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年龄≤30岁慢性HBV感染者启动抗病毒治疗无创预测模型的构建及分析
DOI: 10.12449/JCH240708
Establishment of a noninvasive predictive model for antiviral therapy in patients with chronic hepatitis B virus infection and an age of ≤30 years
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摘要:
目的 通过构建无创模型预测年龄≤30岁的慢性HBV感染者是否需要抗病毒治疗，并验证其诊断价值。 方法 回顾性分析2017年1月—2023年1月深圳市第三人民医院收治的175例符合纳入标准的慢性HBV感染者的临床资料，根据肝穿刺病理结果，将患者分为治疗组（有抗病毒治疗指征，n=41）和观察组（无抗病毒治疗指征，n=134）。分析两组患者的临床资料、影像学检查、血清生化学等指标，通过单因素及多因素Logistic回归分析影响患者具有抗病毒治疗指征的参数，通过相关参数构建不同的预测需要抗病毒治疗的模型，采用受试者工作特征曲线（ROC曲线）比较不同模型的诊断价值。符合正态分布的计量资料组间比较采用成组t检验；不符合正态分布的计量资料组间比较采用Mann-Whitney U秩和检验。计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher检验。 结果 治疗组和观察组两组间ALT、铁蛋白、总胆固醇（CHOL）、TG、PLT、肝硬度（STE）、Ⅲ型前胶原N末端肽（PⅢP）比较，差异均有统计学意义（P值均<0.05）。多因素Logistic回归分析显示，CHOL（OR=0.4，95%CI：0.2～1.0）、STE（OR=1.5，95%CI：1.0～2.1）、PⅢP（OR=1.1，95%CI：1.0～1.1）是具有抗病毒治疗指征的独立预测因子。模型1（STE+PⅢP+CHOL）、模型2（STE+PⅢP）、模型3（STE+CHOL）、模型4（PⅢP+CHOL）及STE、PⅢP、CHOL的ROC曲线下面积分别为0.908、0.848、0.725、0.725、0.836、0.725、0.634，模型1 ROC曲线下面积最大，特异度为77.34%，敏感度为96.36%，与STE、PⅢP、CHOL及模型2、模型3、模型4比较，差异均有统计学意义（Z值分别为0.21、3.08、3.06、3.23、0.89、0.88，P值均<0.05）。 结论 通过由CHOL、STE、PⅢP指标构建的无创模型对年龄≤30岁的慢性HBV感染者是否需要抗病毒治疗有较好的预测价值。 Abstract:Objective To predict whether antiviral therapy is required in patients with chronic hepatitis B virus （HBV） infection and an age of ≤30 years by establishing a noninvasive model， and to investigate the diagnostic value of this model. Methods A retrospective analysis was performed for the clinical data of 175 patients with chronic HBV infection who were admitted to Shenzhen Third People’s Hospital from January 2017 to January 2023 and met the inclusion criteria， and according to the results of liver biopsy， they were divided into treatment group with 41 patients （with indications for antiviral therapy） and observation group with 134 patients （without indications for antiviral therapy）. The two groups were analyzed in terms of the indicators including clinical data， imaging examinations， and serum biochemical parameters. The univariate and multivariate Logistic regression analyses were used to investigate the parameters affecting the indication for antiviral therapy， and different models for predicting the need for antiviral therapy were constructed based on related parameters. The receiver operating characteristic （ROC） curve was used to compare the diagnostic value of different models. The independent-samples t test was used for comparison of normally distributed continuous variables between groups， and the Mann-Whitney U rank sum test was used for comparison of non-normally distributed continuous variables between groups； the chi-square test or the Fisher’s exact test was used for comparison of categorical data between groups. Results There were significant differences between the treatment group and the observation group in alanine aminotransferase， ferritin， total cholesterol （CHOL）， triglyceride， platelet count， liver stiffness measured by sound touch elastography （STE）， and procollagen III N-terminal propeptide （PIIIP） （all P<0.05）. The multivariate Logistic regression analysis showed that CHOL （odds ratio ［OR］=0.4， 95% confidence interval ［CI］： 0.2 — 1.0）， STE （OR=1.5， 95%CI： 1.0 — 2.1）， and PIIIP （OR=1.1， 95%CI： 1.0 — 1.1） were independent predictive factors for the indications for antiviral therapy. Model 1 （STE+PIIIP+CHOL）， model 2 （STE+PIIIP）， model 3 （STE+CHOL）， model 4 （PIIIP+CHOL） had an area under the ROC curve of 0.908， 0.848， 0.725， and 0.725， respectively， while STE， PIIIP， and CHOL used alone had an AUC of 0.836， 0.725， and 0.634， respectively， suggesting that model 1 had the largest AUC， with a specificity of 77.34% and a sensitivity of 96.36%， and had a significant difference compared with STE， PIIIP， CHOL， and the models 2， 3， and 4 （Z=0.21， 3.08， 3.06， 3.23， 0.89， and 0.88， all P<0.05）. Conclusion The noninvasive model established based on CHOL， STE， and PIIIP has a good value in predicting the need for antiviral therapy in patients with chronic HBV infection and an age of ≤30 years. -
Key words:
- Hepatitis B virus /
- Forecasting /
- Age Distribution
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慢性HBV感染目前仍然是一个全球性的健康问题，全球约有2.57亿人感染HBV［1-2］。研究［3］显示，未进行抗病毒治疗的患者，其进展为肝硬化的年发生率为2%～10%。目前我国指南［4］建议对于血清HBV DNA阳性者，无论ALT水平高低，只要符合下列情况之一，建议抗病毒治疗：（1）有乙型肝炎肝硬化家族史或肝细胞癌家族史；（2）年龄>30岁；（3）无创指标或肝组织学检查提示肝脏存在明显炎症（G≥2）或纤维化（F≥2）；（4）HBV相关肝外表现（如HBV相关肾小球肾炎等）。对于年龄≤30岁，无肝硬化、肝癌家族史，肝功能正常，HBV DNA阳性的患者是否需抗病毒则需通过无创指标或肝组织学检查来判断。目前肝穿刺是明确肝脏病理的“金标准”，然而，因其有创、费用高昂和并发症等原因，使其在临床上的应用受到限制。因此，构建无创模型来指导此类患者是否需要抗病毒治疗具有临床意义。目前也有无创评估方法明确慢性乙型肝炎的肝纤维化情况，如FIB-4指数、APRI评分、GPR模型及肝硬度值（STE）测定，但以上方法并不能很好地预测慢性HBV感染者肝纤维化程度［4-7］。再者，指南明确指出肝脏存在明显炎症（G≥2）时也需要抗病毒治疗。因此单纯通过目前的无创模型评估抗病毒指征，在实际运用中存在漏诊情况。本研究通过构建年龄≤30岁慢性HBV感染者抗病毒治疗的无创模型，以期为临床抗病毒治疗提供更精准的指导。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
收集2017年1月—2023年1月于深圳市第三人民医院住院行肝穿刺的2 550例乙型肝炎患者的临床资料。纳入标准：（1）HBsAg阳性≥6个月；（2）血清ALT≤40 U/L［4］；（3）HBV DNA阳性；（4）肝活检前未治疗，1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月（最近1次ALT检测在肝活检前的1周内）。排除标准：（1）年龄>30岁；（2）有乙型肝炎肝硬化、肝癌家族史；（3）有乙型肝炎感染相关肝外表现；（4）合并感染HCV、HDV、HIV；（5）失代偿期肝硬化或伴发其他肝病，如原发性胆汁性胆管炎、自身免疫性肝炎、肝豆状核变性、酒精性肝病及代谢相关脂肪性肝病；（6）妊娠和数据不完整者。
1.2 研究方法
1.2.1 资料收集
纳入患者肝活检前1周内的相关临床资料及辅助检查结果，包括：年龄、性别、BMI、乙型肝炎家族史情况、肝脏超声结果、STE、肝穿刺病理结果；血清学指标主要包括：ALT、AST、Alb、铁蛋白（Ferr）、总胆固醇（CHOL）、血糖（GLU）、甘油三酯（TG）、肌酐（Cr）、白细胞（WBC）、血小板（PLT）、甲胎蛋白（AFP）、透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原N末端肽（PⅢP）、Ⅳ型胶原（CⅣ）、层粘连蛋白（LN）以及乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、HBV定量等。
1.2.2 肝组织穿刺活检
本研究的所有患者入院后均行超声引导下肝组织穿刺活检。采用16G巴德活检针。肝组织取出后迅速置于4%多聚甲醛固定，石蜡包埋，切片（厚度约4 μm）及HE染色。组织病理学诊断需要至少1.5 cm长度的肝组织样本，且有5个以上的汇管区。肝脏样本由2名经验丰富的病理科医师进行检查，并由1名专业的教授审核，对肝纤维化及炎症情况进行分期。
1.2.3 STE的检测
采用FibroScan 502瞬时弹性扫描仪，由经过培训的超声科医师参照FibroScan用户手册进行操作，记录STE。
1.2.4 彩超检查
采用飞利浦公司生产的彩色多普勒超声诊断仪，型号为EPIQ7，探头频率为1.0～5.0 MHz，由专业的超声科医师检测肝脏回声、门静脉内径、脾静脉内径、平均门静脉流速、脾脏厚度及判定有无侧支循环。
1.3 统计学方法
应用Empower Stats 4.1和R软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料使用
2. 结果
2.1 一般资料
最终纳入175例HBV感染者（图1），男99例，女76例，年龄15～30岁，平均（25.1±2.9）岁。根据肝穿刺病理结果，分为治疗组（G≥2或者S≥2，n=41）和观察组（G<2且S<2，n=134）。两组间ALT、Ferr、CHOL、TG、PLT、STE、PⅢP比较，差异均有统计学意义（P值均<0.05）（表1）。
表 1 两组患者一般临床特征比较Table 1. Comparison of the general clinical characteristics between the two patient groups项目 观察组（n=134） 治疗组（n=41） 统计值 P值 ALT（U/L） 20.1±7.9 23.4±8.4 t=-2.288 0.023 AST（U/L） 29.3±8.2 30.9±8.3 t=0.893 0.051 Alb（g/L） 44.9±6.2 44.3±3.7 t=0.519 0.604 Ferr（ng/mL） 196.5（68.3～391.5） 268.5（98.2～429.2） Z=-1.173 0.032 CHOL（mmol/L） 4.3±0.7 3.8±1.1 t=3.303 0.001 GLU（mmol/L） 4.6±0.5 4.5±0.6 t=0.510 0.611 TG（mmol/L） 1.1±0.8 0.8±0.3 t=2.270 0.024 Cr（μmol/L） 70.2±17.3 71.7±15.6 t=-0.489 0.625 WBC（×109/L） 6.2±1.7 5.6±1.3 t=1.955 0.052 PLT（×109/L） 233.4±47.2 206.4±59.7 t=3.001 0.003 AFP（ng/mL） 2.3（1.7～3.1） 3.2（2.1～6.4） Z=-1.012 0.064 HA（ng/mL） 46.1±24.1 44.1±18.3 t=0.475 0.635 STE（kPa） 6.8±1.4 7.7±2.0 t=-2.479 0.015 脾厚度（mm） 32.0±5.2 32.0±5.6 t=0.015 0.988 合并脂肪肝［例（%）］ 21（15.7） 4（9.8） χ2=0.897 0.344 门静脉内径（mm） 10.1±1.8 10.4±2.0 t=-1.038 0.301 PⅢP（ng/mL） 21.0±10.5 25.9±12.9 t=-2.423 0.016 CⅣ（ng/mL） 15.5±6.5 17.9±8.4 t=-1.865 0.064 LN（ng/mL） 15.5±8.3 16.9±9.1 t=-0.917 0.361 HBsAg（IU/mL） 7 987.4（1 890.7～55 986.7） 6 102.5（2 386.9～26 459.1） Z=-1.402 0.255 HBV DNA［例（%）］ χ2=5.809 0.056 <103 IU/mL 69（51.5） 21（51.2） 103～105 IU/mL 12（8.9） 9（22.0） >105 IU/mL 53（39.6） 11（26.8） 性别［例（%）］ χ2=0.005 0.944 女 58（43.3） 18（43.9） 男 76（56.7） 23（56.1） 年龄（岁） 27.3±3.1 27.1±3.2 t=0.292 0.771 乙型肝炎家族史［例（%）］ 48（35.8） 18（43.9） χ2=0.873 0.350 BMI（kg/m2） 21.4±2.8 21.2±3.2 t=0.286 0.775 2.2 单因素及多因素Logistic回归分析
将单因素分析有意义的指标进行多因素分析，分析结果表明，CHOL（OR=0.4，95%CI：0.2～1.0）、STE（OR=1.5，95%CI：1.0～2.1）、PⅢP（OR=1.1，95%CI：1.0～1.1）是具有抗病毒治疗指征的独立预测因子（P值均<0.05）（表2）。
表 2 单因素及多因素Logistic 回归分析结果Table 2. Results of the univariate and multivariate Logistic regression analysis变量 单因素分析 多因素分析 OR（95%CI） P值 OR（95%CI） P值 ALT 1.1（1.0～1.1） 0.025 1.0（0.9～1.1） 0.749 AST 1.2（1.1～1.3） <0.001 1.1（0.9～1.4） 0.252 Ferr 1.0（1.0～1.0） 0.038 1.0（1.0～1.0） 0.195 CHOL 0.5（0.3～0.8） 0.003 0.4（0.2～1.0） 0.046 TG 0.3（0.1～0.8） 0.020 0.2（0.0～1.5） 0.115 PLT 1.0（1.0～1.0） 0.004 1.0（1.0～1.0） 0.416 STE 1.4（1.0～1.9） 0.025 1.5（1.0～2.1） 0.029 PⅢP 1.0（1.0～1.1） 0.021 1.1（1.0～1.1） 0.049 2.3 ROC曲线评估诊断价值
模型1：STE+PⅢP+CHOL，模型2：STE+PⅢP，模型3：STE+CHOL，模型4：PⅢP+CHOL。绘制ROC曲线（图2），模型1 AUC最大（0.908，95%CI：0.790～0.937），特异度为77.34%，敏感度为96.36%（表3），与STE、PⅢP、CHOL及模型2、模型3、模型4比较，差异均有统计学意义（Z值分别为0.21、3.08、3.06、3.23、0.89、0.88，P值均<0.05），说明其准确性较高。
表 3 需要抗病毒治疗的预测模型构建及比较Table 3. Predictive model construction and comparison requiring antiviral therapy参数 AUC 95%CI P值 特异度 敏感度 STE 0.836 0.773～0.899 <0.001 0.657 7 0.954 5 PⅢP 0.725 0.641～0.810 <0.001 0.693 3 0.681 8 CHOL 0.634 0.502～0.766 <0.001 0.748 0 0.545 5 模型1 0.908 0.790～0.937 <0.001 0.773 4 0.963 6 模型2 0.848 0.790～0.907 <0.001 0.775 3 0.863 6 模型3 0.725 0.638～0.812 <0.001 0.674 0 0.727 3 模型4 0.725 0.638～0.812 <0.001 0.674 0 0.727 3 注：模型1，STE+PⅢP+CHOL；模型2，STE+PⅢP，模型3，STE+CHOL，模型4，PⅢP+CHOL。 2.4 预测需要抗病毒治疗模型的构建
模型1回归方程为：ln［P/（1－P）］=-1.602 02－0.883 14×CHOL+0.398 93×STE+0.041 50×PⅢP；构建的列线图模型见图3。
3. 讨论
肝纤维化是慢性乙型肝炎发生肝硬化、肝癌的重要病理基础［8］；本研究纳入的175例年龄≤30岁、ALT水平低于正常值上限的慢性乙型肝炎患者中26例有显著肝纤维化（S≥3），16例有显著肝脏炎症（G≥3），提示ALT正常的患者也存在明显肝纤维化及肝脏炎症，因此需要抗病毒治疗。本研究中41例（23.4%）患者有抗病毒治疗指征，所以准确判断肝纤维化及肝脏炎症的程度对指导这类患者是否启动抗病毒治疗具有重要意义。肝穿刺是评估肝脏炎症和纤维化程度的“金标准”，但因其有创性，在此类患者中难以被接受［9］。而无创性模型预测肝纤维化的诊断价值有限［5］；同时对肝脏炎症预测的研究及模型相对较少［10］，因此针对年龄≤30岁的慢性乙型肝炎患者，建立一个无创模型通过预测肝纤维化及肝脏炎症情况，明确是否具有抗病毒治疗指征，以指导患者抗病毒治疗，具有临床意义。
本研究通过3个自变量（STE、PⅢP、CHOL）构建的预测模型较为简洁，且临床容易获得。其中，胆固醇是合成肾上腺皮质激素、维生素D等生理活性物质的重要原料，也是构成细胞膜的重要成分，其血清浓度可反映脂代谢情况，当患者肝细胞受损并出现肝功能障碍时，胆固醇的酯化出现异常，导致血中CHOL水平降低，尤其是在肝硬化、重症肝炎等肝细胞严重受损时，血清CHOL水平明显异常［11-12］。因此，血清CHOL水平可以反映肝损伤情况；肝瞬时弹性成像技术通过测定STE来评估肝脏的纤维化程度，具有较高的敏感度和特异度［13-15］；PⅢP指标是主动转运分泌到Ⅲ型的前胶原被肽酶分解后的N端肽，该指标能较好地反映出肝组织纤维增生的活跃程度［16］。本研究模型构建纳入的PⅢP指标也是反映肝纤维化程度的可靠指标。
综上，本研究发现，联合STE、PⅢP、CHOL这3项指标在内的预测模型对年龄≤30岁的慢性乙型肝炎患者是否需要抗病毒治疗具有较好的预测价值，其AUC达0.908，特异度为77.34%，敏感度为96.36%。本研究亦存在不足，如纳入的是患者既往资料，病例来自于单中心，可能存在选择偏倚。后续需要前瞻性及多中心研究来进一步验证。
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表 1 两组患者一般临床特征比较
Table 1. Comparison of the general clinical characteristics between the two patient groups
项目 观察组（n=134） 治疗组（n=41） 统计值 P值 ALT（U/L） 20.1±7.9 23.4±8.4 t=-2.288 0.023 AST（U/L） 29.3±8.2 30.9±8.3 t=0.893 0.051 Alb（g/L） 44.9±6.2 44.3±3.7 t=0.519 0.604 Ferr（ng/mL） 196.5（68.3～391.5） 268.5（98.2～429.2） Z=-1.173 0.032 CHOL（mmol/L） 4.3±0.7 3.8±1.1 t=3.303 0.001 GLU（mmol/L） 4.6±0.5 4.5±0.6 t=0.510 0.611 TG（mmol/L） 1.1±0.8 0.8±0.3 t=2.270 0.024 Cr（μmol/L） 70.2±17.3 71.7±15.6 t=-0.489 0.625 WBC（×109/L） 6.2±1.7 5.6±1.3 t=1.955 0.052 PLT（×109/L） 233.4±47.2 206.4±59.7 t=3.001 0.003 AFP（ng/mL） 2.3（1.7～3.1） 3.2（2.1～6.4） Z=-1.012 0.064 HA（ng/mL） 46.1±24.1 44.1±18.3 t=0.475 0.635 STE（kPa） 6.8±1.4 7.7±2.0 t=-2.479 0.015 脾厚度（mm） 32.0±5.2 32.0±5.6 t=0.015 0.988 合并脂肪肝［例（%）］ 21（15.7） 4（9.8） χ2=0.897 0.344 门静脉内径（mm） 10.1±1.8 10.4±2.0 t=-1.038 0.301 PⅢP（ng/mL） 21.0±10.5 25.9±12.9 t=-2.423 0.016 CⅣ（ng/mL） 15.5±6.5 17.9±8.4 t=-1.865 0.064 LN（ng/mL） 15.5±8.3 16.9±9.1 t=-0.917 0.361 HBsAg（IU/mL） 7 987.4（1 890.7～55 986.7） 6 102.5（2 386.9～26 459.1） Z=-1.402 0.255 HBV DNA［例（%）］ χ2=5.809 0.056 <103 IU/mL 69（51.5） 21（51.2） 103～105 IU/mL 12（8.9） 9（22.0） >105 IU/mL 53（39.6） 11（26.8） 性别［例（%）］ χ2=0.005 0.944 女 58（43.3） 18（43.9） 男 76（56.7） 23（56.1） 年龄（岁） 27.3±3.1 27.1±3.2 t=0.292 0.771 乙型肝炎家族史［例（%）］ 48（35.8） 18（43.9） χ2=0.873 0.350 BMI（kg/m2） 21.4±2.8 21.2±3.2 t=0.286 0.775 
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表 2 单因素及多因素Logistic 回归分析结果
Table 2. Results of the univariate and multivariate Logistic regression analysis
变量 单因素分析 多因素分析 OR（95%CI） P值 OR（95%CI） P值 ALT 1.1（1.0～1.1） 0.025 1.0（0.9～1.1） 0.749 AST 1.2（1.1～1.3） <0.001 1.1（0.9～1.4） 0.252 Ferr 1.0（1.0～1.0） 0.038 1.0（1.0～1.0） 0.195 CHOL 0.5（0.3～0.8） 0.003 0.4（0.2～1.0） 0.046 TG 0.3（0.1～0.8） 0.020 0.2（0.0～1.5） 0.115 PLT 1.0（1.0～1.0） 0.004 1.0（1.0～1.0） 0.416 STE 1.4（1.0～1.9） 0.025 1.5（1.0～2.1） 0.029 PⅢP 1.0（1.0～1.1） 0.021 1.1（1.0～1.1） 0.049
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表 3 需要抗病毒治疗的预测模型构建及比较
Table 3. Predictive model construction and comparison requiring antiviral therapy
参数 AUC 95%CI P值 特异度 敏感度 STE 0.836 0.773～0.899 <0.001 0.657 7 0.954 5 PⅢP 0.725 0.641～0.810 <0.001 0.693 3 0.681 8 CHOL 0.634 0.502～0.766 <0.001 0.748 0 0.545 5 模型1 0.908 0.790～0.937 <0.001 0.773 4 0.963 6 模型2 0.848 0.790～0.907 <0.001 0.775 3 0.863 6 模型3 0.725 0.638～0.812 <0.001 0.674 0 0.727 3 模型4 0.725 0.638～0.812 <0.001 0.674 0 0.727 3 注：模型1，STE+PⅢP+CHOL；模型2，STE+PⅢP，模型3，STE+CHOL，模型4，PⅢP+CHOL。
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