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基于孟德尔随机化的肝功能和脂质代谢水平与睡眠障碍的因果关联分析
DOI: 10.12449/JCH241020
Causal association of liver function and lipid metabolism levels with sleep disorders based on Mendelian randomization
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摘要:
目的 采用孟德尔随机化分析肝功能和脂质代谢水平与睡眠障碍的因果关联。 方法 对GWAS进行分析，暴露因素为肝功能和脂质代谢水平［ALT、AST、GGT、Alb、血清总蛋白（TP）、TBil、ALP、TG、TG与磷酸甘油酯的比例（TG/G3P）、TC、HDL-C、LDL-C、多不饱和脂肪酸（PUFA）、总脂肪酸（TFA）、PUFA/TFA］，结局因素为睡眠障碍（非器质性）。采用逆方差加权法（IVW）、MR-Egger法、Simple Mode法、加权中位数法和Weighted Mode法等回归模型进行孟德尔随机化分析。 结果 血清Alb（OR=0.728，95%CI：0.535～0.989，P<0.05），HDL-C（OR=0.879，95%CI：0.784～0.986，P<0.05）和PUFA/TFA（OR=0.800，95%CI：0.642～0.998，P<0.05）与睡眠障碍呈负相关。TG/G3P（OR=1.222，95%CI：1.044～1.431，P<0.05）与睡眠障碍呈正相关。孟德尔随机化结果未显示ALT、AST、GGT、TP、TBil、ALP、TG、TC、LDL-C、PUFA、TFA与睡眠障碍有因果关系（P值均>0.05）。ME-Egger截距测试结果表明分析结果不存在多效性（P>0.05），孟德尔随机化在本研究中为因果推断的有效方法。 结论 根据孟德尔随机化分析结果，肝功能和脂质代谢水平与睡眠障碍之间存在显著关联。在预测睡眠障碍的发生风险以及干预方面，可以考虑利用肝功能和脂质代谢水平作为睡眠障碍发生风险以及干预的指标。 Abstract:Objective To investigate the causal association of liver function and lipid metabolism levels with sleep disorders based on the Mendelian randomization analysis. Methods The analysis was conducted using the data from genome-wide association studies， with the exposure factors of liver function and lipid metabolism levels （alanine aminotransferase ［ALT］， aspartate aminotransferase ［AST］， gamma-glutamyl transpeptidase ［GGT］， albumin ［Alb］， serum total protein ［TP］， total bilirubin ［TBil］， alkaline phosphatase ［ALP］， triglyceride ［TG］， triglyceride-to-glycerol-3-phosphate ［TG/G3P］ ratio， total cholesterol ［TC］， high-density lipoprotein cholesterol ［HDL-C］， low-density lipoprotein cholesterol ［LDL-C］， poly-unsaturated fatty acids ［PUFA］， total fatty acids ［TFA］， PUFA/TFA ratio） and the outcome factor of sleep disorders （nonorganic）. The regression models including inverse variance weighted， MR-Egger， Simple mode， weighted median， and Weighted mode were used to perform the Mendelian randomization analysis. Results Serum Alb （odds ratio ［OR］=0.728， 95% confidence interval ［CI］： 0.535 — 0.989， P<0.05）， HDL-C （OR=0.879， 95%CI： 0.784 — 0.986， P<0.05）， and PUFA/TFA ratio （OR=0.800， 95%CI： 0.642 — 0.998， P<0.05） were negatively associated with sleep disorders， while TG/G3P ratio （OR=1.222， 95%CI： 1.044 — 1.431， P<0.05） was positively associated with sleep disorders. The results of Mendelian randomization did not show a causal association of ALT， AST， GGT， TP， TBil， ALP， TG， TC， LDL-C， PUFA， and TFA with sleep disorders （all P>0.05）. The results of the MR-Egger intercept test showed no pleiotropy （P>0.05）， and Mendelian randomization was a valid method for causal inference in this study. Conclusion According to the results of the Mendelian randomization analysis， liver function and lipid metabolism show significant association with sleep disorders. Liver function and lipid metabolism can be used as indicators for predicting the risk of sleep disorders and performing intervention. -
Key words:
- Liver Function /
- Lipid Metabolism /
- Sleep Disorders /
- Mendelian Randomization Analysis
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睡眠障碍是指睡眠量异常以及睡眠中异常行为的表现。根据第三版《国际睡眠障碍分类》［1］，将睡眠障碍分为失眠症、睡眠相关呼吸障碍、中枢性嗜睡障碍、昼夜节律睡眠-觉醒障碍、睡眠相关运动障碍、异态睡眠和其他睡眠障碍7种。随着电子设备尤其是手机的广泛使用［2］和COVID-19的大流行［3］，越来越多的人受到睡眠障碍的困扰。来自NHANES数据库的结果显示，部分美国人受到睡眠障碍的困扰，且其比例还在呈逐年上升趋势［4］。所以探寻其潜在的危险因素，改善患者睡眠障碍就变得十分重要。
一项对英国生物样本库队列全基因组的基因环境相互作用研究［5］显示，失眠与DBil和TBil之间存在负相关，与Alb呈正相关。相关回顾性研究［6］表明男性的阻塞性睡眠呼吸暂停也与肝损伤相关。血清GGT与非肥胖男性阻塞性睡眠呼吸暂停-低通气综合征患者严重程度呈正相关［7］。在一项关于中枢性睡眠过度研究［8］中，与健康对照组相比，患者的胆红素水平显著降低。同时也有研究［9］认为甘油三酯（TG）-葡萄糖指数与阻塞性睡眠呼吸暂停风险增加相关，并用该指数作为阻塞性睡眠呼吸暂停预测因素。相关横断面研究［10-11］表明结合BMI、空腹血糖、TG、ALT及AST计算得出的ZJU指数与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征相关。虽然有研究表明肝功能和脂质代谢水平与睡眠障碍相关，但其具体是否为睡眠障碍独立危险因素尚且未有定论。故本研究采用孟德尔随机化分析方法，以期探求改善患者肝功能和脂质代谢水平从而改善患者睡眠障碍的可能性。
孟德尔随机化是以遗传变异作为工具变量的一种统计模型［12］。它可以有效地避免观察性研究中潜在混杂因果，反向因果等偏倚风险［13］。尽管孟德尔随机化并不能完全代替随机对照试验，但其提供了一种有效的补充［14］，可以用来评估暴露因素与结局因素之间因果关系［15］。
1. 资料与方法
1.1 研究设计
本研究基于三个假设：（1）遗传工具变量应与暴露因素有强相关性；（2）遗传工具变量只与暴露因素具有强相关性，不应与其他潜在的混在因素相关；（3）遗传工具变量应完全通过暴露因素影响结局因素。本研究采用孟德尔随机化评估肝功能及脂质代谢与睡眠障碍的因果关联。将ALT、AST、GGT、Alb、血清总蛋白（TP）、TBil、ALP、TG、TG与磷酸甘油酯的比例（TG/G3P）、TC、HDL-C、LDL-C、多不饱和脂肪酸（PUFA）、总脂肪酸（TFA）、PUFA/TFA等15项肝功能及脂质代谢指标作为暴露因素，睡眠障碍（非器质性）为结局指标。
1.2 数据来源
暴露因素及结局因素的遗传数据来自于IEU Open GWAS project［16-17］。ALT、AST、TP和HDL-C数据来自一项英国生物样本库中的全外显子组插补法确定罕见编码变异关联和精细定位分析［18］。ALT数据中包含了437 724个样本和4 231 965个单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNP），AST数据中包含了436 275个样本和4 231 525个SNP；TP数据中包含400 482个样本和4 218 824个SNP；HDL-C数据中包含400 754个样本和4 218 934个SNP。TBil和LDL-C数据来自于一项有关220 种人类表型的遗传关联的跨种群图谱研究［19］。TBil数据中包含342 829个样本和1 046 135个SNP；LDL-C数据中包含343 621个样本和19 037 976个SNP。TG/G3P、PUFA、PUFA/TFA、Alb和TC数据来自于一项通过药物靶点孟德尔随机化表征调脂治疗的代谢组学特征研究［20］。TG/G3P数据中包含115 006个样本和11 590 399个SNP；PUFA数据包含115 006个样本和11 590 399个SNP；PUFA/TFA数据中包含115 006个样本和11 590 399个SNP；Alb数据中包含115 064个样本和11 590 399个SNP；TC数据中包含115 082个样本和13 586 006个SNP。ALP、TG和GGT数据均来自于第2轮英国生物样本库［21-22］表型的Neale实验室分析。ALP数据中含有13 586 006个SNP；TG数据中包含13 586 007个SNP；GGT数据中包含了13 586 026个SNP。TFA数据来自于一项循环代谢物的全基因组研究［23］，TFA数据中包含13 505个样本和11 412 092个SNP。结局因素睡眠障碍数据来自FinnGen生物样本库的第5轮分析，其中包含了2 214个样本和16 380 466个SNP（表1）。
表 1 样本数据基本信息Table 1. Basic information of sample data数据名称 年份 人群 SNP数量 GWASID ALT 2021 欧洲人 4 231 965 ebi-a-GCST90025979 AST 2021 欧洲人 4 231 525 ebi-a-GCST90025980 GGT 2018 欧洲人 13 586 026 ukb-d-30730_raw Alb 2022 欧洲人 11 590 399 ebi-a-GCST90092807 TP 2021 欧洲人 4 218 824 ebi-a-GCST90025995 TBil 2018 欧洲人 13 585 986 ukb-d-30840_irnt ALP 2018 欧洲人 13 586 006 ukb-d-30610_raw TG 2018 欧洲人 13 586 007 ukb-d-30870_raw TG/G3P 2022 欧洲人 11 590 399 ebi-a-GCST90092983 TC 2022 欧洲人 13 586 006 ebi-a-GCST90092985 HDL-C 2021 欧洲人 4 218 934 ebi-a-GCST90025956 LDL-C 2021 欧洲人 19 037 976 ebi-a-GCST90018961 PUFA 2022 欧洲人 11 590 399 ebi-a-GCST90092939 TFA 2016 欧洲人 11 412 092 met-c-936 PUFA/TFA 2022 欧洲人 11 590 399 ebi-a-GCST90092941 睡眠障碍 2021 欧洲人 16 380 466 Finn-KRA_PSY_SLEEP_NONORG 1.3 工具变量选择
肝功能和脂质代谢水平相关的工具变量应该符合以下要求：（1）所有工具变量应具有全基因组意义（P<5×10-8）；（2）符合连锁不平衡参数（R2）<0.001，并且其区域范围需在10 000 kb以内；（3）F值>10，F值代表了孟德尔随机化的强度，是统计研究稳定性的指标。其公式为：R2（N－2）/（1－R2）；（4）排除与混杂因素相关的SNP，通过检查PhenoScanner数据库，排除与性别或年龄相关的SNP。将通过筛选的SNP作为本研究的工具变量。
1.4 孟德尔随机化分析方法
通过R软件（4.2.3版本）的“TwoSampleMR”程序包实现孟德尔随机化分析。本研究主要采用逆方差加权法（inverse variance weighted，IVW），IVW法可以在不存在多态性的条件下获得一个稳健结果。同时使用MR-Egger 法、Simple Mode法、加权中位数法和Weighted Mode法作为补充方法检测分析的稳健性。多效性分析应用ME-Egger截距测试，如果P<0.05说明研究存在多效性。当研究存在多效性时，则采用随机效应IVW法进行分析。P<0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 工具变量的选择
通过筛选得到与暴露因素关联较强的SNP。同时为了避免连锁不平衡的出现，减少弱工具等问题所造成的偏倚，再次根据工具变量筛选条件进行筛选。根据ME-Egger截距测试所示所有数据皆不存在多效性（P>0.05），故可以应用孟德尔随机分析。
2.2 肝功能指标分析结果
IVW法结果显示血清Alb是睡眠障碍的相关因素（OR=0.728，95%CI：0.535～0.989，P<0.05）。经异质性检验提示该结果不存在异质性（P>0.05）。孟德尔随机化结果显示5种分析结果方向一致，IVW法结果显示ALT、AST、GGT、TP、TBil、ALP均不是睡眠障碍的相关因素（P值均>0.05）。经异质性检验提示不存在异质性（P值均>0.05）（表2，图1）。
表 2 孟德尔随机化结果Table 2. Mendelian Randomization Results暴露因素 分析方法 B值 P值 OR 95%CI P多效性 P异质性 ALT IVW -0.084 0.388 0.919 0.759～1.113 0.781 0.255 AST IVW -0.026 0.774 0.974 0.817～1.162 0.926 0.640 GGT IVW 0.003 0.300 1.003 0.997～1.008 0.614 0.976 Alb IVW -0.318 0.042 0.728 0.535～0.989 0.721 0.986 TP IVW -0.043 0.646 0.957 0.795～1.153 0.410 0.551 TBil IVW 0.051 0.181 1.052 0.998～1.134 0.085 0.859 ALP IVW <-0.001 0.864 1.005 0.996～1.005 0.598 0.407 TG IVW <0.001 0.864 1.000 0.996～1.005 0.598 0.407 TG/G3P IVW 0.201 0.013 1.222 1.044～1.431 0.257 0.865 TC IVW -0.003 0.976 0.997 0.801～1.241 0.784 0.117 HDL-C IVW -0.129 0.027 0.879 0.784～0.986 0.696 0.221 LDL-C IVW -0.034 0.656 0.966 0.831～1.124 0.207 0.446 PUFA IVW 0.062 0.502 0.940 0.784～1.123 0.901 0.277 TFA IVW 0.071 0.480 1.073 0.882～1.307 0.348 0.402 PIFA/TFA IVW -0.223 0.047 0.800 0.642～0.998 0.087 0.757 
注： a，ALT散点图；b，AST散点图；c，GGT散点图；d，Alb散点图；e，TP散点图；f，TBil散点图；g，ALP散点图。图 1 肝功能指标孟德尔随机化结果散点图Figure 1. Mendelian randomization result scatter plot of liver function indicators2.3 脂质代谢指标分析结果
IVW法结果显示TG/G3P（OR=1.222，95%CI：1.044～1.431，P<0.05）、HDL-C（OR=0.879，95%CI：0.784～0.986，P<0.05）和PIFA/TFA（OR=0.800，95%CI：0.642～0.998，P<0.05）是睡眠障碍的相关因素。经异质性检验提示结果不存在异质性（P值均>0.05）。孟德尔随机化结果显示5种分析结果方向一致，IVW法结果显示TG、TC、LDL-C、PUFA、TFA均不是睡眠障碍的相关因素（P值均>0.05）。经异质性检验提示结果不存在异质性（P值均>0.05）（表2，图2）。
注： a，TG散点图；b，TG/G3P散点图；c，TC散点图；d，HDL-C散点图；e，LDL-C：低密散点图；f，PUFA散点图；g，TFA散点图；h，PUFA/TFA散点图。图 2 脂质代谢指标孟德尔随机化结果散点图Figure 2. Mendelian randomization result scatter plot of lipid metabolism indicators3. 讨论
根据IVW结果显示，血清Alb、HDL-C和PIFA/TFA与睡眠障碍呈负相关，TG/G3P与睡眠障碍呈正相关（P值均<0.05）。但IVW结果未显示ALT、AST、GGT、TP、TBil、ALP、TG、TC、LDL-C、PUFA、TFA与睡眠障碍有因果关系（P值均>0.05）。ME-Egger截距测试结果（P>0.05）表明分析结果不存在多效性，孟德尔随机化在本研究中为因果推断的有效方法。
睡眠是人类生命活动中重要的组成部分，随着经济的发展和生活节奏的加快，人们承受的压力不断增加，导致睡眠障碍的发生率逐年上升。睡眠障碍与多种疾病，包括神经退行性疾病存在密切的关联［24-25］。长期睡眠不足会引发全身免疫反应甚至死亡［26］。然而，目前在临床上缺乏有效的睡眠障碍预测和干预措施。过去的研究［27］已经指出肝脏疾病与睡眠障碍之间存在紧密的因果关系。视交叉上核是睡眠、情绪、昼夜节律时间控制以及非神经昼夜节律基因表达和调控的最关键区域。相关研究［28］表明其可以控制载脂蛋白和脂质代谢相关基因，表明睡眠、情绪和昼夜节律与脂质代谢之间存在联系。中药酸枣仁作为一种著名的治疗失眠的草药，其可以显著逆转肝脏代谢物和海马代谢物从而治疗失眠［29］。本研究通过对肝功能和脂质代谢水平与睡眠障碍的相关性进行调查，发现二者之间存在显著关联。因此，在临床实践中可以考虑利用肝功能和脂质代谢水平作为预测睡眠障碍发生风险以及干预的指标，并且通过干预患者肝功能和脂质代谢水平从而改善患者睡眠障碍。同时在研究过程中发现，睡眠障碍并未与TG、PUFA有直接相关性，但与TG/G3P、PIFA/TFA相关，这或许是睡眠障碍的发生风险以及干预指标的一个研究方向。但现在对此研究较少，仍需要进一步研究来揭示其具体的作用机制，以便更好地应用于临床实践。
致谢：感谢open gwas网站、英国生物银行、芬兰生物银行、代谢组学研究、全球脂质遗传协会等公开数据集及有关工作人员的努力。
数据可用性声明：本研究所用数据均来自公共数据库，可从文中提及的PMID或数据链接进行下载。
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注： a，ALT散点图；b，AST散点图；c，GGT散点图；d，Alb散点图；e，TP散点图；f，TBil散点图；g，ALP散点图。
图 1 肝功能指标孟德尔随机化结果散点图
Figure 1. Mendelian randomization result scatter plot of liver function indicators
注： a，TG散点图；b，TG/G3P散点图；c，TC散点图；d，HDL-C散点图；e，LDL-C：低密散点图；f，PUFA散点图；g，TFA散点图；h，PUFA/TFA散点图。
图 2 脂质代谢指标孟德尔随机化结果散点图
Figure 2. Mendelian randomization result scatter plot of lipid metabolism indicators
表 1 样本数据基本信息
Table 1. Basic information of sample data
数据名称 年份 人群 SNP数量 GWASID ALT 2021 欧洲人 4 231 965 ebi-a-GCST90025979 AST 2021 欧洲人 4 231 525 ebi-a-GCST90025980 GGT 2018 欧洲人 13 586 026 ukb-d-30730_raw Alb 2022 欧洲人 11 590 399 ebi-a-GCST90092807 TP 2021 欧洲人 4 218 824 ebi-a-GCST90025995 TBil 2018 欧洲人 13 585 986 ukb-d-30840_irnt ALP 2018 欧洲人 13 586 006 ukb-d-30610_raw TG 2018 欧洲人 13 586 007 ukb-d-30870_raw TG/G3P 2022 欧洲人 11 590 399 ebi-a-GCST90092983 TC 2022 欧洲人 13 586 006 ebi-a-GCST90092985 HDL-C 2021 欧洲人 4 218 934 ebi-a-GCST90025956 LDL-C 2021 欧洲人 19 037 976 ebi-a-GCST90018961 PUFA 2022 欧洲人 11 590 399 ebi-a-GCST90092939 TFA 2016 欧洲人 11 412 092 met-c-936 PUFA/TFA 2022 欧洲人 11 590 399 ebi-a-GCST90092941 睡眠障碍 2021 欧洲人 16 380 466 Finn-KRA_PSY_SLEEP_NONORG 
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表 2 孟德尔随机化结果
Table 2. Mendelian Randomization Results
暴露因素 分析方法 B值 P值 OR 95%CI P多效性 P异质性 ALT IVW -0.084 0.388 0.919 0.759～1.113 0.781 0.255 AST IVW -0.026 0.774 0.974 0.817～1.162 0.926 0.640 GGT IVW 0.003 0.300 1.003 0.997～1.008 0.614 0.976 Alb IVW -0.318 0.042 0.728 0.535～0.989 0.721 0.986 TP IVW -0.043 0.646 0.957 0.795～1.153 0.410 0.551 TBil IVW 0.051 0.181 1.052 0.998～1.134 0.085 0.859 ALP IVW <-0.001 0.864 1.005 0.996～1.005 0.598 0.407 TG IVW <0.001 0.864 1.000 0.996～1.005 0.598 0.407 TG/G3P IVW 0.201 0.013 1.222 1.044～1.431 0.257 0.865 TC IVW -0.003 0.976 0.997 0.801～1.241 0.784 0.117 HDL-C IVW -0.129 0.027 0.879 0.784～0.986 0.696 0.221 LDL-C IVW -0.034 0.656 0.966 0.831～1.124 0.207 0.446 PUFA IVW 0.062 0.502 0.940 0.784～1.123 0.901 0.277 TFA IVW 0.071 0.480 1.073 0.882～1.307 0.348 0.402 PIFA/TFA IVW -0.223 0.047 0.800 0.642～0.998 0.087 0.757
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