酪氨酸激酶抑制剂联合免疫检查点抑制剂在中晚期肝细胞癌二线治疗中的效果及安全性分析

聂宏; 仲斌演; 沈健; 朱晓黎

doi:10.12449/JCH240818

酪氨酸激酶抑制剂联合免疫检查点抑制剂在中晚期肝细胞癌二线治疗中的效果及安全性分析

DOI: 10.12449/JCH240818

苏州大学附属第一医院介入科，江苏苏州 215000

基金项目:

江苏省科技厅重点研发计划（社会发展）项目 (BE2021648)

伦理学声明：本研究于2023年11月经苏州大学附属第一医院医学伦理委员会审查并获批，批号：2023伦研批第461号。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：聂宏负责实施研究，收集与分析资料，撰写论文；沈健、仲斌演参与课题设计、指导及论文修改；朱晓黎负责指导撰写文章并最后定稿。

详细信息

通信作者:
朱晓黎， zhuxiaoli90@163.com （ORCID： 000-0002-3507-2018）

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出版历程
- 收稿日期: 2023-11-13
- 录用日期: 2023-11-30
- 出版日期: 2024-08-25

Efficacy and safety of tyrosine kinase inhibitor combined with immune checkpoint inhibitor as the second-line therapy for advanced hepatocellular carcinoma

Department of Interventional Radiology，The First Affiliated Hospital of Soochow University，Suzhou，Jiangsu 215000，China

Research funding:

The Key R & D Plan Project of Jiangsu Provincial Department of Science and Technology (BE2021648)

More Information

Corresponding author: ZHU Xiaoli， zhuxiaoli90@163.com （ORCID： 000-0002-3507-2018）

摘要

摘要: 目的评估酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合免疫检查点抑制剂在中晚期肝细胞癌（HCC）二线治疗中的效果及安全性。方法收集2018年1月—2022年12月苏州大学附属第一医院介入科收治的经过经肝动脉化疗栓塞术（TACE）联合一线TKI治疗后进展/不耐受，换用二线TKI联合或者不联合免疫检查点抑制剂的63例中晚期HCC患者的临床资料。其中使用二线TKI联合免疫检查点抑制剂共32例（联合组），使用二线TKI共31例（单纯组）。依据改良实体瘤疗效评价标准（mRECIST）评估肿瘤反应，根据通用不良事件术语5.0标准（CTCAE 5.0）评估不良事件。使用Kaplan-Meier法计算两组的中位生存期（mOS）、中位无进展生存期（mPFS）。比较两组的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。基线资料及随访结果的组间比较采用χ²检验。结果 63例患者中位随访时间为16.5（3.2～53.4）个月。联合组mOS、mPFS 分别为24.3个月（95%CI：20.0～28.6）和9.8个月（95%CI：7.5～12.1），15.8个月（95%CI：11.4～20.1）和4.1个月（95%CI：3.2～4.9），两组mOS、mPFS之间差异均有统计学意义（P值分别为0.029、0.038）。联合组ORR和DCR分别为47%和84%，单纯组为19%和65%，两组之间ORR差异有统计学意义（P=0.021），DCR差异无统计学意义（P=0.070）。联合组中4例（12.5%）、单纯组中3例（10.0%）发生Ⅲ～Ⅳ级严重不良事件，两组均无药物不良反应致死事件，两组患者不良事件的发生率比较，差异无统计学意义（P=0.783）。结论与单用TKI治疗相比，TKI联合免疫检查点抑制剂作为中晚期HCC二线治疗的疗效更显著，且不会增加严重不良反应。
- 癌，肝细胞 /
- 分子靶向治疗 /
- 免疫疗法 /
- 免疫检查点抑制剂
Abstract: Objective To investigate the efficacy and safety of tyrosine kinase inhibitor （TKI） combined with immune checkpoint inhibitor as the second-line therapy for advanced hepatocellular carcinoma （HCC）. Methods A retrospective analysis was performed for the clinical data of 63 patients with advanced HCC who were admitted to Department of Interventional Radiology， The First Affiliated Hospital of Soochow University， from January 2018 to December 2022， and all patients experienced progression/intolerance after transcatheter arterial chemoembolization combined with first-line TKI and were switched to second-line TKI with or without immune checkpoint inhibitor. The 32 patients receiving second-line TKI with immune checkpoint inhibitor were enrolled as combination group， and the 31 patients receiving second-line TKI alone were enrolled as single treatment group. Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors was used to evaluate tumor response， and Common Terminology Criteria for Adverse Events 5.0 was used to evaluate adverse events. The Kaplan-Meier method was used to calculate median overall survival （mOS） and median progression-free survival （mPFS） for the two groups， and the two groups were compared in terms of objective response rate （ORR） and disease control rate （DCR）. The chi-square test was used for comparison of baseline data and follow-up results between groups. Results The median follow-up time was 16.5 （3.2‍ — ‍53.4） months for the 63 patients. The combination group had an mOS of 24.3 （95% confidence interval ［CI］： 20.0‍ — ‍28.6） months and an mPFS of 9.8 （95%CI： 7.5‍ — ‍12.1） months， while the single treatment group had an mOS of 15.8 （95%CI： 11.4‍ — ‍20.1） months and an mPFS of 4.1 （95%CI： 3.2‍ — ‍4.9） months， and there were significant differences in mOS and mPFS between the two groups （P=0.029 and 0.038）. The combination group had an ORR of 47% and a DCR of 84%， while the single treatment group had an ORR of 19% and a DCR of 65%； there was a significant difference in ORR between the two groups （P=0.021）， but with no significant difference in DCR between the two groups （P=0.070）. As for adverse events， 4 patients （12.5%） in the combination group and 3 （10.0%） in the single treatment group experienced grade Ⅲ‍ — ‍Ⅳ serious adverse events， with no fatal drug reactions in either group， and there was no significant difference in the incidence rate of adverse events between the two groups （P=0.783）. Conclusion Compared with TKI alone， TKI combined with immune checkpoint inhibitor has a more significant therapeutic effect as the second-line therapy for advanced HCC， without increasing serious adverse reactions.
- Carcinoma， Hepatocellular /
- Molecular Targeted Therapy /
- Immunotherapy /
- Immune Checkpoint Inhibitors

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肝细胞癌（HCC）是临床常见的恶性肿瘤之一。HCC早期治疗以手术切除为主，但侵袭性HCC的治疗策略目前选择有限，索拉非尼、仑伐替尼及程序性细胞死亡受体1及其配体免疫抑制剂治疗HCC的效果不佳，临床有效率不足30%。因此，亟需进一步探究HCC的发病机制与治疗靶点。随着基因组学研究的发展，对HCC肿瘤生物学的认识逐渐深入，但HCC的泛素化特征尚不明晰。本研究旨在揭示HCC的泛素化特征，并探寻可指导侵袭性HCC临床诊断和治疗的潜在生物标志物。

陆军军医大学第一附属医院（重庆西南医院）谢传明教授、张雷达教授与重庆医科大学侯宇教授等通过对85例HCC患者肿瘤及相邻正常肝组织进行蛋白质组学、磷酸化修饰组学和泛素化修饰组学测序与分析发现，COL4A1、LAMC1和LAMA4在无病生存期较差患者中高表达。磷酸化与泛素化修饰在代谢和转移相关信号通路中存在关联。利用泛素化组学和蛋白质组学数据对HCC进行分子分型，发现具有不同临床特征的3个亚型：S-‍Ⅰ、S-‍Ⅱ和S-Ⅲ。S-‍Ⅰ亚型以代谢相关蛋白高表达为特征，预后最好；S-Ⅲ亚型与增殖/转移信号通路密切相关，预后最差，表现为总生存期最短和复发率最高；而S-‍Ⅱ亚型则介于两者之间。研究发现，生物标志物TUBA1A、BHMT2、BHMT和ACY1的表达表现出不同的泛素化水平，与HCC患者预后不良密切相关，表明靶向这些蛋白质或其泛素化修饰蛋白可能对临床治疗有益。此外，研究证实TUBA1A K370去泛素化可驱动HCC发生与转移，这主要归因于AKT介导的USP14激活。TUBA1A K370去泛素化标志着一类高侵袭性HCC亚型。值得注意的是，靶向AKT-USP14-TUBA1A复合物可促进TUBA1A降解，并在体内阻断HCC发生。

总之，本研究从泛素化组学、磷酸化组学和蛋白质组学角度对HCC进行了全面的整合分析，该研究不仅加深了对HCC中泛素化特征的了解，并为开发新的HCC生物标志物和潜在的治疗靶点提供了依据。

摘译自LIN XT, LUO YD, MAO C, et al. Integrated ubiquitomics characterization of hepatocellular carcinomas[J]. Hepatology, 2024. DOI: 10.1097/HEP.0000000000001096. [Online ahead of print]

(陆军军医大学第一附属医院肝胆外科谢传明报道）

图 1 纳入患者流程图

Figure 1. Flowchart of patient screening

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图 2 联合组与单纯组OS曲线

Figure 2. Kaplan-Meier curves for OS of combination group and control group

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图 3 联合组与单纯组PFS曲线

Figure 3. Kaplan-Meier curves for PFS of combination group and control group

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表 1 两组患者基线资料比较

Table 1. Baseline characteristics of two groups

指标	单纯组（n=31）	联合组（n=32）	P值
年龄［例（%）］			0.513
≤60岁	12（38.7）	15（46.9）
>60岁	19（61.3）	17（53.1）
性别［例（%）］			0.143
男	29（93.5）	26（81.3）
女	2（6.5）	6（18.7）
病因［例（%）］			0.179
乙型肝炎	23（74.2）	28（87.5）
其他	8（25.8）	4（12.5）
病灶个数［例（%）］			0.373
≤3个	12（38.7）	9（28.1）
>3个	19（61.3）	23（71.9）
血管侵犯［例（%）］			0.898
无	16（51.6）	16（50.0）
有	15（48.4）	16（50.0）
病灶大小［例（%）］			0.513
≤5 cm	12（38.7）	15（46.9）
>5 cm	19（61.3）	17（53.1）
肝外转移［例（%）］			0.338
无	22（71.0）	26（81.3）
有	9（29.0）	6（18.7）
Child-Pugh分级［例（%）］			0.910
A级	17（54.8）	18（56.2）
B级	14（45.2）	14（43.8）
ALBI评分［例（%）］			0.563
Ⅰ	6（19.4）	7（21.9）
Ⅱ	24（77.4）	22（68.7）
Ⅲ	1（3.2）	3（9.4）
ECOG评分［例（%）］			0.649
0	9（29.0）	11（34.4）
1	22（71.0）	21（65.6）
AFP［例（%）］			0.932
≤400 ng/mL	10（32.3）	10（31.2）
>400 ng/mL	21（67.7）	22（68.8）
外科切除史［例（%）］			0.153
无	10（32.3）	16（50.0）
有	21（67.7）	16（50.0）
二线是否有过TACE［例（%）］			0.722
无	11（35.5）	10（31.3）
有	20（64.5）	22（68.7）
一线治疗方案［例（%）］			0.261
TACE+仑伐替尼	18（58.1）	14（43.8）
TACE+索拉非尼	12（38.7）	18（56.2）
TACE+多纳非尼	1（3.2）	0（0.0）

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表 2 两组疗效对比

Table 2. Treatment responses in combination group and control group

指标	单纯组（n=31）	联合组（n=32）
CR（例）	1	3
PR（例）	5	12
SD（例）	14	12
PD（例）	11	5
ORR（%）	19	47
DCR（%）	65	84

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表 3 两组不良事件发生情况对比

Table 3. Adverse events in the two groups

不良反应	单纯组（n=31）		联合组（n=32）
不良反应	Ⅰ‍‍‍‍~Ⅱ级	Ⅲ‍‍‍‍~Ⅳ级	Ⅰ‍‍‍‍~Ⅱ级	Ⅲ‍‍‍‍~Ⅳ级
肝功能损伤（例）	27	1	26	1
手足反应（例）	25	1	26	0
高血压（例）	23	0	19	0
发热（例）	13	0	17	0
蛋白尿（例）	7	1	5	0
消化道症状（例）	22	0	24	0
腹痛（例）	11	0	16	0
免疫相关性肺炎（例）	0	0	2	0
免疫相关性心肌炎（例）	0	0	1	1
免疫相关性肠炎（例）	0	0	1	1
免疫相关性甲减（例）	0	0	1	1

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