尿肝型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）对慢加急性肝衰竭短期预后的预测价值

吴华兰; 洪畅泽; 蒋秀华; 陈金军

doi:10.12449/JCH240821

尿肝型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）对慢加急性肝衰竭短期预后的预测价值

DOI: 10.12449/JCH240821

吴华兰¹,
洪畅泽¹,
蒋秀华¹,
陈金军^{1, 2, 3, 4, 5, , ,}

1.
南方医科大学南方医院感染内科，广州 510515
2.
南方医科大学南方医院增城分院肝病中心，广州 511300
3.
器官衰竭防治国家重点实验室，广州 510515
4.
广东省病毒性肝炎研究重点实验室，广州 510515
5.
华南传染病防治教育部重点实验室，广州 510515

基金项目:

国家重点研发专项 (2022YFC2304800);

国家自然科学基金 (82370614);

国家自然科学基金 (82070650);

国家科技部重大专项 (2018ZX10723203);

广东省珠江人才计划 (2017BT01S131);

南方医院“临床研究专项” (2018CR037);

南方医院“临床研究专项” (2020CR026);

南方医科大学临床启动计划 (LC2019ZD006);

南方医院院长基金 (2019Z003);

广东省重点领域研发计划 (2019B020227004)

伦理学声明：本研究方案于2017年11月1日经由南方医科大学南方医院伦理委员会审批，批号：NFEC-2017-097，在ClinicalTrials.gov注册（注册号：NCT03281278，NCT04119973），患者均签署知情同意书。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：吴华兰、洪畅泽负责研究设计，数据收集与分析，稿件撰写；洪畅泽、蒋秀华负责数据收集与分析，稿件修改；陈金军负责研究设计与把控，并最后定稿。

详细信息

通信作者:
陈金军， chjj@smu.edu.cn （ORCID： 0000-0003-4275-9149）

计量
- 文章访问数: 1042
- HTML全文浏览量: 639
- PDF下载量: 128
- 被引次数: 0
出版历程
- 收稿日期: 2024-02-20
- 录用日期: 2024-05-28
- 出版日期: 2024-08-25

Value of urinary liver fatty acid-binding protein in predicting the short-term prognosis of patients with acute-on-chronic liver failure

Hualan WU¹,
Changze HONG¹,
Xiuhua JIANG¹,
Jinjun CHEN^{1, 2, 3, 4, 5
, ,
,}

1.
Department of Hepatology Unit and Infectious Diseases，Nanfang Hospital，Southern Medical University，Guangzhou 510515，China
2.
Hepatology Unit，Zengcheng Branch，Nanfang Hospital，Southern Medical University，Guangzhou 511300，China
3.
State Key Laboratory of Organ Failure Research，Guangzhou 510515，China
4.
Guangdong Provincial Key Laboratory of Viral Hepatitis Research，Guangzhou 510515，China
5.
Key Laboratory of Infectious Diseases Research in South China，Ministry of Education，Guangzhou 510515，China

Research funding:

National Key Research and Development Program of China (2022YFC2304800);

National Natural Science Foundation of China (82370614);

National Natural Science Foundation of China (82070650);

National Science and Technology Major Project (2018ZX10723203);

Local Innovative and Research Teams Project of Guangdong Pearl River Talents Program (2017BT01S131);

Clinical Research Program of Nanfang Hospital, Southern Medical University (2018CR037);

Clinical Research Program of Nanfang Hospital, Southern Medical University (2020CR026);

Clinical Research Startup Program of Southern Medical University by High-level University Construction Funding of Guangdong Provincial Department of Education (LC2019ZD006);

President Foundation of Nanfang Hospital, Southern Medical University (2019Z003);

Key-Area Research and Development Program of Guangdong Province (2019B020227004)

More Information

Corresponding author: CHEN Jinjun， chjj@smu.edu.cn （ORCID： 0000-0003-4275-9149）

摘要

摘要: 目的探讨肝型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）对慢加急性肝衰竭（ACLF）患者严重程度及短期预后的预测价值。方法研究对象149例来自于一个评估ACLF患者血小板功能的前瞻性、多中心队列，根据入院28天预后分为生存组（n=97）与死亡组（n=52）。分析患者的性别、年龄、病因以及入院后24 h内的血常规、生化指标、器官衰竭情况并检测尿液及血液中L-FABP水平。正态分布的计量资料2组间比较使用成组t检验；非正态资料分布的计量资料2组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料2组间比较采用χ²检验。Spearman相关性检验评估尿L-FABP与肝衰竭相关指标的相关性。绘制受试者工作特征曲线（ROC曲线）评价CLIF-OFs、MELD评分和尿L-FABP对于ACLF患者短期预后的预测价值；通过Kaplan-Meier分析尿L-FABP高水平组与低水平组患者短期死亡情况；采用Cox风险比例模型分析各因素对ACLF短期预后的影响。结果两组患者在白细胞计数、血清TBil、INR、CLIF-OFs、MELD评分和尿L-FABP水平；脑衰竭、肝衰竭、凝血衰竭、肾脏衰竭、呼吸衰竭的比例方面差异均有统计学意义（P值均<0.05）。相关性分析结果显示，尿L-FABP与血清TBil呈显著正相关（r=0.225，P=0.006）。尿L-FABP水平预测28天预后的ROC曲线下面积（AUC）为0.804（95%CI：0.729～0.865，P<0.001），截断值为4.779 µg/dL（敏感度为73.08%，特异度为73.91%，约登指数为0.469 9）。Kaplan-Meier生存分析发现，相比于尿L-FABP低水平组（尿L-FABP≤4.779 µg/dL），尿L-FABP高水平组（尿L-FABP>4.779 µg/dL）28天生存率显著降低（P<0.001）。Cox风险比例模型分析发现，血清TBil（HR=1.003，95%CI：1.001～1.004）、CLIF-OFs（HR=2.283，95%CI：1.814～2.873）和高尿L-FABP水平（HR=4.568，95%CI：2.424～8.608）为ACLF短期预后的独立危险因素（P值均<0.05）。结论高尿L-FABP水平可作为ACLF短期预后的临床预测指标，需扩大样本量进一步验证其预测价值。
- 慢加急性肝功能衰竭 /
- 肝硬化 /
- 脂肪酸结合蛋白质类 /
- 预后
Abstract: Objective To investigate the value of liver fatty acid-binding protein （L-FABP） in predicting the severity and short-term prognosis of patients with acute-on-chronic liver failure （ACLF）. Methods A total of 149 patients with ACLF were selected from a prospective multicenter cohort assessing the platelet function of ACLF patients， and according to the 28-day prognosis after admission， they were divided into survival group with 97 patients and death group with 52 patients. The patients were analyzed in terms of sex， age， etiology， and blood routine， biochemical parameters， and organ failure status within 24 hours after admission， and the level of L-FABP in urine and blood was measured. The independent-samples t test was used for comparison of normally distributed continuous data between two groups， and the Mann-Whitney U test was used for comparison of non-normally distributed continuous data between two groups； the chi-square test was used for comparison of categorical data between two groups. The Spearman test was used to evaluate the correlation between urinary L-FABP and indicators for liver failure. The receiver operating characteristic （ROC） curve was plotted to assess the value of CLIF-OFs， MELD score， and urinary L-FABP in predicting the short-term prognosis of ACLF patients； the Kaplan-Meier analysis was used to evaluate short-term mortality in the high urinary L-FABP group and the low urinary L-FABP group； the Cox proportional hazards model was used to investigate the association of each factor with the short-term prognosis of ACLF. Results There were significant differences between the two groups in white blood cell count， serum total bilirubin （TBil）， international normalized ratio， CLIF-OFs， MELD score， urinary L-FABP level， and the proportion of patients with cerebral failure， liver failure， coagulation failure， renal failure， or respiratory failure （all P<0.05）. The Spearman correlation analysis showed that urinary L-FABP was significantly positively correlated with serum TBil （r=0.225， P=0.006）. Urinary L-FABP level had an area under the ROC curve of 0.804 （95% confidence interval ［CI］： 0.729 ‍—‍ 0.865， P<0.001） and a cut-off value of 4.779 µg/dL， with a sensitivity of 73.08%， a specificity of 73.91%， and a Youden index of 0.469 9. The Kaplan-Meier survival analysis showed that compared with the low urinary L-FABP group （urinary L-FABP≤4.779 µg/dL）， the high urinary L-FABP group （urinary L-FABP>4.779 µg/dL） had a significantly lower 28-day survival rate （P<0.001）. The Cox proportional hazards model analysis showed that serum TBil （hazard ratio ［HR］=1.003， 95%CI： 1.001‍‍ —‍ ‍1.004， P<0.05）， CLIF-OFs （HR=2.283， 95%CI： 1.814 — 2.873， P<0.05）， and high urinary L-FABP level （HR=4.568， 95%CI： 2.424 — 8.608， P<0.05） were independent risk factors for the short-term prognosis of ACLF. Conclusion High urinary L-FABP level can be used as a clinical indicator for predicting the short-term prognosis of ACLF， and further studies with larger sample sizes are needed to evaluate its predictive value.
- Acute-On-Chronic Liver Failure /
- Liver Cirrhosis /
- Fatty Acid-Binding Proteins /
- Prognosis

HTML全文

图 1 尿L-FABP与血清TBil、肌酐的相关性分析

Figure 1. Analysis of the correlation between urinary L-FABP and serum total bilirubin and creatinine

下载: 全尺寸图片幻灯片

图 2 MELD评分、CLIF-OFs和尿L-FABP水平对ACLF短期预后的ROC曲线

Figure 2. ROC curve of MELD score， CLIF-OFs and urinary L-FABP on short-term prognosis of ACLF patients

下载: 全尺寸图片幻灯片

图 3 不同水平尿L-FABP组生存曲线分析

Figure 3. Survival analysis of different urinary L-FABP groups

下载: 全尺寸图片幻灯片

表 1 CLIF-OFs系统

Table 1. CLIF-OFs system

器官/系统	1分	2分	3分
肝脏	TBil<6 mg/dL	6 mg/dL≤TBil<12 mg/dL	TBil≥12 mg/dL
肾脏	肌酐<2 mg/dL	2 mg/dL≤肌酐<3.5 mg/dL	肌酐≥3.5 mg/dL或肾脏替代治疗
脑（肝性脑病分级）	0级	Ⅰ～Ⅱ级	Ⅲ～Ⅳ级
凝血	INR<2.0	2.0≤INR<2.5	INR≥2.5
循环	平均动脉压≥70 mmHg	平均动脉压<70 mmHg	使用血管活性药物
呼吸	PaO₂/FiO₂>300 或SPO₂/FiO₂>357	200<PaO₂/FiO₂≤300 或214<SPO₂/FiO₂≤357	PaO₂/FiO₂≤200 或SPO₂/FiO₂≤214
注：PaO₂/FiO₂，氧分压/氧浓度；SPO₂/FiO₂，血氧饱和度/氧浓度。

下载: 导出CSV

表 2 患者的基线资料

Table 2. Baseline data of the patients

指标	生存组（n=97）	死亡组（n=52）	统计值	P值
年龄（岁）	48±12	52±13	t=1.883	0.062
男性［例（%）］	81（83.5）	39（75.0）	χ²=1.562	0.211
病因［例（%）］			χ²=4.378	0.217
乙型肝炎	69（71.1）	33（63.5）
乙型肝炎合并其他	8（8.2）	9（17.3）
酒精性肝病	9（9.3）	2（3.8）
其他^1）	11（11.3）	8（15.4）
白细胞计数（×10⁹/L）	6.3（4.3～7.9）	8.8（6.2～14.7）	Z=-4.514	<0.001
ALT（U/L）	198.0（49.0～433.0）	142.0（44.3～410.5）	Z=-0.677	0.498
AST（U/L）	153.0（74.0～339.0）	192.5（90.3～375.3）	Z=-1.033	0.301
TBil（µmol/L）	289.6（204.9～360.2）	430.9（323.9～533.3）	Z=-5.386	<0.001
Alb（g/L）	31.0（27.9～34.8）	30.3（26.9～34.1）	Z=-0.797	0.426
INR	2.1（1.8～2.5）	2.9（2.3～3.6）	Z=-5.126	<0.001
肌酐（µmol/L）	66.0（53.4～82.0）	78.0（52.7～121.8）	Z=-1.631	0.103
脑衰竭［例（%）］	0（0.0）	11（21.2）	χ²=10.262	<0.001
肝衰竭［例（%）］	73（75.3）	50（96.2）	χ²=22.155	0.001
凝血衰竭［例（%）］	26（26.8）	37（71.2）	χ²=27.284	<0.001
肾脏衰竭［例（%）］	2（2.1）	6（11.5）	χ²=5.984	0.039
呼吸衰竭［例（%）］	0（0.0）	4（7.7）	χ²=7.667	0.014
循环衰竭［例（%）］	3（3.1）	2（3.8）	χ²=0.059	>0.05
CLIF-OFs	9（8～10）	10（9～12）	Z=-6.318	<0.001
MELD评分	26.2±3.7	32.8±5.9	t=7.240	<0.001
血浆L-FABP（µg/dL）	3.0（1.8～6.1）	3.6（1.6～9.6）	Z=-0.781	0.435
尿L-FABP（µg/dL）	3.8（2.2～5.2）	6.7（4.6～12.9）	Z=-5.733	<0.001
注：1）生存组包含2例自身免疫性肝病患者、1例代谢性肝病患者、8例肝硬化原因不明患者；死亡组包含1例丙型肝炎患者、2例药物性肝损伤患者和5例肝硬化原因不明患者。

下载: 导出CSV

表 3 影响ACLF患者预后的单因素和多因素分析

Table 3. Univariate and multivariate analysis of prognostic factors in ACLF patients

指标	单因素分析			多因素分析
指标	HR	95%CI	P值	HR	95%CI	P值
年龄（岁）	1.019	0.996～1.043	0.105
性别	1.464	0.781～2.744	0.235
病因			0.084
乙型肝炎
乙型肝炎合并其他	0.701	0.323～1.518	0.367
酒精性肝病	1.617	0.623～4.194	0.323
其他	0.355	0.075～1.675	0.191
白细胞计数（×10⁹/L）	1.019	1.007～1.032	0.002
ALT（U/L）	1.000	1.000～1.000	0.834
AST（U/L）	1.000	1.000～1.001	0.066
TBil（µmol/L）	1.004	1.003～1.006	<0.001	1.003	1.001～1.004	0.001
Alb（g/L）	0.984	0.934～1.036	0.532
INR	2.367	1.865～3.004	<0.001
肌酐（µmol/L）	1.002	1.001～1.004	0.006
MELD评分	1.162	1.121～1.203	<0.001
CLIF-OFs	2.323	1.906～2.832	<0.001	2.283	1.814～2.873	<0.001
尿L-FABP
≤4.779 µg/dL	1.000			1.000
>4.779 µg/dL	4.834	2.612～8.947	<0.001	4.568	2.424～8.608	<0.001

下载: 导出CSV

表 4 尿L-FABP水平与ACLF患者器官衰竭和AKI的关系

Table 4. The relationship between urinary L-FABP levels and organ failure or acute kidney injury in ACLF patients

项目	低水平组（n=84）		高水平组（n=65）
项目	是［例（%）］	否［例（%）］	是［例（%）］	否［例（%）］
器官衰竭
循环	3（3.6）	81（96.4）	2（3.1）	63（96.9）
呼吸	2（2.4）	82（97.6）	2（3.1）	63（96.9）
脑	3（3.6）	81（96.4）	8（12.3）	57（87.7）
肝脏	63（75.0）	21（25.0）	60（92.3）	5（7.7）
肾脏	1（1.2）	83（98.8）	7（10.8）	58（89.2）
凝血	28（33.3）	56（66.7）	35（53.8）	30（46.2）
AKI	7（8.3）	77（91.7）	16（24.6）	49（75.4）

下载: 导出CSV

参考文献(21)

[1]	ZHANG Q, HAN T. Prognostic evaluation of acute-on-chronic liver failure[J]. J Clin Hepatol, 2023, 39( 10): 2301- 2306. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2023.10.006. 张倩, 韩涛. 慢加急性肝衰竭的预后评价[J]. 临床肝胆病杂志, 2023, 39( 10): 2301- 2306. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2023.10.006.
[2]	EGUCHI A, IWASA M. The role of elevated liver-type fatty acid-binding proteins in liver diseases[J]. Pharm Res, 2021, 38( 1): 89- 95. DOI: 10.1007/s11095-021-02998-x.
[3]	WANG NN, XU LZ, WANG YP. Progress in liver type fatty acid binding protein[J]. Chin Bull Life Sci, 2012, 24( 2): 139- 144. DOI: 10.13376/j.cbls/2012.02.002. 王南南, 徐力致, 王亚平. 肝型脂肪酸结合蛋白研究进展[J]. 生命科学, 2012, 24( 2): 139- 144. DOI: 10.13376/j.cbls/2012.02.002.
[4]	WEN YM, PARIKH CR. Current concepts and advances in biomarkers of acute kidney injury[J]. Crit Rev Clin Lab Sci, 2021, 58( 5): 354- 368. DOI: 10.1080/10408363.2021.1879000.
[5]	PRIYADARSHINI G, RAJAPPA M. Predictive markers in chronic kidney disease[J]. Clin Chim Acta, 2022, 535: 180- 186. DOI: 10.1016/j.cca.2022.08.018.
[6]	JUANOLA A, GRAUPERA I, ELIA C, et al. Urinary L-FABP is a promising prognostic biomarker of ACLF and mortality in patients with decompensated cirrhosis[J]. J Hepatol, 2022, 76( 1): 107- 114. DOI: 10.1016/j.jhep.2021.08.031.
[7]	JIANG XH, CHAI SQ, HUANG Y, et al. Design for a multicentre prospective cohort for the assessment of platelet function in patients with hepatitis-B-virus-related acute-on-chronic liver failure[J]. Clin Epidemiol, 2022, 14: 997- 1011. DOI: 10.2147/CLEP.S376068.
[8]	SARIN SK, CHOUDHURY A, SHARMA MK, et al. Acute-on-chronic liver failure: Consensus recommendations of the Asian Pacific association for the study of the liver(APASL): An update[J]. Hepatol Int, 2019, 13( 4): 353- 390. DOI: 10.1007/s12072-019-09946-3.
[9]	European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines for the management of patients with decompensated cirrhosis[J]. J Hepatol, 2018, 69( 2): 406- 460. DOI: 10.1016/j.jhep.2018.03.024.
[10]	ANGELI P, GINÈS P, WONG F, et al. Diagnosis and management of acute kidney injury in patients with cirrhosis: Revised consensus recommendations of the International Club of Ascites[J]. J Hepatol, 2015, 62( 4): 968- 974. DOI: 10.1016/j.jhep.2014.12.029.
[11]	BLEI AT, CÓRDOBA J. Hepatic encephalopathy[J]. Am J Gastroenterol, 2001, 96( 7): 1968- 1976. DOI: 10.1111/j.1572-0241.2001.03964.x.
[12]	KULKARNI AV, SHARMA M, KUMAR P, et al. Adipocyte fatty acid-binding protein as a predictor of outcome in alcohol-induced acute-on-chronic liver failure[J]. J Clin Exp Hepatol, 2021, 11( 2): 201- 208. DOI: 10.1016/j.jceh.2020.07.010.
[13]	CHEN AP, TANG YC, DAVIS V, et al. Liver fatty acid binding protein(L-Fabp) modulates murine stellate cell activation and diet-induced nonalcoholic fatty liver disease[J]. Hepatology, 2013, 57( 6): 2202- 2212. DOI: 10.1002/hep.26318.
[14]	LIN JG, ZHENG SZ, ATTIE AD, et al. Perilipin 5 and liver fatty acid binding protein function to restore quiescence in mouse hepatic stellate cells[J]. J Lipid Res, 2018, 59( 3): 416- 428. DOI: 10.1194/jlr.M077487.
[15]	PAWLAK M, LEFEBVRE P, STAELS B. Molecular mechanism of PPARα action and its impact on lipid metabolism, inflammation and fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease[J]. J Hepatol, 2015, 62( 3): 720- 733. DOI: 10.1016/j.jhep.2014.10.039.
[16]	LÓPEZ-VICARIO C, CHECA A, URDANGARIN A, et al. Targeted lipidomics reveals extensive changes in circulating lipid mediators in patients with acutely decompensated cirrhosis[J]. J Hepatol, 2020, 73( 4): 817- 828. DOI: 10.1016/j.jhep.2020.03.046.
[17]	ZHANG Y, LIU KC, HASSAN HM, et al. Liver fatty acid binding protein deficiency provokes oxidative stress, inflammation, and apoptosis-mediated hepatotoxicity induced by pyrazinamide in zebrafish larvae[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2016, 60( 12): 7347- 7356. DOI: 10.1128/AAC.01693-16.
[18]	VOTH M, VERBOKET R, HENRICH D, et al. L-FABP and NGAL are novel biomarkers for detection of abdominal injury and hemorrhagic shock[J]. Injury, 2023, 54( 5): 1246- 1256. DOI: 10.1016/j.injury.2023.01.001.
[19]	LI Q, WANG J, LU MJ, et al. Acute-on-chronic liver failure from chronic-hepatitis-B, who is the behind scenes[J]. Front Microbiol, 2020, 11: 583423. DOI: 10.3389/fmicb.2020.583423.
[20]	EGUCHI A, HASEGAWA H, IWASA M, et al. Serum liver-type fatty acid-binding protein is a possible prognostic factor in human chronic liver diseases from chronic hepatitis to liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma[J]. Hepatol Commun, 2019, 3( 6): 825- 837. DOI: 10.1002/hep4.1350.
[21]	MCMAHON BA, MURRAY PT. Urinary liver fatty acid-binding protein: Another novel biomarker of acute kidney injury[J]. Kidney Int, 2010, 77( 8): 657- 659. DOI: 10.1038/ki.2010.5.