药物性肝损伤（DILI）是常见的药物不良反应之一，也是相关药物退出市场的重要原因。DILI的临床表型复杂，几乎包含各类已知的急性、亚急性、慢性肝损伤的类型，常见的临床表型包括肝细胞型、胆汁淤积型和混合型，但另有部分DILI患者表现为特殊的临床表型。部分DILI患者在病理学特征或实验室检查上伴随自身免疫的特征，临床上难以区分药物诱导的自身免疫样肝炎（drug-induced autoimmune-like hepatitis，DI-ALH）^［1］与自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）。二者预后、治疗及后续随访管理存在差异，明确诊断尤为重要。本文将总结DI-ALH的研究进展，以期为临床医生提供参考。

1.   发病机制

DI-ALH属于间接型肝损伤^［2］，是一种新的、尚未被完全认可的肝毒性类型，是药物通过改变机体免疫状态、诱发或加重原有的肝脏疾病而间接导致的肝损伤。

目前尚不清楚诱导间接型肝损伤发生的药物性质和具体作用机制，仅有少数研究涉及于此。我国学者^［3］发现雷公藤内酯会破坏肝脏巨噬细胞的炎症因子谱和吞噬功能，导致肝脏产生大量炎症因子和内毒素，最终导致雷公藤内酯的间接肝毒性，但这一结果仅针对雷公藤内酯，其他药物引起的间接肝毒性是否同样导致巨噬细胞功能障碍尚不得而知。此外，某些特定的等位基因可能与DI-ALH的发生有关，近期有文献^［4］报道诱导ALH的英夫利昔单抗肝损伤的发生与人类白细胞抗原（HLA-B^*39∶01）有强相关性，这一发现预示未来可进一步探究DI-ALH相关特定药物与某些等位基因相互作用的可能机制。也有研究^［5］发现一种由免疫受体——清道夫受体A控制的新型肝细胞外源性通路（清道夫受体A-IL-10轴），该通路维持药物损伤后的肝脏稳态，这一发现可能会为DI-ALH发病机制的研究及治疗开辟一条不一样的道路。关于DI-ALH的发病机制仍在探索中，上述研究均提示需要进一步从分子生物学、免疫组化等层面探寻合适的生物标志物及治疗靶点。

2.   临床特点

DI-ALH尚无统一的定义，目前认为该类疾病主要是由特定药物诱导，并且自身免疫相关抗体可能出现阳性［如高IgG水平、抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（ASMA）和抗肝肾微粒体抗体等抗体阳性］，以及出现自身免疫性肝炎样的病理特征等表现的一类肝损伤^［6］。其临床表现无特异性，轻者可无症状，重者可出现黄疸、瘙痒，伴或不伴乏力、纳差、厌油、肝区不适等非特异性消化道症状。少数患者可进展为急性肝衰竭，出现凝血功能障碍、肝性脑病等。

现有报道^［7-11］中，DI-ALH的发生可能与甲基多巴、呋喃妥因、米诺环素、英夫利昔单抗和他汀类药物，以及中草药向天果、黑升麻、阿拉伯茶等药物相关。近期也有报道^［12-13］显示患者在接种COVID-19疫苗、SARS-CoV-2疫苗后出现自身免疫样肝炎。大多数DI-ALH患者有急性发作的表现，而AIH患者中只有20%～35%的患者有急性发作表现，并且30%的DI-ALH患者可出现皮疹、发热、淋巴结肿大和嗜酸性粒细胞增多等免疫过敏表现^［14］。

DI-ALH患者的发病及缓解时间较不具有自身免疫特征的DILI患者更长，肝损伤通常在药物暴露后3个月内出现，但潜伏期延长后也可出现，临床中多见于女性，这可能与特定用药及疾病谱有关，在停用相关肝损伤药物后，经糖皮质激素治疗可好转，停药后常无复发^［15-18］。

3.   诊断

现阶段DI-ALH与AIH之间仍缺乏可用于明确区分的生物标志物，DI-ALH无特定的诊断标准及循证治疗模式，因此诊断仍存在困难。一项有关DI-ALH的系统分析^［9］提出4条诊断标准：（1）自身免疫相关指标阳性且病理表现与AIH相似；（2）在停用可疑药物后肝功能不完全恢复或肝功能进一步恶化；（3）需要糖皮质激素诱导缓解；（4）停用激素后不再复发。这4条标准中满足前3条则该患者为疑似DI-ALH，若4条均符合则很大可能诊断为DI-ALH。

上述标准存在一定问题：首先，其制定方法为系统性回顾既往发表的文献，因此可能存在病例报告不全或病因遗漏的问题，故需进一步开展前瞻性、多中心的研究来验证这一标准。其次，现有证据显示自身免疫相关抗体的应用仍存在其局限性，有研究^［19］报道ANA滴度与致病药物之间无显著相关性，且临床常用的自身免疫相关抗体如ANA、ASMA等指标在DI-ALH和新发AIH之间无显著差异。因此，抗体阳性在诊断中的权重是否应降低有待进一步明确。怀疑DI-ALH时应完善肝穿刺活检，以确认肝损伤的病理改变是否类似于AIH样的组织学特征（如门静脉和腺泡内淋巴细胞、浆细胞的浸润，界面肝炎、玫瑰花结形成等病理改变^［20］）。也有研究^［21］提出：与DI-ALH相比，AIH患者更常出现慢性损伤的证据，如晚期纤维化。但因病例数相对较少，区别二者的病理研究仍较少，导致目前二者大部分时候仍难以通过单纯肝穿刺区别。

针对诊断标志物，有研究^［22-23］提示不同类型的IgG、IgM抗体在DI-ALH与AIH中的分布存在差别，多反应性IgG在AIH中有更明显的升高，对AIH具有更高的特异性，并且可用于检测自身抗体阴性的AIH。因此，这可以作为一个诊断标志物的研究方向，进一步在更多的患者群体中验证不同类型的IgG、IgM抗体表达水平的差异。

此外，有关研究^［24-25］显示DILI、DI-ALH、AIH三者同时使用RUCAM因果关系评估时，前两者得分更高，且治疗后AIH的评分更低。因此，治疗后随访并再次使用因果评估工具及结合国际自身免疫性肝炎组织（IAIHG）评分系统综合评估，可有助于区分部分DI-ALH与AIH。

诊断时还应注意鉴别基于AIH的DILI^［1］，此类疾病属于慢性肝病基础上的DILI，损伤类型不同于DI-ALH，可从既往肝病史及是否合并其他慢性自身免疫性疾病（如红斑狼疮、干燥综合征等）提供鉴别依据。

4.   治疗与预后

DI-ALH的治疗在各大指南及文献中涉及的信息不多，但不论何种类型的DILI，首先是停用可疑药物，可疑药物暴露时间的长短可能会影响肝脏的损伤程度和治疗效果。

糖皮质激素不是DILI的常规治疗方案，但欧洲肝病学会指南^［26］建议DI-ALH治疗前应详细评估患者的因果关系评估量表、基因检测、实验室指标以及肝脏病理学，并且停用可疑药物后肝功能仍未恢复或持续恶化的患者应短期使用糖皮质激素治疗，一旦确认病情缓解时，及时停用糖皮质激素并严密监测肝功能的改变。最近一项有关英夫利昔单抗诱导的DI-ALH的单中心研究^［27］也显示，应用糖皮质激素的患者治疗反应良好，其肝酶恢复速度较未使用糖皮质激素的患者更快，并在停药长期随访（平均1 245 d）的过程中未见复发。因此，DI-ALH可以作为糖皮质激素的应用指征，并且停药后无复发是与AIH鉴别的一个重要依据。

尚未有研究明确指出糖皮质激素的最佳剂量及最佳停用时间，在当前的临床决策中糖皮质激素的实际用量由临床医生的个体经验决定。在上述与英夫利昔单抗相关的DI-ALH患者的研究^［28］中，强的松的中位剂量为30 mg，黄疸患者的中位剂量为40 mg；另有文献^［28-29］报道DI-ALH的恢复时间较DILI长（63 d vs 45 d，P<0.05），DI-ALH患者对糖皮质激素治疗的反应明显快于AIH患者（2个月 vs 16.8个月），因此临床医生应根据患者肝酶学的变化情况，制订个体化用药方案，包括用药剂量及停用时机。

在停用可疑药物和使用糖皮质激素的情况下，大多数DI-ALH的预后较好^{［15，30-31］}，但仍有少数患者出现急性肝衰竭、慢性药物性肝损伤甚至转变为AIH^{［17，32］}，导致疾病恶化或慢性化。目前尚无指标可以预测DI-ALH是否转归为急性肝衰竭。现有的海氏定律可以识别出具有急性肝衰竭高风险的DILI患者，但敏感度较低、特异度较高。根据海氏定律开发的一个新算法能够以82%的特异度和80%的敏感度识别出发生急性肝衰竭的患者，实现海氏定律敏感度与特异度的最佳平衡^［33］。一种基于血小板计数和总胆红素水平的模型——药物诱导的肝毒性-急性肝衰竭评分（DrILTox ALF Score），经验证发现该模型能够以高灵敏度识别急性肝衰竭风险增加的患者^［34］，但不论是新模型或新算法均需进一步临床验证。

5.   小结与展望

DILI是急性肝衰竭和急性肝炎最常见与最重要的原因之一^［35］，DI-ALH作为DILI的一个特殊临床表型，首先要提高统一认识，目前对DI-ALH的描述术语并不相同（DILI伴随自身免疫特征、药物诱导的自身免疫性肝炎、具有自身免疫性特征的药物诱导的肝损伤、药物诱导的自身免疫样肝炎等），这导致相关研究存在样本数过少、遗漏病例的问题。使用一个一致的定义，采用统一的标准，进一步完善现有的评估工具及病理诊断标准，对未来进一步制订DI-ALH的管理指南或是专家共识意见很重要。

其次，缺乏特异性的诊断标志物或检查使得正确诊断DI-ALH存在困难，而这对患者的后续治疗、随访均有影响。在未来，研究人员应当利用新技术的进步来更好地解释DILI和DI-ALH背后的机制与内在通道，针对DI-ALH和AIH可进一步就其不同的分子免疫表型及基因检测结果，作出比较分析，这可能有助于探究AIH和DI-ALH之间不同的遗传变异与发病机制，为诊断DI-ALH开发有效的免疫组化标志物，从而发现新的诊断标志物和治疗靶点，以便于更好的疾病管理。同时，可借助HepaTox网络平台进一步开展更大规模、前瞻性多中心研究验证DI-ALH的预后转归，进一步阐明其慢性化的可能性及相关危险因素。