代谢相关脂肪性肝病（MASLD）是一种以肝脂质异常沉积为特征，同时伴随心脏代谢危险因素的代谢性疾病，现已成为全世界最常见的慢性肝病。MASLD的发展与肠道稳态的失衡紧密相连，紊乱的肠道菌群及其代谢物通过受损的肠道屏障到达肝脏，引起肝脏的代谢紊乱和炎症。IL-33在黏膜屏障部位高表达，通过影响肠上皮细胞和免疫细胞调控肠道稳态。目前IL-33在MASLD中的作用尚未阐明，但考虑到IL-33在肝脏中的表达水平较低以及作用的局限性，探索肠源性IL-33在肝脏疾病中的作用对于深入理解MASLD的病理机制具有重要意义。

华中科技大学同济医学院附属同济医院宁琴教授、王晓晶教授团队研究发现，在MASLD患者及小鼠模型中，肝脏IL-33及其受体ST2的表达与对照组相比无显著变化，而MASLD患者血清可溶性ST2水平以及小鼠肠道IL-33和ST2表达均显著升高。在高脂饮食诱导的MASLD模型中，脂毒性物质刺激肠上皮细胞增加IL-33合成，肠源性IL-33通过诱导肠道稳态失调，即增加肠道内与三甲胺-N-氧化物（TMAO）合成相关菌群的丰度，包括 Lachnoclostridium、 Providencia、 Desulfovibrio、 Blautia、 Prevotella等，以及血清TMAO水平，造成肝脏的氧化应激损伤，最终加重MASLD的代谢紊乱、炎症和纤维化进展。机制上，一方面，肠上皮细胞合成的IL-33进入细胞核中与缺氧诱导因子1α（HIF-1α）结合，抑制HIF-1α激活以及下游基因 Tff3、 Cdh1、 Adora2b表达，直接损伤肠屏障；另一方面，肠上皮细胞损伤后释放的IL-33与肠道固有层CD4 ⁺T淋巴细胞表面的ST2结合，通过增加HIF-1α表达促进辅助性T淋巴细胞（Th）1分化和干扰素γ合成，破坏肠道Th1/Th17平衡并增加肠道炎症损伤，破坏肠道稳态。

总之，该研究强调了肠源性IL-33在MASLD发病机制中的关键作用，IL-33通过双重调控肠上皮细胞和固有层Th1的HIF-1α信号通路，促进肠道稳态破坏和肠道菌群TMAO合成，最终推动MASLD进展。该研究为理解肠道IL-33在MASLD中的作用提供了新的视角，并指出靶向IL-33及其影响的肠道菌群可能成为治疗MASLD的有效策略。

摘译自HAI S, LI X, XIE E, et al. Intestinal IL-33 promotes microbiota-derived trimethylamine N-oxide synthesis and drives metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease progression by exerting dual regulation on HIF-1α[J]. Hepatology, 2024. DOI: 10.1097/HEP.0000000000000985. [Online ahead of print]

(华中科技大学同济医学院附属同济医院 海素平 报道）