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CC亚族趋化因子及其受体在慢性肝病中的作用及机制
DOI: 10.12449/JCH240528
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摘要: 近年来，慢性肝病的发病率持续上升，如慢性乙型肝炎、非酒精性脂肪性肝病、肝纤维化、肝硬化、肝细胞癌等，且发病年龄逐渐呈现低龄化趋势。目前许多CC亚族趋化因子在慢性肝病中的作用得到了证实，本文对近年来影响慢性肝病的CC亚家族趋化因子及其受体的研究进展进行总结，探讨其在慢性肝病中的应用潜力，以期为慢性肝病的防治研究提供新思路。Abstract: In recent years， the incidence rate of chronic liver diseases continues to rise， such as chronic hepatitis B， nonalcoholic fatty liver disease， liver fibrosis， liver cirrhosis， and hepatocellular carcinoma， and the age of onset gradually becomes younger. At present， the role of many CC chemokines in chronic liver diseases has been confirmed. This article summarizes the research advances in CC chemokines and their receptors that affect chronic liver diseases in recent years and explore their potential application in chronic liver diseases， so as to provide new ideas for the prevention and treatment of chronic liver diseases.
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Key words:
- Liver Diseases /
- Chemotactic Factors /
- Receptors， Chemokine
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非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指在影像学或组织学检查中存在肝脂肪变性，并排除大量饮酒及长期应用促脂肪形成药物、单基因遗传紊乱、自身免疫性肝病、慢性病毒性肝炎等引起肝脂肪变性竞争性病因的疾病［1］。据相关流行病学研究［2］报道，NAFLD的全球患病率为25.24%（95%CI：22.10%～28.65%）。NAFLD的全球负担与全球肥胖率的增加平行，随着肥胖和代谢综合征的全球化流行，预测2030年NAFLD的病例将达到1.01亿［3-4］。NAFLD的谱系疾病广泛，已成为21世纪第二大肝脏疾病，未来10年NAFLD可能逐渐成为终末期肝病、肝移植和原发性肝癌主要因素之一［5］。
铊（TL）是一种常见的天然微量金属，黄铁矿开采和相关炼钢业是环境中TL污染的主要来源［6］。高水平的TL可诱导不良的抗氧化反应，降低还原型谷胱甘肽和超氧化物歧化酶（Mn-SOD）的水平，并产生高水平的活性氧（ROS）［7］。虽然NAFLD的发病机制尚未明确，但是ROS的产生，氧化应激、炎症对NAFLD的发病至关重要［8］。TL对人类的毒性比汞、镉、铅、铜、锌更大，但人们对它的研究程度远低于汞、镉、铅等其他有毒金属［9］。当TL从人体缓慢释放后，它可以积聚在头发和指甲中，而尿液中的TL水平比头发、指甲中TL水平能更好地作为中毒指标［10］。目前，美国食品和药物监督管理局尚未批准针对NAFLD安全有效的治疗药物，生活方式（饮食和锻炼）的改变是治疗的主要方式，NAFLD的预防极其重要［11］。本研究通过探讨尿液TL与NAFLD疾病进展的风险相关性，旨在从不同角度探索NAFLD发展的生物标志物，以便在个人和人群水平上制订预防策略。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
国家健康与营养检查调查（NHANES）是一项评估美国人口健康和营养状况的横断面调查，主要收集参与者的人口统计学数据、生活方式以及健康和营养状况信息［12］。本研究中，选取NHANES 2017—2020年数据。纳入标准：NHANES数据库中2017—2020年18岁及以上的注册参与者（n=9 693）。排除标准：（1）缺乏肝脏瞬时弹性成像数据的人群（n=1 376）；（2）患有乙型肝炎、丙型肝炎人群（n=128）；（3）饮酒量显著的人群（男>30 g/d，女>20 g/d）（n=456）；（4）缺乏尿液TL指标的人群（n=5 222）。最终共有2 511例受试者纳入分析。详细筛选流程见图1。
1.2 NAFLD的评估
肝脏瞬时弹性成像已被广泛用于普通人群中检测NAFLD［13］。受控衰减参数（CAP）对NAFLD检测的可靠性可与肝活检（金标准）相比，以CAP≥238 db/m，同时排除患有乙型肝炎、丙型肝炎及饮酒量显著的人群（男>30 g/d，女>20 g/d）确诊为NAFLD［14］。
1.3 尿液TL水平
采用高效液相色谱-电喷雾电离-串联质谱和在线固相萃取联合同位素稀释等方法定量检测尿液TL水平［15］。本研究尿液TL的检出限为0.02 μg/L，低于检测限的值被替换为检测限除以2的平方根。
1.4 统计学方法
采用R4.2.2软件，计量资料若符合正态分布用
2. 结果
2.1 一般特征
本研究符合条件的研究对象共2 511例（NAFLD组1 612例，Non-NAFLD组899例）。NAFLD组尿液TL水平明显高于Non-NAFLD组（0.18 μg/L vs 0.16 μg/L），差异具有统计学意义（Z=-2.76，P=0.01）。与Non-NAFLD组相比，NAFLD组的年龄、BMI较高，且主要集中在40～59岁、BMI≥30 kg/m2的肥胖人群。此外，两组比较，NAFLD组更倾向于男性、墨西哥裔美国人、丧偶/离婚/分居、喝酒、患有DM、HTN、HL的人群，差异均具有统计学意义（P值均<0.01）（表1）。
表 1 研究对象基本特征Table 1. Basic characteristics of research objects变量 总人数（n=2 511） Non-NAFLD组（n=899） NAFLD组（n=1 612） 统计值 P值 年龄（岁） 51（34～64） 42（28～61） 54（40～65） Z=-4.55 <0.01 年龄分组［例（%）］ χ2=23.22 <0.01 18～39岁 822（32.74） 419（46.61） 403（25.00） 40～59岁 806（32.10） 220（24.47） 586（36.35） ≥60岁 883（35.17） 260（28.92） 623（38.65） 性别［例（%）］ χ2=10.63 <0.01 女 1 262（50.26） 491（54.62） 771（47.83） 男 1 249（49.74） 408（45.38） 841（52.17） 种族［例（%）］ χ2=20.94 <0.01 墨西哥裔美国人 326（12.98） 88（9.79） 238（14.76） 非西班牙裔黑人 672（26.76） 279（31.03） 393（24.38） 非西班牙裔白人 828（32.97） 288（32.04） 540（33.50） 其他 685（27.28） 244（27.14） 441（27.36） 教育［例（%）］ χ2=1.85 0.26 大专或以上学历 1 371（54.60） 501（55.73） 870（53.97） 高中或同等学历 666（26.52） 241（26.81） 425（26.36） 高中以下 474（18.88） 157（17.46） 317（19.67） 吸烟［例（%）］ χ2=0.08 0.82 一生吸烟<100支 1 502（59.82） 541（60.18） 961（59.62） 一生吸烟≥100支 1 009（40.18） 358（39.82） 651（40.38） 婚姻状况［例（%）］ χ2=24.41 <0.01 已婚/与伴侣同居 1 450（57.75） 485（53.95） 965（59.86） 从来没有结过婚 527（20.99） 237（26.36） 290（17.99） 丧偶/离婚/分居 534（21.27） 177（19.69） 357（22.15） 喝酒［例（%）］ χ2=10.66 <0.01 否 277（11.03） 120（13.35） 157（9.74） 是 2 234（88.97） 779（86.65） 1 455（90.26） FMPIR 2.26（1.17～4.14） 2.19（1.16～4.14） 2.32（1.17～4.15） Z=-0.99 0.34 BMI（kg/m2） 28.40（24.55～33.75） 24.60（21.60～27.90） 30.85（27.10～35.80） Z=-24.99 <0.01 BMI分组［例（%）］ χ2=76.56 <0.01 BMI<25 kg/m2 685（27.28） 477（53.06） 208（12.90） BMI≥30 kg/m2 1 031（41.06） 138（15.35） 893（55.40） 25 kg/m2≤BMI<30 kg/m2 795（31.66） 284（31.59） 511（31.70） HTN［例（%）］ χ2=18.44 <0.01 否 2 077（82.72） 770（85.65） 1 307（81.08） 是 434（17.28） 129（14.35） 305（18.92） HL［例（%）］ χ2=51.83 <0.01 否 2 223（88.53） 851（94.66） 1 372（85.11） 是 288（11.47） 48（5.34） 240（14.89） DM［例（%）］ χ2=67.38 <0.01 否 2 163（86.14） 852（94.77） 1 311（81.33） 是 348（13.86） 47（5.23） 301（18.67） 尿液TL（μg/L） 0.17（0.10～0.26） 0.16（0.09～0.25） 0.18（0.11～0.26） Z=-2.76 0.01 2.2 尿液TL与NAFLD的Logistic分析
构建多元Logistic回归模型，探究尿液TL与NAFLD的关系。首先将尿液TL作为连续性指标分析，在Model 1、Model 2、Model 3中，尿液TL每上升一个四分位数，NAFLD的患病风险分别增加13％（OR=1.13，95％CI：1.02～1.25）、29％（OR=1.29，95％CI：1.15～1.44）、30％（OR=1.30，95％CI：1.16～1.46）。
将尿液TL作为四分位数指标分析，在Model 3中与尿液TL最低组Q1相比，尿液TL Q2、Q3、Q4组患NAFLD的风险分别增加29％（OR=1.29，95％CI：1.02～1.63）、52％（OR=1.52，95％CI：1.20～1.94）、90％（OR=1.90，95％CI：1.48～2.44）（表2）。
表 2 尿液TL与NAFLD的Logistic分析Table 2. Logistic analysis of urinary TL and NAFLD变量 Model 1 P值 Model 2 P值 Model 3 P值 OR（95%CI） OR（95%CI） OR（95%CI） 尿液TL 1.13（1.02～1.25） 0.03 1.29（1.15～1.44） <0.01 1.30（1.16～1.46） <0.01 尿液TL（人数/构成比） Q1（682/27.16%） Q2（631/25.13%） 1.21（0.97～1.50） 0.10 1.29（1.03～1.62） 0.03 1.29（1.02～1.63） 0.03 Q3（648/25.81%） 1.28（1.02～1.61） 0.03 1.48（1.17～1.87） <0.01 1.52（1.20～1.94） <0.01 Q4（550/21.90%） 1.36（1.08～1.71） 0.01 1.86（1.46～2.39） <0.01 1.90（1.48～2.44） <0.01 2.3 尿液TL与NAFLD的剂量-反应关系
调整年龄、性别、种族、教育、婚姻状况、FMPIR、BMI、吸烟、喝酒、DM、HTN、HL后进一步使用限制性三次样条回归分析，尿液TL与患NAFLD的风险存在正向剂量-反应关系（P<0.01）且为非线性关系（P<0.01），尿液TL<0.17 μg/L时，尿液TL为NAFLD的保护因素且随含量升高保护降低，当尿液0.17 μg/L≤TL≤0.44 μg/L时，尿液TL为NAFLD的危险因素且随含量升高危险度升高，然而当TL>0.44 μg/L时，其与NAFLD的患病风险无关（图2）。
图 2 尿液TL与NAFLD之间的剂量-反应关系Figure 2. Dose-response relationship between urinary TL and NAFLD2.4 尿液TL与NAFLD的亚组分析及交互作用
调整年龄、性别、种族、教育、婚姻状况、FMPIR、BMI、吸烟、喝酒、DM、HTN、HL多个协变量，本研究发现尿液TL与吸烟、BMI之间存在显著的交互作用，差异有统计学意义（P交互作用<0.05）。进一步开展尿液TL与吸烟、BMI之间的亚组分析发现，一生吸烟≥100支的人群尿液TL每上升一个四分位数患NAFLD的风险增加50%（OR=1.50，95%CI：1.24～1.80），一生吸烟<100支的人群尿液TL每上升一个四分位数患NAFLD的风险增加20%（OR=1.20，95%CI：1.03～1.40），BMI≥30 kg/m2的人群尿液TL每上升一个四分位数患NAFLD的风险增加30%（OR=1.30，95%CI：1.05～1.70），差异具有统计学意义（P<0.05）（表3）。
表 3 尿液TL与NAFLD的亚组分析及交互作用Table 3. Subgroup analysis and interaction effect of urinary TL and NAFLD变量 OR（95％CI） P值 交互作用P值 年龄分组 0.58 18～39岁 1.22（1.09～1.36） <0.01 40～59岁 1.44（1.15～1.81） <0.01 ≥60岁 1.09（0.91～1.31） 0.36 性别 0.34 男 1.35（1.13～1.60） <0.01 女 1.28（1.09～1.50） <0.01 种族 0.25 墨西哥裔美国人 1.44（1.01～2.06） 0.04 非西班牙裔黑人 1.33（1.07～1.66） 0.01 非西班牙裔白人 1.41（1.15～1.72） <0.01 其他 1.12（0.89～1.41） 0.34 教育 0.74 高中以下 1.45（1.09～1.93） 0.01 高中或同等学历 1.22（0.99～1.51） 0.06 大专或以上学历 1.32（1.13～1.54） <0.01 婚姻状况 0.90 已婚/与伴侣同居 1.30（1.12～1.51） <0.01 从来没有结过婚 1.42（1.08～1.88） 0.01 丧偶/离婚/分居 1.22（0.95～1.57） 0.11 FMPIR 0.14 <1.30 1.40（1.14～1.73） <0.01 1.30≤FMPIR<3.50 1.31（1.08～1.59） 0.01 ≥3.50 1.18（0.97～1.44） 0.10 BMI分组 0.02 <25 kg/m2 1.00（0.78～1.27） 0.37 ≥30 kg/m2 1.30（1.05～1.70） 0.04 25 kg/m2≤BMI<30 kg/m2 1.20（0.97～1.48） 0.09 吸烟 0.03 一生吸烟≥100支 1.50（1.24～1.80） <0.01 一生吸烟<100支 1.20（1.03～1.40） 0.02 喝酒 0.65 是 1.30（1.15～1.47） <0.01 否 1.28（0.91～1.80） 0.15 DM 0.16 是 1.64（1.01～2.64） 0.04 否 1.29（1.15～1.46） <0.01 HTN 0.37 是 1.23（0.94～1.62） 0.14 否 1.32（1.16～1.50） <0.01 HL 0.14 是 1.36（0.86～2.14） 0.19 否 1.30（1.15～1.46） <0.01 3. 讨论
已有相关研究证明血清镉［16］、铜［17］、硒［18］、锰［19］、铅［20］、汞［21］、TL［22］及其他金属［23］，尿液锰［19］、砷［24］、镉［25］、钠［26］与NAFLD显著相关。肝功能受损与儿童尿液TL浓度升高有关［27］。在大鼠肝损伤实验［28］中，TL可导致大鼠肝细胞线粒体膜电位塌陷继而导致肝细胞死亡。暴露于TL（Ⅰ）和TL（Ⅲ）的小鼠肝脏HE染色显示肝窦充血和肝细胞坏死，肝脏/体质量比显著降低［20］。TL可诱导大鼠肝细胞中ROS形成，还原谷胱甘肽氧化，膜脂质过氧化和线粒体膜电位崩溃，致使线粒体膜电位塌陷和细胞色素C释放显著增加，破坏肝细胞的正常结构［29］。尿液TL浓度与肝损伤标志物ALT、AST、GGT和ALP呈显著正相关［30］。以上研究均表明尿液TL与肝细胞损伤密切相关，基于尿液TL与肝细胞损伤的相关性研究，本研究首次创造性探讨了尿液TL与患NAFLD的风险关联性，通过对NHANES 2017—2020年纳入NAFLD患者尿液TL水平进行评估，发现尿液高水平的TL是NAFLD患病风险增高的危险因素。燃煤、采矿和冶炼厂的工人是接触TL的高危人群，在NAFLD的预防和临床实践中，检测尿液TL水平有利于NAFLD的早期预防和高危人群筛查。
目前尿液TL与NAFLD之间的关联研究较少，还需要进一步的研究来证实本次研究的结论。
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图 1 CC亚族趋化因子及其受体在慢性肝病中的作用机制
Figure 1. Mechanism of CC subfamily chemokines and receptors in chronic liver disease
表 1 CC亚族趋化因子及其受体在慢性肝病中的作用
Table 1. Role of CC subfamily chemokines and receptors in chronic liver disease
趋化因子 趋化因子受体 在慢性肝病中的作用 CCL1 CCR8 CCR8促进炎性单核细胞向损伤肝脏的迁移，并使其分化为具有促炎表型的巨噬细胞，发挥促纤维化作用 CCL2 CCR2 CCL2与其受体CCR2结合招募单核-巨噬细胞到损伤的肝脏，抑制CCL2的表达，可减少肝纤维化- HCC动物模型中的Ⅰ型胶原、Ⅳ型胶原和病理性血管生成，从而改善肝脏结构紊乱，高浓度CCL2及其受体可对单核/巨噬细胞积聚、炎症过程启动以及纤维蛋白生成产生影响，并促进癌症的发生 CCL3/CCL5 CCR1/CCR5 CCL3表达促进了HSC的增殖和迁移、促进巨噬细胞浸润到肝脏，分化为M1表型，CCL3缺乏可减轻小鼠肝纤维化。CCL3可以向HCC募集白细胞，促进HCC的发生。CCL3是NAFLD进展的致病因素。CCL5可通过ROS的产生、Akt/ERK的信号传导，诱导HSC迁移；并在纤维化和伤口愈合过程中，招募CCR5阳性的肝祖细胞。CCR5和CCR1在慢性肝损伤的情况下可以促进肝纤维化。CVC是CCR2/CCR5双重拮抗剂，通过抑制炎症性FSCN1+巨噬细胞和HERC6+中性粒细胞的肝脏积聚来改善细胞外基质沉积和肝纤维化。CCL5为HCC诊断的潜在生物标志物，CCL5的灵敏度和特异度较CCL4更高 CCL4 CCL4为HCC诊断的潜在生物标志物 CCL11 CCL11通过刺激Jagged 1的转录以调节HSC的活化，发挥促纤维化的作用 CCL14 CCL14为肿瘤抑制因子，可用于判断HCC患者的预后 CCL15 CCL15的高表达与HCC患者的不良预后相关 CCL16 CCL16通过使HSC失活抑制肝硬化的进展，并可作为肝硬化发生、进展的标志物 CCL17 CCR4 CCL17可募集Th17细胞、细胞毒性T淋巴细胞到慢性乙型肝炎患者的肝组织中，阻断CCR4可重建T淋巴细胞抗病毒的免疫应答，并限制Treg的免疫抑制功能，有望成为慢性乙型肝炎的潜在治疗靶点 CCL19 过表达CCL19，可通过增加肝内CD8+T淋巴细胞，快速清除肝内HBV CCL20 CCR6 CCL20可招募巨噬细胞和HSC，并通过激活HSC，发挥促炎及促肝纤维化的作用 CCL25 CCR9 在NASH小鼠巨噬细胞招募和肝纤维化形成中发挥重要作用。CCR9拮抗剂可阻碍肝纤维化、脂肪性肝炎和HCC进展 
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