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摘要:
自身免疫性肝炎（AIH）是免疫介导的肝实质炎症性疾病，以高丙种球蛋白血症、自身抗体阳性和典型的肝组织学异常为特征。然而，AIH临床表现多样，缺乏特异性的血清学标志物，因此AIH的诊断困难，具有挑战性。虽然汇管区淋巴浆细胞浸润、界面性肝炎、淋巴细胞穿入现象和肝细胞玫瑰花结为AIH典型的组织学特征，但在AIH中尚可观察到其他的一些形态学改变，包括小叶中心性坏死、Kupffer细胞内透明小球等。所以没有一个单一的组织学特征可直接诊断AIH，需结合临床和实验室检查，并排除其他原因引起的肝脏疾病，方可做出正确的诊断。本文总结了AIH的组织学特征、不同的病理组织学谱、常见的临床问题、主要的鉴别诊断和最新进展。
Abstract:Autoimmune hepatitis （AIH） is an immune-mediated inflammatory disease of the liver parenchyma， which is characterized by hypergammaglobulinemia， the presence of autoantibodies， and typical abnormalities in liver histology； however， the diverse clinical manifestations of AIH and the lack of specific serological markers have brought difficulties and challenges in the diagnosis of AIH. Although portal lymphoplasmacytic infiltration， interface hepatitis， lymphocyte emperipolesis， and hepatocyte rosettes are the typical histological features of AIH， many other histological features can also be observed in AIH， including centrilobular necrosis and Kupffer cell hyaline globules. Therefore， no single histological feature can be used for the diagnosis of AIH， and a confirmed diagnosis should be made with reference to clinical and laboratory examinations， with the exclusion of liver diseases due to other causes. This article summarizes the histological features of AIH， different histopathological spectrum， common clinical issues， differential diagnosis， and recent advances.
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Key words:
- Hepatitis， Autoimmune /
- Biopsy /
- Pathology /
- Diagnosis
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自身免疫性肝炎是免疫介导的慢性炎症性肝脏疾病，以高丙种球蛋白血症、特异性自身抗体和典型的肝组织学异常为特征［1］。然而，其病因和发病机制尚不清楚。AIH临床表现多样，一般表现为慢性、隐匿起病，亦可表现为急性，甚至引起急性肝功能衰竭，约1/3患者诊断时已存在肝硬化［2］。早期诊断和及时治疗对预防进展为终末期肝病至关重要。大多数AIH患者表现为一种或多种自身抗体阳性，根据自身抗体的类型，将AIH分为2型。Ⅰ型：约占90%，抗核抗体（ANA）和/或抗平滑肌抗体（ASMA）阳性，有时还存在核周型抗中性粒细胞胞质抗体阳性。发病年龄呈双峰分布，分别为10～20岁和45～70岁。Ⅱ型：抗肝肾微粒体-1抗体（抗LKM-1）阳性，少数抗LKM-3和/或抗肝细胞溶质抗原1型抗体阳性［3-5］。该型多见于儿童、青少年，且病情严重。然而，这些自身抗体并非AIH所特有，也可见于其他肝病。虽然汇管区淋巴浆细胞浸润、界面性肝炎、淋巴细胞穿入现象和肝细胞玫瑰花结为AIH典型的组织学表现，但不具有特异性。本文的主要目的是总结AIH的组织学特征、不同的病理组织学谱、常见的临床问题、主要的鉴别诊断和最新进展。
1. AIH的组织学改变
1.1 AIH“典型”的组织学特征
AIH特征性的组织学表现包括汇管区淋巴浆细胞浸润、界面性肝炎、淋巴细胞穿入现象和肝细胞玫瑰花结。然而，这些形态学特征均不具有特异性，亦可见于其他肝病。
1.1.1 淋巴浆细胞浸润
汇管区及其周围浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞和浆细胞（图1a），亦可见组织细胞，少量的嗜酸性粒细胞和中性粒细胞。浆细胞浸润主要见于汇管区，亦可见于小叶内。浆细胞聚集成簇（≥5个细胞/簇），支持AIH的诊断［6］（图1b）。目前已证实，AIH中浸润的浆细胞主要为IgG阳性细胞，少量为IgM阳性细胞。但值得注意的是，20%～30%未经治疗的AIH患者浆细胞稀少甚至缺如［1］，因此，浆细胞的缺如并不能排除AIH的诊断。如果组织学上评估浆细胞较为困难，建议用免疫组化标志物（如MUM-1、CD38和CD138）帮助评估浆细胞的数量和分布模式（图1c、d）。但CD38肝窦亦会非特异性着色，CD138肝细胞和胆管细胞胞膜亦着色，因此，个人更倾向于用MUM-1染色。
注： a，汇管区淋巴浆细胞浸润，界面性肝炎（HE染色，×10）b，汇管区簇状浆细胞浸润（箭头）（HE染色，×40）；c，簇状浆细胞阳性（箭头）（MUM-1染色，×20）；d，簇状浆细胞阳性（箭头）（CD38染色，×20）。图 1 汇管区淋巴浆细胞浸润和界面性肝炎Figure 1. Portal lymphoplasmacytic infiltrate and interface hepatitis1.1.2 界面性肝炎
肝细胞和汇管区或纤维间隔交界处为“界面”。界面性肝炎表现为界面处肝细胞呈单个或小簇状坏死、脱落，导致小叶界面呈“虫蚀”状改变，又称碎屑样坏死（图1a）。肝细胞坏死可为溶解性坏死或凋亡。界面性肝炎为AIH典型的组织学特征之一，但无特异性，它同样存在于其他慢性肝病如病毒性肝炎，Wilson病、PBC等。
1.1.3 穿入现象
穿入现象指淋巴细胞进入肝细胞的胞质中（图2），少数情况下为浆细胞。穿入现象为AIH又一典型的组织学特征。发生穿入的淋巴细胞主要为CD8+T淋巴细胞，可导致肝细胞凋亡。文献报道，45%～89%的AIH中有穿入现象［1，7］，但亦可见于50%～62%的其他肝病［1，8］。
1.1.4 肝细胞玫瑰花结
肝细胞玫瑰花结指由数个水样变性的肝细胞形成假腺样结构，中央有时可见扩张的毛细胆管（图3）。与界面性肝炎和穿入现象一样，肝细胞玫瑰花结也是AIH典型的组织学特征之一。虽然在早期研究中，肝细胞玫瑰花结更常见于AIH，明显高于慢性病毒性肝炎，但最近的一项研究［6］表明，肝细胞玫瑰花结与炎症活动的严重程度相关。同样，肝细胞玫瑰花结亦可见于其他肝病（如PBC和药物性肝损伤等）。2022年国际自身免疫性肝炎小组发表了新的共识［9］，认为肝细胞玫瑰花结和穿入现象只是反映炎症活动和再生表现，而不反映病因，对AIH的诊断缺乏特异性，但这一观点尚需在以后相关的前瞻性研究中加以验证。
1.2 AIH其他的组织学表现
1.2.1 小叶中心性坏死
小叶中心性坏死多见于药物性肝损伤和病毒性肝炎。然而，近年来研究［10-12］发现，小叶中心性坏死亦可见于AIH，认为是AIH组织学谱的一部分，可能为AIH早期或急性发作的表现之一（图4）。它可单独出现，也可伴随界面性肝炎和较重的汇管区炎症。有文献［11］报道，伴小叶中心性坏死的AIH，其急性发病率更高，ANA阳性率和抗体滴度及IgG水平较低，界面炎常较轻、淋巴浆细胞浸润往往不明显、AIH的评分较低。
注： 箭头处为小叶中心性坏死。图 4 小叶中心性坏死（HE染色，×10）Figure 4. Centrilobular necrosis（HE staining，×10）1.2.2 合胞体多核巨肝细胞
肝细胞转化为合胞体多核巨细胞在成人肝活检中罕见。巨细胞转化是对各种损伤的反应，为非特异性改变（图5）。成人巨细胞性肝炎，也称婴儿后巨细胞肝炎或多核巨细胞性肝炎，它是肝损伤的一种模式，与多种疾病［如自身免疫性肝炎、Wilson病、感染（如CMV、EBV、HIV、HHV-6和副黏样病毒等）］和系统性疾病相关［13］。AIH约占巨细胞性肝炎的1/3，因此，在鉴别诊断中需加以考虑。也有学者认为，多核巨细胞性肝炎可能为AIH的一种亚型，但其病情更严重，更易进展为肝硬化。
注： 箭头处为合胞体多核巨肝细胞。图 5 合胞体多核巨肝细胞（HE染色，×20）Figure 5. Syncytial multinucleated giant cells（HE staining，×20）1.2.3 Kupffer细胞内透明小球
Kupffer细胞内透明小球也称玻璃样液滴状包涵体，认为是诊断AIH的一个有用线索，与血清IgG水平相关［14］。虽然Kupffer细胞在AIH发病机制中的作用尚不清楚，但据推测，Kupffer细胞可能摄取和存储浆细胞分泌的过量免疫球蛋白，组织学上表现为透明小球。与其他的形态学特征相似，Kupffer细胞内透明小球不具有特异性。
1.2.4 胆管损伤和细胆管反应
在AIH中，胆管损伤并不多见。但有研究［1，15］显示，高达12%～40%的AIH活检中有胆管损伤。胆管损伤类型可能与PBC和PSC相似，但这些患者的自身抗体谱及免疫治疗反应均与典型的AIH相似，因此，不能单凭胆管损伤诊断重叠综合征。另外，除胆管损伤外，细胆管反应为AIH常见的现象。AIH中出现细胆管反应不应视为并发原发性胆管疾病的特征，而是由于炎症坏死活动引起的再生反应，可能与纤维化有关。
1.2.5 胆汁淤积
胆汁淤积不是AIH典型的组织学特征，然而，在伴有明显小叶炎症的AIH中，可观察到轻度的肝细胞和/或毛细胆管内胆汁淤积。汇管区周围肝细胞内铜或铜相关蛋白的聚积，提示慢性胆汁淤积，应考虑AIH-PBC重叠综合征或其他诊断。
2. AIH常见的临床问题
2.1 急性起病的AIH
典型的AIH呈慢性病程，但高达25%的患者表现为急性起病，类似于其他病因引起的急性肝炎。急性起病的AIH包含两种形式：慢性AIH基础上的急性恶化和真正意义上无慢性疾病表现的急性AIH。急性起病的AIH通常表现为病程短（<30 d），且既往无明确的肝脏疾病病史，临床症状明显（如黄疸、乏力、发热、恶心、全身不适等），血清学明显异常（血清ALT>5×ULN，TBil>34.2 μmol/L）。急性重症AIH，ANA可呈阴性或弱阳性，IgG水平可能正常。急性起病的AIH特征性的组织学表现为小叶中心性坏死，伴或不伴汇管区炎症/界面炎，严重的可伴桥接坏死，亚大块或大块坏死，需与急性病毒性肝炎、DILI等鉴别，避免误诊漏诊。
2.2 自身抗体阴性和IgG正常的AIH
自身抗体阴性的AIH，占所有AIH的10%～20%［16-17］，缺乏常规的自身抗体（ANA、SMA、抗LKM-1等），自身抗体可能会在病程的后期出现。在一些患者中，抗可溶性肝抗原抗体和非典型pANCA阳性提示AIH的诊断。血清学阴性的AIH肝组织学与典型的AIH相似。对于临床疑似自身抗体阴性的AIH，强烈建议行肝组织活检以明确诊断。有时，典型的肝组织学表现可能为其唯一的诊断依据。IgG水平升高是AIH特征性的免疫学改变，但在一项欧洲的多中心研究［18］中，1 318例AIH患者中130例（约10%）IgG正常，其生化学、组织学特征和治疗反应均与典型的AIH相似，但IgG正常组成功停药的概率更高。
2.3 抗线粒体抗体阳性的AIH
研究［19］发现，少数患者具有典型的AIH特征，但抗线粒体2型抗体阳性，这些患者在随访期间（1～27年）均未出现PBC的临床或组织学特征，目前尚不清楚这些患者是否为AIH的一种亚型，或者免疫抑制剂治疗阻止了随后的PBC或AIH-PBC重叠的进程。AMA在疾病的过程中可持续存在或消失。目前，这些患者的分类和治疗与经典的AIH相似。
2.4 AIH“burnt-out”和AIH相关肝硬化
随着疾病的进展，AIH最终进展为肝硬化，约1/3的患者诊断时已存在肝硬化。AIH相关肝硬化通常表现为大小结节混合型。虽然肝硬化时仍可观察到隔、隔周和小叶炎症活动，但典型的变化可能“burnt-out”，组织学形态与其他的慢性肝病难以区分。但即使到了晚期肝纤维化和肝硬化阶段，及时诊断和治疗仍至关重要，活动性肝硬化行免疫抑制治疗可改善预后。在“burnt-out”肝硬化中，没有炎症活动，可停止免疫抑制治疗。
2.5 AIH缓解或复发
大多数AIH患者对免疫抑制剂治疗反应良好，并达到生化和/或组织学缓解。AIH治疗的目的是实现完全组织学缓解，表现为组织学正常或接近正常，活检时仅有轻度非特异性汇管区慢性炎症。值得注意的是，组织学炎症消退往往滞后于临床和生化改善，因此，建议对生化缓解的AIH患者进行肝活检。
2.6 AIH与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）
NAFLD是目前最常见的慢性肝病，21%～48%的患者中可检测到自身抗体，特别是ANA和/或ASMA。此外，研究［20-21］显示7%～30%的NAFLD患者血清IgG水平升高。根据AIH的诊断评分系统，往往因NAFLD患者自身抗体非特异性升高而过度诊断为AIH，因此，建议肝活检进一步明确诊断。另外有研究［22］发现，17%～30%的AIH同时存在NALFD。虽然脂肪性肝炎中汇管区炎症和界面性肝炎可能很明显，但自身抗体阳性、血清IgG水平升高、汇管区富浆细胞的炎症细胞浸润提示NAFLD与AIH共存可能。
3. AIH的分级、分期和组织学评分系统
1993年，国际自身免疫性肝炎小组制定了自身免疫性肝炎积分系统［23］。随后在1999年进行了修订［24］。2008年Hennes等［25］提出了AIH简化评分标准，与1999年的诊断积分系统相比，该系统特异性更好，更简便实用，且只涉及4个变量：自身抗体、IgG水平、肝组织学、排除病毒性肝炎。上述诊断积分系统均适用于慢性AIH的诊断，自身抗体和IgG水平是两个重要因素，而急性起病的AIH往往缺少这两个主要特征。2022年国际自身免疫性肝炎小组发表了新的共识［9］，主要关注的组织学特征包括汇管区和小叶内炎症、界面性肝炎、淋巴浆细胞浸润等，将汇管区炎症和小叶内炎症均作为AIH的病理特征，分别从汇管区和小叶内炎症的角度将诊断分为四类：极可能（likely）、可能（possible）、不太可能AIH（unlikely）（表1）。该共识进一步优化了此前积分系统的不足，强调病理组织学在AIH诊断中必不可缺的地位。
表 1 基于汇管区和小叶炎症的AIH诊断标准Table 1. AIH diagnostic criteria based on portal area and lobular inflammation诊断 汇管区炎症 小叶炎症 极可能 （likely AIH） 汇管区淋巴、浆细胞浸润+ 以下1种或2种特征： （1）轻度以上界面性肝炎， （2）轻度以上小叶炎； 缺乏提示其他肝病的组织学形态 轻度以上小叶炎（伴或不伴小叶中心性坏死）+至少1种以下特征： （1）淋巴、浆细胞浸润， （2）界面性肝炎， （3）汇管区纤维化； 缺乏提示其他肝病的组织学形态 可能 （possible AIH） 汇管区淋巴、浆细胞浸润； 不具有上述极可能的任一特征； 缺乏提示其他肝病的组织学形态或 伴上述1种或2种极可能的特征； 出现提示其他肝病的组织学形态 小叶性肝炎，伴或不伴小叶中心性坏死； 不具有上述极可能的任一特征； 缺乏提示其他肝病的组织学形态或 伴上述任一极可能的特征； 出现提示其他肝病的组织学形态 不太可能 （likely AIH） 汇管区炎症； 不具有上述极可能的任一特征； 出现提示其他肝病的组织学形态 任何程度的小叶性肝炎； 不具有上述极可能的任一特征； 出现提示其他肝病的组织学形态 4. 鉴别诊断
AIH需与各种急、慢性肝炎相鉴别。此外，自身抗体（如ANA）可出现于正常人群，可能会给临床诊断带来困扰。
4.1 病毒性肝炎
病毒性肝炎，如甲、乙、丙型肝炎，EBV和COVID-19等［26］，可出现类似于AIH的组织学表现。此外，ANA、SMA和抗LKM-1在部分慢性病毒性肝炎也可检测到［27］。因此，AIH的诊断应结合临床、血清学及组织学改变，相关的病毒学检测可帮助诊断。
4.2 药物性肝损伤（DILI）
急性起病的AIH组织学表现为急性肝炎，通常与DILI难区分。许多药物，如甲基多巴、米诺环素、呋喃妥因、他汀类药物、草药、免疫检查点抑制剂等，可引起AIH样改变［28-29］。近年来，Suzuki等［30］深入研究，观察汇管区和小叶内炎症类型、玫瑰花结和胆汁淤积等指标，发现AIH和DILI在组织学上存在差异。研究显示，没有单一的组织学特征能区别AIH和AIH样DILI，但四个病理特征联合，严重的汇管区炎症、玫瑰花结、汇管区显著的浆细胞浸润和腺泡内嗜酸性粒细胞浸润更支持AIH的诊断，而汇管区中性粒细胞浸润和胆汁淤积更多见于DILI。
4.3 Wilson病
可表现为慢性肝损伤，多见于年轻人，24 h尿铜、铜蓝蛋白、铜染色和基因检测可帮助诊断。
4.4 重叠综合征
重叠综合征指患者同时或在病程的不同阶段存在两种自身免疫性肝病的临床、血清学和组织学特征，包括AIH-PBC和AIH-PSC重叠综合征。
AIH-PBC重叠综合征的诊断目前采用巴黎标准，即AIH和PBC三项诊断标准中符合两项。AIH诊断标准：（1）血清ALT>5×ULN；（2）血清IgG≥2×ULN或血清ASMA阳性；（3）肝组织学提示中重度界面性肝炎。PBC诊断标准：（1）血清ALP≥2×ULN或血清GGT≥5×ULN；（2）血清AMA阳性；（3）肝组织学表现为非化脓性破坏性胆管炎。
AIH-PSC重叠综合征又称自身免疫性硬化性胆管炎，多见于儿童。组织学上具有典型的AIH表现、又有典型的PSC特征（胆管周围同心圆性“洋葱皮样”纤维化），胆管造影呈串珠样改变。AIH和PSC可同时发生，但在成人通常是连续的，先有AIH后出现PSC［31］。AIH-PSC重叠综合征与炎症性肠病密切相关，所有AIH伴有炎症性肠病均需考虑到AIH-PSC重叠的可能。
5. 总结
AIH临床表现多样，缺乏特异性的诊断标志物，因此AIH的诊断困难，具有挑战性。任何不明原因的肝酶升高和/或不明原因的肝硬化，均应考虑到AIH的可能。肝活检在AIH的诊断中至关重要。肝活检需要足够的样本。共识建议，肝活检长度至少为1.5 cm，6～8个汇管区，理想标本为10个以上汇管区。同样，肝活检的直径亦很重要，它与汇管区数量相关。共识建议，肝活检至少为18G针，最好16G或更宽。AIH组织学形态多样，汇管区淋巴浆细胞浸润、界面性肝炎为AIH典型的组织学特征，但亦可见于其他肝脏疾病，因此，需结合临床方可做出正确诊断。同时，及时诊断和治疗对于慢性与急性发病的AIH都非常重要，以防止进展为终末期肝病或肝衰竭。
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注： a，汇管区淋巴浆细胞浸润，界面性肝炎（HE染色，×10）b，汇管区簇状浆细胞浸润（箭头）（HE染色，×40）；c，簇状浆细胞阳性（箭头）（MUM-1染色，×20）；d，簇状浆细胞阳性（箭头）（CD38染色，×20）。
图 1 汇管区淋巴浆细胞浸润和界面性肝炎
Figure 1. Portal lymphoplasmacytic infiltrate and interface hepatitis
注： 箭头处为小叶中心性坏死。
图 4 小叶中心性坏死（HE染色，×10）
Figure 4. Centrilobular necrosis（HE staining，×10）
注： 箭头处为合胞体多核巨肝细胞。
图 5 合胞体多核巨肝细胞（HE染色，×20）
Figure 5. Syncytial multinucleated giant cells（HE staining，×20）
表 1 基于汇管区和小叶炎症的AIH诊断标准
Table 1. AIH diagnostic criteria based on portal area and lobular inflammation
诊断 汇管区炎症 小叶炎症 极可能 （likely AIH） 汇管区淋巴、浆细胞浸润+ 以下1种或2种特征： （1）轻度以上界面性肝炎， （2）轻度以上小叶炎； 缺乏提示其他肝病的组织学形态 轻度以上小叶炎（伴或不伴小叶中心性坏死）+至少1种以下特征： （1）淋巴、浆细胞浸润， （2）界面性肝炎， （3）汇管区纤维化； 缺乏提示其他肝病的组织学形态 可能 （possible AIH） 汇管区淋巴、浆细胞浸润； 不具有上述极可能的任一特征； 缺乏提示其他肝病的组织学形态或 伴上述1种或2种极可能的特征； 出现提示其他肝病的组织学形态 小叶性肝炎，伴或不伴小叶中心性坏死； 不具有上述极可能的任一特征； 缺乏提示其他肝病的组织学形态或 伴上述任一极可能的特征； 出现提示其他肝病的组织学形态 不太可能 （likely AIH） 汇管区炎症； 不具有上述极可能的任一特征； 出现提示其他肝病的组织学形态 任何程度的小叶性肝炎； 不具有上述极可能的任一特征； 出现提示其他肝病的组织学形态 
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