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慢性乙型肝炎及肝硬化患者血清血管生成素1、2及其比值变化与HBV DNA和ALT的相关性分析

林明华 常远 刘芳 黄雁翔 徐航飞

林明华, 常远, 刘芳, 等 . 慢性乙型肝炎及肝硬化患者血清血管生成素 1、2 及其比值变化与 HBV DNA 和 ALT 的相关性分析[J].临床肝胆病杂志, 2024, 40(6): 1126-1129. DOI: 10.12449/JCH240609.
引用本文: 林明华, 常远, 刘芳, 等 . 慢性乙型肝炎及肝硬化患者血清血管生成素 1、2 及其比值变化与 HBV DNA 和 ALT 的相关性分析[J].临床肝胆病杂志, 2024, 40(6): 1126-1129. DOI: 10.12449/JCH240609.
LIN MH, CHANG Y, LIU F, et al. Correlation of serum angiopoietin-1, angiopoietin-2, and angiopoietin-1/angiopoietin-2 ratio with HBV DNA and alanine aminotransferase in patients with chronic hepatitis B or liver cirrhosis[J]. J Clin Hepatol, 2024, 40(6): 1126-1129. DOI: 10.12449/JCH240609.
Citation: LIN MH, CHANG Y, LIU F, et al. Correlation of serum angiopoietin-1, angiopoietin-2, and angiopoietin-1/angiopoietin-2 ratio with HBV DNA and alanine aminotransferase in patients with chronic hepatitis B or liver cirrhosis[J]. J Clin Hepatol, 2024, 40(6): 1126-1129. DOI: 10.12449/JCH240609.

慢性乙型肝炎及肝硬化患者血清血管生成素1、2及其比值变化与HBV DNA和ALT的相关性分析

DOI: 10.12449/JCH240609
基金项目: 

北京市属医学科研院所公益发展改革试点项目 (JING YI YAN 2021-10);

北京市工程技术研究中心 (BG0320)

伦理学声明: 本研究方案于2023年6月21日经由首都医科大学附属北京佑安医院伦理委员会审批,批号:京佑科伦字〔2023〕59号。
利益冲突声明:本文不存在任何利益冲突。
作者贡献声明:林明华负责课题设计,资料分析,撰写论文;常远、刘芳、黄雁翔负责收集标本,实验工作;徐航飞负责数据处理,统计分析。
详细信息
    通信作者:

    林明华, minghualin@ccmu.edu.cn (ORCID: 0000-0003-1220-461X)

Correlation of serum angiopoietin-1, angiopoietin-2, and angiopoietin-1/angiopoietin-2 ratio with HBV DNA and alanine aminotransferase in patients with chronic hepatitis B or liver cirrhosis

Research funding: 

Beijing Municipal Institute of Public Medical Research Development and Reform Pilot Project (JING YI YAN 2021-10);

Beijing Engineering Research Center for Precision Medicine and Transformation of Hepatitis and Liver Cancer (BG0320)

More Information
  • 摘要:   目的  分析血清血管生成素(Ang)1、2及其比值变化与慢性乙型肝炎(CHB)、肝硬化患者HBV DNA和ALT的相关性。  方法  选取2018年3月—2019年10月首都医科大学附属北京佑安医院收治的CHB患者99例,肝硬化患者59例,收集临床资料和血清标本;另选同期46例健康体检者作为对照组。所有患者均采用PCR法检测血清HBV DNA;采用酶联免疫吸附法检测血清Ang-1和Ang-2水平,比较各组血清Ang-1和Ang-2及Ang-1/Ang-2的差异。非正态分布的计量资料多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验,进一步两两比较采用Bonferroni法;采用Spearman方法分析Ang-1、Ang-2、Ang-1/Ang-2与HBV DNA、ALT的相关性。  结果  与对照组(671.0 pg/mL)相比,CHB组(479.0 pg/mL)和肝硬化组(208.4 pg/mL)Ang-1水平显著降低(P值均<0.05);与CHB组相比,肝硬化组Ang-1水平显著降低(P<0.001)。与对照组(198.0 pg/mL)相比,CHB组(286.1 pg/mL)和肝硬化组(438.4 pg/mL)Ang-2水平显著升高(P值均<0.001);与CHB组相比,肝硬化组Ang-2水平显著升高(P<0.001)。与对照组(3.4)相比,CHB组(1.6)和肝硬化组(0.5)Ang-1/Ang-2比值显著降低(P值均<0.001);与CHB组相比,肝硬化组Ang-1/Ang-2比值显著降低(P<0.001)。Spearman分析显示,CHB组Ang-1与HBV DNA及ALT均呈负相关(r值分别为-0.400、-0.394,P值均˂0.001);Ang-2与HBV DNA及ALT均呈正相关(r值分别为0.365、0.351,P值均˂0.001);Ang-1/Ang-2与HBV DNA及ALT均呈负相关(r值分别为-0.463、-0.473,P值均˂0.001);而肝硬化组Ang-1、Ang-2及Ang-1/Ang-2均与HBV DNA和ALT无相关性(P值均˃0.05)。  结论  CHB、肝硬化患者血清Ang-1、Ang-2及Ang-1/Ang-2有显著改变,其中肝炎组Ang-1、Ang-2及Ang-1/Ang-2在一定程度上反映CHB患者肝损伤的程度。

     

  • 血管生成素系统由血管生成素(Angiopoietin,Ang)和其酪氨酸激酶受体Tie-2组成,Ang包括Ang-1、Ang-2、Ang-3、Ang-4,其中研究比较多的是Ang-1和Ang-21。Ang-1由肝星状细胞分泌,主要功能是促进血管生长和稳定,抑制炎症,促进内皮细胞存活2。相反,Ang-2由血管内皮细胞分泌,主要功能是促进血管的活化和炎症反应,拮抗Ang-1的作用3。由于Ang-1和Ang-2是拮抗配体,因此Ang-1/Ang-2比值反映了它们之间的不平衡,与疾病进展和预后相关4。血管生成素系统主要涉及血管稳定和炎症反应,已经有许多疾病将其作为疾病严重程度及预后的靶标,如糖尿病、结核、败血症等5-6。但在慢性乙型肝炎(CHB)、肝硬化研究方面,尚未见报道。

    选取首都医科大学附属北京佑安医院2018年3月—2019年10月收治的CHB、乙型肝炎肝硬化患者,收集临床资料和血清标本;另选同期健康体检者作为对照组。纳入标准:(1)CHB和肝硬化诊断符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》7;(2)既往无抗病毒治疗史,初治,未曾进行抗纤维化干预。排除标准:(1)合并甲、丙、丁、戊型肝炎,药物性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病及自身免疫性肝病;(2)合并糖尿病、结核、肾病、血管疾病等;(3)明确诊断的肝癌患者;(4)临床资料缺失或检查不完善的患者。

    1.2.1   PCR法定量检测HBV DNA

    采用罗氏Light Cycler 480检测仪,试剂盒采用中国圣湘生物科技股份有限公司的HBV DNA试剂盒,检测灵敏度为100 IU/mL。

    1.2.2   血生化检验

    入组患者均禁食12 h后采静脉血,采用日本Olympus AU 2700全自动生物化学仪器检测ALT水平。

    1.2.3   ELISA 方法检测血清Ang-1、Ang-2水平

    采用R & D试剂盒,操作方法按照试剂盒说明书。

    应用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析。正态分布的计量资料以x¯±s表示,非正态分布的计量资料以MP25P75)表示,多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验,进一步两两比较采用Bonferroni法;相关性分析采用Spearman法。P<0.05为差异有统计学意义。

    本研究共纳入患者158例,其中CHB组99例,男57例,女42例,平均年龄为(47.62±8.34)岁,平均病程为(8.95±2.13)年;肝硬化组59例,男39例,女20例,平均年龄为(59.36±7.21)岁,平均病程为(13.57±5.72)年。对照组46例,男24例,女22例,平均年龄为(45.15±7.28)岁。

    与对照组比较,CHB组和肝硬化组Ang-1水平均降低(P值均<0.05);与CHB组相比,肝硬化组Ang-1水平降低(P<0.001)。与对照组比较,CHB组和肝硬化组Ang-2水平均升高(P均<0.001);与CHB组相比,肝硬化组Ang-2水平升高(P<0.001)。与对照组比较,CHB组和肝硬化组Ang-1/Ang-2的比值均降低(P值均<0.001);与CHB组相比,肝硬化组Ang-1/Ang-2的比值降低(P<0.001)(表1图1)。

    表  1  各组血清Ang-1、Ang-2表达水平及Ang-1/Ang-2比值
    Table  1.  The levels of Ang-1、Ang-2 and radio of Ang-1/Ang-2 in groups
    组别 例数 Ang-1(pg/mL) Ang-2(pg/mL) Ang-1/Ang-2
    对照组 46 671.0(410.8~1 072.5) 198.0(149.3~263.1) 3.4(1.9~4.8)
    CHB组 99 479.0(320.9~740.0)1) 286.1(224.3~373.2)2) 1.6(0.8~2.6)2)
    肝硬化组 59 208.4(140.1~370.0)1)3) 438.4(338.0~590.5)2)3) 0.5(0.2~0.9)2)3)
    χ2 56.66 70.20 86.33
    P <0.001 <0.001 <0.001
    注:与对照组比较,1)P<0.05,2)P<0.001;与CHB组比较,3)P<0.001。
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    图  1  各组血清Ang-1、Ang-2表达水平及Ang-1/Ang-2比值
    Figure  1.  The levels of Ang-1、Ang-2 and radio of Ang-1/Ang-2 in groups

    CHB组及肝硬化组患者血清HBV DNA分别为3.78(1.91~6.01)、1.67(1.52~2.61) IU/mL,ALT分别为52.50(25.25~121.15)、26.00(18.60~41.10)U/L。Spearman相关分析结果显示,在CHB组,Ang-1与HBV DNA及ALT均呈负相关(P值均˂0.001);Ang-2与HBV DNA及ALT均呈正相关(P值均˂0.001);Ang-1/Ang-2与HBV DNA及ALT均呈负相关(P值均˂0.001)(表2)。在肝硬化组,分析结果显示Ang-1、Ang-2及Ang-1/Ang-2均与HBV DNA及ALT无相关性(P值均˃0.05)(表3)。

    表  2  CHB组Ang-1、Ang-2及Ang-1/Ang-2比值与HBV DNA、ALT的相关性分析
    Table  2.  Correlation analysis of Ang-1, Ang-2, and Ang-1/Ang-2 ratios with HBV DNA and ALT in hepatitis group
    指标 HBV DNA(IU/mL) ALT(U/L)
    r P r P
    Ang-1 -0.400 <0.001 -0.394 <0.001
    Ang-2 0.365 <0.001 0.351 <0.001
    Ang-1/Ang-2 -0.463 <0.001 -0.473 <0.001
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    表  3  肝硬化组Ang-1、Ang-2及Ang-1/Ang-2比值与HBV DNA、ALT的相关性分析
    Table  3.  Correlation analysis of Ang-1, Ang-2, and Ang-1/Ang-2 ratios with HBV DNA and ALT in cirrhosis group
    指标 HBV DNA(IU/mL) ALT(U/L)
    r P r P
    Ang-1 0.204 0.121 -0.001 0.992
    Ang-2 0.032 0.812 -0.089 0.501
    Ang-1/Ang-2 0.141 0.287 0.007 0.960
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    CHB、肝硬化的进展伴随着血管反应,研究8-11报道,血管生成素系统涉及感染性疾病、纤维化以及肿瘤等,但在CHB、肝硬化方面还未见报道。

    Jeansson等2报道在组织损伤后,Ang-1在减轻组织损伤、减慢血管生成和纤维化方面发挥重要作用。Saharinen等12报道Ang-1的补充使各种小鼠疾病模型中的血管功能正常化,如减轻氧诱导的视网膜病变、脉络膜新生血管、糖尿病肾病、全身炎症、败血症和心脏同种异体移植的排斥反应。本研究显示,CHB组和肝硬化组与对照组比较,Ang-1的表达显著降低,表明其对肝组织的保护作用明显减弱,或许预示该患者肝组织损伤及炎症反应比较严重,且预后不良。

    另有研究13-19报道,许多与血管功能失调相关的疾病,如败血症、癌症、糖尿病、严重创伤、疟疾和病毒性出血热中,Ang-2均显著增加。过多分泌的Ang-2破坏了血管内皮细胞的连接,导致大量的血浆渗出,血管异常增生;还可以增加血管内皮细胞对血管生长因子、致炎因子的敏感性1320。本研究中,CHB组和肝硬化组与对照组比较,Ang-2的表达显著增加,拮抗Ang-1对肝组织及血管内皮细胞的保护作用,可能进一步加重了肝组织的损伤、炎症反应,甚至纤维化。

    已有研究521-22报道,将Ang-2及Ang-2/Ang-1比值作为疾病严重程度、预后及治疗效果的生物标志物。本研究观察到,CHB、肝硬化患者血清Ang-1、Ang-2及Ang-1/Ang-2有显著改变,其中肝炎组Ang-1、Ang-2及Ang-1/Ang-2与HBV DNA和ALT有相关性。CHB组和肝硬化组与对照组相比,Ang-1/Ang-2比值显著降低。Ang-1和Ang-2是相互拮抗、相互制约的关系,笔者认为不论Ang-1或Ang-2增加或减少,只要其比值在正常范围,表明肝组织的损伤及炎症反应就相对比较轻微;反之,当Ang-2显著增加,Ang-1不增反降,Ang-1/Ang-2比值明显降低时,表明炎症反应比较重,预后不良。

    综上所述,在CHB阶段Ang-1、Ang-2及Ang-1/Ang-2比值与患者HBV感染及肝损伤程度相关,或许可作为指导CHB治疗和预测CHB患者预后的临床指标之一。

  • 图  1  各组血清Ang-1、Ang-2表达水平及Ang-1/Ang-2比值

    Figure  1.  The levels of Ang-1、Ang-2 and radio of Ang-1/Ang-2 in groups

    表  1  各组血清Ang-1、Ang-2表达水平及Ang-1/Ang-2比值

    Table  1.   The levels of Ang-1、Ang-2 and radio of Ang-1/Ang-2 in groups

    组别 例数 Ang-1(pg/mL) Ang-2(pg/mL) Ang-1/Ang-2
    对照组 46 671.0(410.8~1 072.5) 198.0(149.3~263.1) 3.4(1.9~4.8)
    CHB组 99 479.0(320.9~740.0)1) 286.1(224.3~373.2)2) 1.6(0.8~2.6)2)
    肝硬化组 59 208.4(140.1~370.0)1)3) 438.4(338.0~590.5)2)3) 0.5(0.2~0.9)2)3)
    χ2 56.66 70.20 86.33
    P <0.001 <0.001 <0.001
    注:与对照组比较,1)P<0.05,2)P<0.001;与CHB组比较,3)P<0.001。
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    表  2  CHB组Ang-1、Ang-2及Ang-1/Ang-2比值与HBV DNA、ALT的相关性分析

    Table  2.   Correlation analysis of Ang-1, Ang-2, and Ang-1/Ang-2 ratios with HBV DNA and ALT in hepatitis group

    指标 HBV DNA(IU/mL) ALT(U/L)
    r P r P
    Ang-1 -0.400 <0.001 -0.394 <0.001
    Ang-2 0.365 <0.001 0.351 <0.001
    Ang-1/Ang-2 -0.463 <0.001 -0.473 <0.001
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    表  3  肝硬化组Ang-1、Ang-2及Ang-1/Ang-2比值与HBV DNA、ALT的相关性分析

    Table  3.   Correlation analysis of Ang-1, Ang-2, and Ang-1/Ang-2 ratios with HBV DNA and ALT in cirrhosis group

    指标 HBV DNA(IU/mL) ALT(U/L)
    r P r P
    Ang-1 0.204 0.121 -0.001 0.992
    Ang-2 0.032 0.812 -0.089 0.501
    Ang-1/Ang-2 0.141 0.287 0.007 0.960
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  • [1] SAHARINEN P, LEPPÄNEN VM, ALITALO K. SnapShot: Angiopoietins and their functions[J]. Cell, 2017, 171( 3): 724- 724. DOI: 10.1016/j.cell.2017.10.009.
    [2] JEANSSON M, GAWLIK A, ANDERSON G, et al. Angiopoietin-1 is essential in mouse vasculature during development and in response to injury[J]. J Clin Invest, 2011, 121( 6): 2278- 2289. DOI: 10.1172/JCI46322.
    [3] LEE SJ, LEE CK, KANG S, et al. Angiopoietin-2 exacerbates cardiac hypoxia and inflammation after myocardial infarction[J]. J Clin Invest, 2018, 128( 11): 5018- 5033. DOI: 10.1172/JCI99659.
    [4] MELENDEZ E, WHITNEY JE, NORTON JS, et al. Systemic angiopoietin-1/2 dysregulation in pediatric sepsis and septic shock[J]. Int J Med Sci, 2019, 16( 2): 318- 323. DOI: 10.7150/ijms.27731.
    [5] KUMAR NP, VELAYUTHAM B, NAIR D, et al. Angiopoietins as biomarkers of disease severity and bacterial burden in pulmonary tuberculosis[J]. Int J Tuberc Lung Dis, 2017, 21( 1): 93- 99. DOI: 10.5588/ijtld.16.0565.
    [6] van MEURS M, KÜMPERS P, LIGTENBERG JJ, et al. Bench-to-bedside review: Angiopoietin signalling in critical illness-a future target?[J]. Crit Care, 2009, 13( 2): 207. DOI: 10.1186/cc7153.
    [7] Chinese Society of Infectious Diseases, Chinese Medical Association; Chinese Society of Hepatology, Chinese Medical Association. Guidelines for the prevention and treatment of chronic hepatitis B(version 2019)[J]. J Clin Hepatol, 2019, 35( 12): 2648- 2669. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2019.12.007.

    中华医学会感染病学分会, 中华医学会肝病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35( 12): 2648- 2669. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2019.12.007.
    [8] PARIKH SM. Dysregulation of the angiopoietin-Tie-2 axis in sepsis and ARDS[J]. Virulence, 2013, 4( 6): 517- 524. DOI: 10.4161/viru.24906.
    [9] FAILLACI F, MARZI L, CRITELLI R, et al. Liver angiopoietin-2 is a key predictor of de novo or recurrent hepatocellular cancer after hepatitis C virus direct-acting antivirals[J]. Hepatology, 2018, 68( 3): 1010- 1024. DOI: 10.1002/hep.29911.
    [10] UEHARA M, ENOMOTO N, MIKAMO M, et al. Impact of angiopoietin-1 and-2 on clinical course of idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Respir Med, 2016, 114: 18- 26. DOI: 10.1016/j.rmed.2016.03.001.
    [11] LIN MH, SHI Y, XIE F, et al. Research progress of angiogenesis in liver fibrosis[J]. Beijing Med J, 2014, 36( 6): 468- 470. DOI: 10.15932/j.0253-9713.2014.06.031.

    林明华, 石英, 谢放, 等. 血管生成在肝纤维化中的研究进展[J]. 北京医学, 2014, 36( 6): 468- 470. DOI: 10.15932/j.0253-9713.2014.06.031.
    [12] SAHARINEN P, EKLUND L, ALITALO K. Therapeutic targeting of the angiopoietin-TIE pathway[J]. Nat Rev Drug Discov, 2017, 16( 9): 635- 661. DOI: 10.1038/nrd.2016.278.
    [13] PAUTA M, RIBERA J, MELGAR-LESMES P, et al. Overexpression of angiopoietin-2 in rats and patients with liver fibrosis. Therapeutic consequences of its inhibition[J]. Liver Int, 2015, 35( 4): 1383- 1392. DOI: 10.1111/liv.12505.
    [14] LEFERE S, van de VELDE F, HOORENS A, et al. Angiopoietin-2 promotes pathological angiogenesis and is a therapeutic target in murine nonalcoholic fatty liver disease[J]. Hepatology, 2019, 69( 3): 1087- 1104. DOI: 10.1002/hep.30294.
    [15] WHITEHEAD M, OSBORNE A, WIDDOWSON PS, et al. Angiopoietins in diabetic retinopathy: Current understanding and therapeutic potential[J]. J Diabetes Res, 2019, 2019: 5140521. DOI: 10.1155/2019/5140521.
    [16] YU XL, YE FC. Role of angiopoietins in development of cancer and neoplasia associated with viral infection[J]. Cells, 2020, 9( 2): 457. DOI: 10.3390/cells9020457.
    [17] KHANANI AM, RUSSELL MW, AZIZ AA, et al. Angiopoietins as potential targets in management of retinal disease[J]. Clin Ophthalmol, 2021, 15: 3747- 3755. DOI: 10.2147/OPTH.S231801.
    [18] COLLAZOS-ALEMÁN JD, GNECCO-GONZÁLEZ S, JARAMILLO-ZARAMA B, et al. The role of angiopoietins in neovascular diabetes-related retinal diseases[J]. Diabetes Ther, 2022, 13( 11-12): 1811- 1821. DOI: 10.1007/s13300-022-01326-9.
    [19] ZHANG HM, ZHAO ZB, XIONG YX, et al. Research progress of angiopoietins in hepatocellular carcinoma[J]. J Clin Hepatol, 2011, 27( 4): 433- 436. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2011.04.030.

    张华敏, 赵正斌, 熊亚星, 等. 血管生成素在肝细胞癌中的研究进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2011, 27( 4): 433- 436. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2011.04.030.
    [20] FIEDLER U, REISS Y, SCHARPFENECKER M, et al. Angiopoietin-2 sensitizes endothelial cells to TNF-alpha and has a crucial role in the induction of inflammation[J]. Nat Med, 2006, 12( 2): 235- 239. DOI: 10.1038/nm1351.
    [21] LE CRAS TD, MOBBERLEY-SCHUMAN PS, BROERING M, et al. Angiopoietins as serum biomarkers for lymphatic anomalies[J]. Angiogenesis, 2017, 20( 1): 163- 173. DOI: 10.1007/s10456-016-9537-2.
    [22] HERNÁNDEZ-BARTOLOMÉ Á, LÓPEZ-RODRÍGUEZ R, BORQUE MJ, et al. Angiopoietin-2/angiopoietin-1 as non-invasive biomarker of cirrhosis in chronic hepatitis C[J]. World J Gastroenterol, 2016, 22( 44): 9744- 9751. DOI: 10.3748/wjg.v22.i44.9744.
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    1. 孙秀荣,孙华溢,于燕民,李静. 五灵胶囊联合异甘草酸镁治疗慢性乙型肝炎的临床研究. 现代药物与临床. 2025(01): 139-144 . 百度学术

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出版历程
  • 收稿日期:  2023-08-22
  • 录用日期:  2023-11-16
  • 出版日期:  2024-06-25
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