(2.8)
    死亡 0(0.0)
    ≥10%的不良事件
    瘙痒 7(19.4)
    恶心 5(13.9)
    疲劳 4(11.1)
    头痛 4(11.1)
    3~4级不良事件 3(8.3)
    因不良事件导致的治疗中断 0(0.0)
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    中国真实世界研究8-9表明,DAA治疗失败率为1.7%~2.0%。DAA治疗失败与多种因素有关,包括宿主因素、病毒学因素和药物因素。HCV清除无论是对患者个人还是对公共卫生均有获益,其能阻止肝硬化进程甚至逆转肝纤维化10、降低肝功能失代偿发生风险11、降低HCC发生风险12、降低病死率13和阻止HCV在人群中的再传播14,因而,对DAA治疗失败的患者进行再治疗以实现病毒清除是非常有必要的。

    国内外指南均推荐SOF/VEL/VOX作为无肝硬化或代偿期肝硬化DAA经治患者的首选挽救治疗方案。临床研究及真实世界数据汇总415-17显示,无论在无肝硬化DAA经治患者还是代偿期肝硬化DAA经治患者中,SOF/VEL/VOX挽救治疗均可达到高SVR率。真实世界数据显示,SOF/VEL/VOX 挽救治疗在基因1、2、4、6型DAA经治患者中的SVR率为90%~100%,在基因3型DAA经治患者中的SVR率为80%~91%,稍低于其他基因型。国内一项纳入21例DAA治疗失败的慢性丙型肝炎患者接受12周SOF/VEL/VOX挽救治疗的回顾性研究18结果显示SVR率为100%,其中基因3b型患者8例。本研究中除2例失访者,纳入的34例接受SOF/VEL/VOX挽救治疗并完成随访的患者SVR率为100%,其总体SVR率与现有DAA方案的疗效相近,且本研究中完成随访的3b型患者占22例,较前述真实世界研究样本量多,并均获得SVR。本研究中对于既往≥2次DAA治疗失败患者均联合RBV抗病毒治疗,可有利于提高挽救治疗成功率。

    SOF/VEL/VOX含有蛋白酶抑制剂成分,大多数蛋白酶抑制剂都通过肝细胞色素酶P450代谢,并通过胆管分泌、粪便排出,在重度肝损伤患者中(Child-Pugh B/C),蛋白酶抑制剂暴露会显著增加,但轻度肝损伤(Child-Pugh A)时对药物代谢影响有限,一般不会引起血药浓度显著升高或产生显著临床意义,因此不建议或禁止在失代偿期肝硬化患者中使用。临床试验及真实世界中,SOF/VEL/VOX报道的不良事件包括头痛、疲劳、腹泻、恶心、瘙痒等。本研究中26例患者无肝硬化征象,10例患者为代偿期肝硬化,且治疗期间的主要不良事件为瘙痒和恶心等消化道症状,总体安全性可接受,与其他研究相似,不良反应大多较轻,无患者中断治疗。其中1例严重不良事件,表现为全身皮疹伴瘙痒,考虑与研究药物相关可能性较大,予以口服药物抗过敏治疗后好转,未导致停药。

    本研究不足之处在于回顾性研究,样本量较少,观察结果存在一定程度上的偏倚,需要在真实世界研究中进一步扩大研究人群以评估SOF/VEL/VOX挽救治疗的疗效和安全性。此外,挽救治疗后将继续对该人群进行长期随访研究,观察病毒学应答率的持续性和疾病的进展。

    综上所述,本研究进一步证实真实世界中对于DAA治疗失败的患者,无论之前使用何种方案,是否存在代偿性肝硬化和其他合并症,SOF/VEL/VOX都是一种安全、耐受性良好和有效的挽救治疗方案。

  • 注: ITT,意向性;PP,遵循研究方案。

    图  1  研究入组流程图

    Figure  1.  Study flow chart

    表  1  患者基线特征和基因型分布

    Table  1.   Baseline characteristics and genotype distribution of patients

    基线特征 数值
    年龄(岁) 51.5±13.2
    男[例(%)] 28(77.8)
    既往DAA治疗失败次数[例(%)]
    1 32(88.9)
    ≥2 4(11.1)
    既往DAA治疗失败方案[例(%)]
    EBR/GZR 2(5.6)
    LDV/SOF 1(2.8)
    SOF+CLP 3(8.3)
    SOF/VEL 30(83.3)
    DAA挽救治疗方案[例(%)]
    SOF/VEL/VOX 31(86.1)
    SOF/VEL/VOX+RBV 5(13.9)
    糖尿病[例(%)] 3(8.3)
    高血压[例(%)] 5(13.9)
    肝癌[例(%)] 2(5.6)
    酒精性肝病[例(%)] 1(2.8)
    HCV RNA(log10IU/mL) 5.7±1.8
    HCV基因型[例(%)]
    1b 2(5.6)
    3b 23(63.9)
    6n 3(8.3)
    混合基因型 3(8.3)
    未知基因型 5(13.9)

    注:EBR/GZR,艾尔巴韦/格拉瑞韦;LDV/SOF,来迪派韦/索磷布韦;SOF+CLP,索磷布韦+可洛派韦。

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    表  2  治疗前后生化指标变化

    Table  2.   Changes of biochemical indexes before and after treatment

    指标 基线 治疗后12周 t P
    ALT(U/L) 63.21±30.33 26.64±7.62 2.86 <0.05
    AST(U/L) 49.45±16.55 35.40±11.26 2.34 0.08
    总胆红素(μmol/L) 13.72±5.68 18.24±6.27 -1.60 0.18
    血小板计数(×109/L) 166.75±46.69 189.42±28.69 -2.89 <0.05
    血红蛋白(g/L) 101.52±6.86 103.48±8.02 -2.06 0.11
    血肌酐(μmol/L) 78.88±28.35 81.52±26.18 -0.22 0.84
    白蛋白(g/L) 33.65±2.89 34.12±1.83 -0.29 0.79
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    表  3  SOF/VEL/VOX服药及随访期间的不良事件

    Table  3.   Adverse events during SOF/VEL/VOX treatment and follow-up

    不良事件 例数(%)
    任何不良事件 21(58.3)
    严重不良事件 1(2.8)
    死亡 0(0.0)
    ≥10%的不良事件
    瘙痒 7(19.4)
    恶心 5(13.9)
    疲劳 4(11.1)
    头痛 4(11.1)
    3~4级不良事件 3(8.3)
    因不良事件导致的治疗中断 0(0.0)
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出版历程
  • 收稿日期:  2024-02-22
  • 录用日期:  2024-04-16
  • 出版日期:  2024-11-25
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