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Challenges and reflections on conversion therapy for advanced hepatocellular carcinoma
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摘要: 近年伴随生物治疗药物不断涌现，晚期肝癌系统治疗取得了巨大进展。免疫阻断点抑制剂抗体联合抗血管生成靶向药物已成为晚期肝癌治疗的一线推荐方案并取得明确的肿瘤学获益与生存获益；免疫靶向联合局部治疗研究方案不断涌现，明确提高了客观反应率；靶免转化序贯外科治疗方案正在重塑晚期肝癌治疗格局，最终提高了根治性手术切除率与远期生存率。这场由免疫治疗±靶向治疗为基本架构引导的治疗新变局中，注定挑战不断，思考亦须随行。以免疫靶向联合转化序贯外科方案探索为例来看，任一适用方案在被广泛、成熟地应用于常规诊疗之前，均应包括药物联用方案的选择、疗效的评估、毒副反应的处理、手术标准与时机、术后辅助治疗方案、长期生存获益验证、原发与继发耐药的后线治疗方案的选择等一系列新问题与挑战。本文将择其部分要点提供一些建议与思考。Abstract: With the continuous emergence of biotherapy drugs in recent years， great progress has been made in the systemic therapy for advanced liver cancer. Immune checkpoint inhibitors combined with anti-angiogenic targeted drugs has become the first-line regimen recommended for the treatment of advanced liver cancer and has achieved clear oncology benefits and survival benefits. The regimens for immunotherapy combined with local treatment continue to emerge and have clearly improved objective response rate， and targeted and immune therapeutic regimens combined with sequential surgical treatment are reshaping the treatment pattern of advanced liver cancer and have finally improved radical surgical resection rate and long-term survival rate. Such changes in treatment guided by immunotherapy with or without targeted therapy have brought great challenges and thus require meticulous thoughts. With exploration of immune and targeted therapies combined with sequential surgical regimen as an example， there is a series of new problems and challenges before they are widely applied in routine diagnosis and treatment， including the selection of drug combination regimens， the evaluation of therapeutic efficacy， the treatment of toxic and side effects， surgical standards and timing， postoperative adjuvant treatment regimens， the validation of long-term survival benefits， and the selection of second-line treatment regimens for primary and secondary drug resistance. This article puts forward some suggestions and thoughts for several key aspects.
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第三代头孢菌素（third generation cephalosporin，3rd GC）是治疗自发性细菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis，SBP）的经典用药，尽管已不适合用于院内获得性SBP的经验性治疗，但目前多项指南［1-2］仍将3rd GC作为社区获得性SBP（community-acquired SBP，CASBP）经验性治疗的推荐用药。然而，近期研究［3］提示，3rd GC经验性治疗CASBP的初治有效率仅为64.6%，疗效并不理想。本团队前期构建了一个针对CASBP的3rd GC疗效预测模型［4］，旨在协助临床医生筛选3rd GC治疗的优势患者，提高疗效，回顾性验证提示该模型预测准确性良好。现为进一步检验该模型的临床应用价值，拟开展一项随机对照研究，以期为3rd GC治疗CASBP的优化策略提供依据。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
前瞻性选取2021年1月—2022年6月南昌市第九医院新入院的肝硬化伴CASBP患者。纳入标准：（1）年龄18～70岁；（2）基于影像学证据确诊为肝硬化，腹腔穿刺证实为CASBP。排除标准：（1）具有腹腔以外部位感染者；（2）存在肝性脑病、消化道出血、肝肾综合征、肝癌、休克等严重并发症者；（3）存在心、肺、肾、脑严重基础疾病者；（4）头孢菌素过敏者；（5）合并艾滋病或使用免疫抑制剂等明显免疫功能受抑患者；（6）本次发病已使用抗生素治疗；（7）临床医生认为具有不合适入组的其他情况者。退出标准：腹水培养及药敏结果与本研究抗菌方案相冲突或提示结核菌、真菌、寄生虫等其他病原感染，或治疗48 h内患者死亡，或患者拒绝继续参加本研究。
1.2 定义与标准
CASBP定义为入院48 h内腹水多形核细胞（polymorphonuclear，PMN）计数≥0.25×109/L，且排除腹腔继发性感染［5］。初治有效定义为初始抗菌治疗48 h后复查腹水PMN计数较基线下降≥25%［2］；第5天治愈定义为抗菌治疗至第5天复查腹水PMN计数<0.25×109/L［6］。广谱抗生素暴露定义为本次发病前3个月内曾接受过广谱抗生素治疗。3rd GC治疗CASBP的疗效预测模型［4］：Y=-1.844×SBP首次发病（是=1，否=0）－0.318×腹水PMN计数（×109/L）+2.214×广谱抗生素暴露（是=1，否=0）+0.012×血小板（×1012/L）－0.543，预测评分=exp（Y）/［1+exp（Y）］，预测评分≥0.207为治疗无效，反之为有效。Child-Pugh评分［7］与终末期肝病模型（MELD）评分［8］参照文献计算。
1.3 分组与干预
将入选患者按照随机数字表法分为优化治疗组与传统治疗组，两组的干预措施详见图1。两组基础治疗按实际病情执行，两组在第5天后终止试验性干预，后续治疗由临床医生依实际病情决定。头孢他啶的标准剂量为2.0 g加入生理盐水100 mL静脉滴注，1次/12 h；亚胺培南标准剂量为0.5 g加入生理盐水100 mL静脉滴注，1次/8 h；万古霉素的标准剂量为1.0 g加入生理盐水100 mL静脉滴注，1次/12 h，均需依据肾功能或体质量调整剂量。
1.4 研究终点
主要研究终点：初治有效率。次要研究终点：第5天治愈率，30天病死率。
1.5 随访与观察指标
收集患者的姓名、性别、年龄、病因、基础疾病等一般数据。试验第1天（抗生素治疗前、SBP确诊当日）需采集的数据包括生命体征、SBP相关症状及体征、血常规、凝血功能、血生化、腹水常规及腹水培养，第3天和第5天复查腹水常规及腹水培养，血液检查按需复查。试验开始后共随访30天，除上述数据外，还需记录抗生素使用情况和生存情况。
1.6 统计学方法
本研究拟比较优化治疗组的初治有效率是否优于传统治疗组，故采用优效性定性试验样本计算方法，每组样本量的计算方法及参数参考相关文献［4，9-10］。经计算，两组例数应分别至少22例。
采用SPSS 26.0软件进行统计分析。正态分布的计量资料以
2. 结果
2.1 两组基线情况
共纳入50例肝硬化伴CASBP患者，优化治疗组和传统治疗组各25例，所有病例均完成研究，中途无退出。两组患者性别比、年龄、肝硬化病因、临床特征等基线资料比较，差异均无统计学意义（P值均>0.05）（表1）。优化治疗组腹水培养3例阳性，包括非多重耐药菌2例（大肠埃希菌1例、溶血性链球菌1例）和多重耐药菌1例（产超广谱β内酰胺酶的大肠埃希菌）。传统治疗组腹水培养3例阳性，包括非多重耐药肺炎克雷伯菌2例和多重耐药菌1例（产超广谱β内酰胺酶的大肠埃希菌）。
表 1 两组患者基线情况比较Table 1. Comparison of baseline between two groups of patients指标 传统治疗组（n=25） 优化治疗组（n=25） 统计值 P值 男性［例（%）］ 17（68.0） 22（88.0） χ2=2.914 0.088 年龄（岁） 50.2±9.8 55.3±11.9 t=-1.625 0.111 肝硬化病因［例（%）］ 0.220 HBV 17（68.0） 15（60.0） 酒精 4（16.0） 4（16.0） HCV 1（4.0） 0（0.0） HBV+酒精 3（12.0） 1（4.0） HBV+HCV 0（0.0） 1（4.0） 隐源性 0（0.0） 4（16.0） 2型糖尿病［例（%）］ 4（16.0） 1（4.0） χ2=0.889 0.346 脾切除术［例（%）］ 1（4.0） 4（16.0） χ2=0.889 0.346 广谱抗生素暴露［例（%）］ 9（36.0） 8（32.0） χ2=0.089 0.765 SBP首次发病［例（%）］ 18（72.0） 20（80.0） χ2=0.439 0.508 腹痛［例（%）］ 7（28.0） 9（36.0） χ2=0.368 0.544 腹部压痛［例（%）］ 16（64.0） 14（56.0） χ2=0.333 0.564 腹部反跳痛［例（%）］ 15（60.0） 14（56.0） χ2=0.082 0.774 腹水量［例（%）］ χ2=0.082 0.470 少量 0（0.0） 2（8.0） 中大量 25（100.0） 23（92.0） 体温（℃） 36.6（36.4～37.9） 36.6（36.4～38.0） Z=-0.234 0.815 白细胞（×109/L） 4.7（3.7～7.6） 4.9（3.2～9.3） Z=-0.116 0.907 血小板（×1012/L） 72.0（41.5～94.5） 80.0（47.0～108.5） Z=-0.951 0.342 凝血酶原时间（s） 15.5（13.4～20.3） 15.3（14.4～18.3） Z=-0.301 0.763 国际标准化比值 1.4（1.2～1.8） 1.3（1.2～1.5） Z=-1.068 0.286 谷丙转氨酶（U/L） 24.5（17.3～57.9） 26.0（14.7～35.3） Z=-0.990 0.322 谷草转氨酶（U/L） 34.8（28.8～89.0） 38.6（24.7～85.2） Z=-0.252 0.801 总胆红素（μmol/L） 37.8（17.7～69.3） 31.8（20.7～58.4） Z=-0.602 0.547 白蛋白（g/L） 29.5（23.7～33.7） 31.4（24.8～34.1） Z=-0.466 0.641 血肌酐（μmol/L） 71.2（66.1～106.2） 70.1（62.9～96.4） Z=-0.961 0.337 尿素氮（mmol/L） 5.2（4.5～7.1） 4.7（4.1～6.5） Z=-1.029 0.304 腹水白细胞（×109/L） 0.857（0.596～1.637） 1.034（0.713～2.345） Z=-1.145 0.252 腹水PMN（×109/L） 0.616（0.361～1.216） 0.700（0.518～1.417） Z=-1.009 0.313 MELD评分 9.3（6.7～18.6） 9.3（6.3～13.4） Z=-0.660 0.509 Child-Pugh评分 10（8～11） 9（8～11） Z=-1.243 0.214 2.2 两组疗效比较
优化治疗组初治有效率为88.0%（22/25），明显高于传统治疗组的60.0%（15/25）（χ2=5.094，P=0.024）；优化治疗组第5天治愈率为80.0%（20/25），传统治疗组第5天治愈率为56.6%（14/25），两组比较差异无统计学意义（χ2=3.309，P=0.069）。两组抗生素使用及疗效详见图2。在使用头孢他定初治的患者中，优化治疗组的初治有效率高于传统治疗组（88.9% vs 60.0%），差异有统计学意义（χ2=4.341，P=0.037），两组第5天治愈率比较，差异无统计学意义（83.3% vs 56.0%，χ2=2.425，P=0.119）。
所有纳入研究的患者中，初治有效者的第5天治愈率［81.1%（30/37）］高于初治无效者［30.8%（4/13）］，差异有统计学意义（χ2=8.998，P=0.003），初治有效与第5天治愈关联明显（OR=9.643，95%CI：2.292～40.564）。
第5天终止试验性干预后，两组患者均继续抗感染治疗，总疗程至少2周，按图2所示，路径1为继续头孢他啶治疗，后有1例因疗效不佳换用美罗培南；路径2为换用亚胺培南治疗，后降阶梯为头孢哌酮舒巴坦；路径3为继续亚胺培南治疗，后有1例因疗效不佳而联用万古霉素及伏立康唑，余5例降阶梯为头孢哌酮舒巴坦（3例）或哌拉西林舒巴坦（2例）；路径4为亚胺培南联合万古霉素治疗，后因疗效不佳而换用替加环素联合头孢哌酮舒巴坦及卡泊芬净；路径5为继续头孢他啶治疗，后有3例因疗效不佳而换用亚胺培南（2例）或美罗培南（1例），换用美罗培南者因疗效不佳而联用利奈唑胺；路径6为换用亚胺培南治疗，后有2例因疗效不佳而联用万古霉素（1例）或利奈唑胺（1例），2例因疗效不佳而换用替加环素联合头孢哌酮舒巴坦及氟康唑，余6例降阶梯为头孢哌酮舒巴坦（4例）或哌拉西林舒巴坦（2例）。
2.3 预后比较与影响因素
优化治疗组的30天病死率为8.0%（2/25），传统治疗组的30天病死率为20.0%（5/25），两组比较差异无统计学意义（χ2=0.664，P=0.415）。优化治疗组患者死因包括感染性休克1例和上消化道出血1例；传统治疗组患者死因包括感染性休克2例，肝性脑病1例，肝肾综合征1例及肝性脑病合并上消化道出血1例。
将所有患者分为生存组与死亡组，对表1中的各项指标行组间比较，结果显示各项指标差异均无统计学意义（P值均>0.05）。生存组初治有效率为79.1%（34/43），死亡组为42.9%（3/7），两组比较差异无统计学意义（χ2=2.437，P=0.119）。生存组第5天治愈率为74.4%（32/43），死亡组为28.6%（2/7），两组比较差异有统计学意义（χ2=3.899，P=0.048）；第5天治愈与患者30天死亡关联明显（OR=0.138，95%CI：0.023～0.813）。
3. 讨论
本研究结果发现，在CASBP的经验性抗菌治疗中，优化治疗组的初治有效率明显高于传统治疗组。由于优化治疗组中包含亚胺培南初治的患者，而传统治疗组均为头孢他啶初治，故上述疗效差异可能是抗生素固有差异导致。但进一步行亚组分析显示，在均使用头孢他啶的初治患者中，优化治疗组的初治有效率仍明显高于传统治疗组（有效率提高超过20%），故证实3rd GC治疗CASBP的疗效预测模型具备协助临床医生筛选3rd GC治疗的优势患者、提高3rd GC经验性初治疗效的实用价值。在其他感染治疗领域，也有利用临床数据构建疗效预测模型或筛选影响因素以协助医生提高疗效的研究。林清婷等［11］构建了院内获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌肺炎的初始治疗效果预测模型，其受试者工作特征曲线下面积为0.841，认为该模型预测效能良好，可用于早期识别疗效不佳患者并提前干预。李晨等［12］构建了慢加急性肝衰竭合并细菌感染抗菌治疗72 h的效果预测模型，其受试者工作特征曲线下面积为0.764，预测效能优于MELD评分，认为可依据该模型积极调整抗菌方案从而提高疗效。因此，本研究涉及的疗效预测模型具备相当的可行性，临床医生可以试用。
抗生素初治疗效对改善SBP患者预后至关重要。Lee等［13］研究表明，抗生素初治疗效是SBP患者30天死亡的独立影响因素，与初治成功的患者相比，初治失败患者死亡风险升高18.72倍。Piano等［14］研究证实，抗生素初治有效的SBP患者比初治无效者具有更高的90天非肝移植生存率（93.8% vs 50.0%）。本团队前期研究［3］发现，3rd GC治疗SBP初治有效者比初治无效者有着更高的30天生存率（86.2% vs 72.5%）。本研究也发现，在CASBP患者中，抗生素初治有效者的第5天治愈概率是无效者的9.643倍，而第5天治愈者的30天死亡风险仅为未愈者的13.8%。上述研究结果证明，提高3rd GC治疗SBP的初治疗效率有助于提高患者生存率，因此认为3rd GC治疗CASBP的效果预测模型可协助改善患者预后。
在临床实践中，医生可在该模型协助下，对筛选为3rd GC治疗有效的CASBP患者合理选用3rd GC经验性初治，既保证了疗效，也可降低医疗费用；而针对筛选为3rd GC治疗无效的CASBP患者，则可弃用3rd GC经验性初治步骤、避免无效治疗，直接选用强效抗生素（如加酶抑制剂的3rd GC或碳青霉烯类等）治疗，有助于尽早控制病情、改善预后。针对筛选为3rd GC治疗有效的CASBP患者，目前尚无证据推荐选择何种3rd GC最为合适，近期有研究［15］认为头孢噻肟、头孢曲松以及环丙沙星经验性治疗SBP的疗效相仿，可供参考。另外，选用诸如亚胺培南、第四代头孢菌素和万古霉素等强效抗生素行SBP经验性治疗虽能提高初治疗效，但有研究［16］表明此类抗生素可能会增加SBP患者死亡风险，推测与诱导多重耐药菌及真菌二重感染有关，故而基于本预测模型的个体化抗生素选择具有必要性。
本研究亦存在一些不足之处。为单中心研究，若开展多中心研究将使研究结果更具说服力。优化治疗组与传统治疗组的第5天治愈率和30天预后以及生存组与死亡组的初治有效率均未显示出组间统计学差异，该阴性结果不符合抗菌初治有效可改善SBP预后的一般规律，可能与针对次要研究终点的样本量相对不足有关。此外，SBP患者的预后除了与抗菌疗效有关以外，还与胆红素、Child-Pugh评分、MELD评分、年龄、血循环细菌负载量等多种因素有关［16-18］，这也可能是造成上述阴性结果的原因之一。
综上所述，本疗效预测模型有助于提高3rd GC经验性治疗CASBP的初治效果，可协助临床医生合理选用抗生素。
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[1] HYUN MH, LEE YS, KIM JH, et al. Hepatic resection compared to chemoembolization in intermediate- to advanced-stage hepatocellular carcinoma: A meta-analysis of high-quality studies[J]. Hepatology, 2018, 68( 3): 977- 993. DOI: 10.1002/hep.29883. [2] Professional Committee for Prevention and Control of Hepatobiliary and Pancreatic Diseases of Chinese Preventive Medicine Association, Chinese Society of Liver Cancer, Liver Study Group of Surgery Committee of Beijing Medical Association, et al. Chinese expert consensus on conversion therapy of immune checkpoint inhibitors combined antiangiogenic targeted drugs for advanced hepatocellular carcinoma(2021 Edition)[J]. Chin J Hepatobiliary Surg, 2021, 27( 4): 241- 251. DOI: 10.3760/cma.j.cn113884-20210415-00138.中华预防医学会肝胆胰疾病预防与控制专业委员会, 中国抗癌协会肝癌专业委员会, 北京医学会外科学分会肝脏学组, 等. 基于免疫联合靶向方案的晚期肝细胞癌转化治疗中国专家共识(2021版)[J]. 中华肝胆外科杂志, 2021, 27( 4): 241- 251. DOI: 10.3760/cma.j.cn113884-20210415-00138. [3] CHEN YJ. Current state and thinking of liver cancer conversion therapy[J]. Chin J Pract Surg, 2021, 41( 3): 253- 256, 261. DOI: 10.19538/j.cjps.issn1005-2208.2021.03.03.陈亚进. 肝癌转化治疗现状与思考[J]. 中国实用外科杂志, 2021, 41( 3): 253- 256, 261. DOI: 10.19538/j.cjps.issn1005-2208.2021.03.03. [4] Alliance of Liver Cancer Conversion Therapy, Committee of Liver Cancer, China Anti‐Cancer Association. Chinese expert consensus on conversion and perioperative therapy of primary liver cancer(2024 edition)[J]. Chin J Dig Surg, 2024, 23( 4): 492- 513. DOI: 10.3760/cma.j.cn115610-20240228-00135.中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组. 原发性肝癌转化及围手术期治疗中国专家共识(2024版)[J]. 中华消化外科杂志, 2024, 23( 4): 492- 513. DOI: 10.3760/cma.j.cn115610-20240228-00135. [5] LI XR, LI JF, ZHANG WW, et al. Long-term efficacy of sequential surgery after immune combined with targeted therapy for initially unresectable hepatocellular carcinoma[J]. Chin J Hepatobiliary Surg, 2024, 30( 1): 9- 14. DOI: 10.3760/cma.j.cn113884-20231130-00147.李雪瑞, 李俊锋, 张雯雯, 等. 免疫联合靶向序贯外科根治性手术方案治疗初始不可切除肝细胞癌的远期疗效[J]. 中华肝胆外科杂志, 2024, 30( 1): 9- 14. DOI: 10.3760/cma.j.cn113884-20231130-00147. [6] ZHU XD, HUANG C, SHEN YH, et al. Hepatectomy after conversion therapy using tyrosine kinase inhibitors plus anti-PD-1 antibody therapy for patients with unresectable hepatocellular carcinoma[J]. Ann Surg Oncol, 2023, 30( 5): 2782- 2790. DOI: 10.1245/s10434-022-12530-z. [7] CHENG AL, HSU C, CHAN SL, et al. Challenges of combination therapy with immune checkpoint inhibitors for hepatocellular carcinoma[J]. J Hepatol, 2020, 72( 2): 307- 319. DOI: 10.1016/j.jhep.2019.09.025. [8] ZHANG WW, TONG S, HU BY, et al. Lenvatinib plus anti-PD-1 antibodies as conversion therapy for patients with unresectable intermediate-advanced hepatocellular carcinoma: A single-arm, phase II trial[J]. J Immunother Cancer, 2023, 11( 9): e007366. DOI: 10.1136/jitc-2023-007366. [9] XU B, DONG SY, BAI XL, et al. Tumor radiomic features on pretreatment MRI to predict response to lenvatinib plus an anti-PD-1 antibody in advanced hepatocellular carcinoma: A multicenter study[J]. Liver Cancer, 2023, 12( 3): 262- 276. DOI: 10.1159/000528034. [10] LI JF, YUAN J, ZHANG WW, et al. Value of the ratio of viable tumor cells in the prognostic evaluation for patients with unresectable hepatocellular carcinoma undergoing sequential surgery after conversional therapy[J]. Chin J Hepatobiliary Surg, 2024, 30( 4): 241- 247. DOI: 10.3760/cma.j.cn113884-20240226-00056.李俊锋, 袁静, 张雯雯, 等. 存活肿瘤细胞比例在初始不可切除肝细胞癌患者转化序贯外科治疗预后评估中的应用[J]. 中华肝胆外科杂志, 2024, 30( 4): 241- 247. DOI: 10.3760/cma.j.cn113884-20240226-00056. [11] RAN ZK, TANG HW, CAO YB, et al. A retrospective study of postoperative adjuvant therapy following immunotherapy combined with targeted therapy and sequential curative surgical procedures for initially unresectable hepatocellular carcinoma[J]. Chin J Surg, 2024, 62( 6): 543- 548. DOI: 10.3760/cma.j.cn112139-20240207-00068.冉子坤, 唐浩文, 曹银彪, 等. 初始不可切除肝细胞癌免疫联合靶向序贯外科根治性手术术后辅助治疗效果分析[J]. 中华外科杂志, 2024, 62( 6): 543- 548. DOI: 10.3760/cma.j.cn112139-20240207-00068. [12] GAO YN, YOU MJ, FU JL, et al. Intratumoral stem-like CCR4+ regulatory T cells orchestrate the immunosuppressive microenvironment in HCC associated with hepatitis B[J]. J Hepatol, 2022, 76( 1): 148- 159. DOI: 10.1016/j.jhep.2021.08.029. -
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