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HBeAg诱导的免疫激活和免疫抑制在慢性乙型肝炎中的作用
DOI: 10.12449/JCH240525
Role of HBeAg-induced immune activition and immunosuppression in chronic hepatitis B
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摘要: HBV感染诱导的慢性乙型肝炎是导致肝硬化和肝癌的重要危险因素。半个世纪前，HBeAg在HBV感染者血清中首次被发现，尽管HBeAg并不参与HBV在肝细胞中的感染或复制，但其已被证实可干扰宿主先天性和适应性免疫反应，在慢性HBV感染的过程中发挥着重要的免疫激活和免疫抑制作用。HBV对于感染的肝细胞并没有细胞毒性，免疫应答介导的抗病毒作用和炎症反应决定HBV是否被清除或者诱导肝脏炎症相关疾病。因此，本文对HBeAg的形成及其在慢性HBV感染中引起的免疫激活和免疫抑制机制进行综述，重点论述HBeAg对先天免疫和适应性免疫细胞所引起的不同免疫效应，阐述了其诱导免疫反应的两面性，并探讨HBeAg在慢性HBV感染不同阶段间的转换作用。Abstract: Chronic hepatitis B induced by HBV infection is a significant risk factor leading to liver cirrhosis and liver cancer. Half a century ago， HBeAg was first discovered in the serum of HBV infected individuals， and although HBeAg does not participate in HBV infection or replication in hepatocytes， studies have shown that it can interfere with the innate and adaptive immune responses of the host and play an important role in immune activation and immunosuppression during chronic HBV infection. HBV has no cytotoxicity to the infected hepatocytes， and the antiviral action and inflammatory response mediated by immune response determine whether HBV is cleared or induces liver inflammation-related diseases. Therefore， this article reviews the formation of HBeAg and its immune activation and immunosuppression mechanisms in chronic HBV infection， with a focus on the different immune effects caused by HBeAg on innate immune and adaptive immune cells， and this article also elaborates on the dual role of HBeAg in inducing immune responses and explores the conversion role of HBeAg in different stages of chronic HBV infection.
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Key words:
- Hepatitis B， Chronic /
- Hepatitis B e Antigens /
- Immune Activation /
- Immune Suppressive
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肉瘤样癌（sarcomatiod carcinoma，SC）是一种恶性程度极高的复合型肿瘤，其形态学上类似梭形细胞肉瘤而实际上来源于上皮组织，表现为癌细胞向肉瘤方向分化，呈梭形细胞变异，但其本质上还是癌［1］。胆囊肉瘤样癌（gallbladder sarcomatoid carcinoma，GBSC）临床上非常罕见，仅占胆囊原发恶性肿瘤的3.6%～4.3%［2-3］。该病发病率低，但侵袭性强、恶性程度高，临床表现及影像学表现无特异性，确诊依赖免疫组化，目前治疗仍以手术切除为主，尚无针对性治疗方案，临床工作者对该疾病认识相对不足［4］。本研究收集整理近8年本院收治的16例GBSC患者的临床病理资料，并进行分析和随访，旨在提高临床工作者对该病的认识，为后续临床诊疗提供思路。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
回顾性分析2015年1月—2023年4月本院收治并经术后病理证实为GBSC且病历资料完整的16例患者的临床资料，包括患者性别、年龄、临床表现、相关影像学检查、肿瘤标志物、免疫组化、TNM分期、治疗方案及生存状况。采用电话联系和查阅病例的方式对患者进行随访，了解患者生存状况及肿瘤复发转移情况，随访时间截至2023年6月1日或患者死亡。
1.2 病理学检测方法
所有标本均经手术切除或活检后送至本院病理科检查。标本经10％甲醛溶液固定，常规脱水、石蜡包埋、切片，常规苏木精-伊红（HE）染色。免疫组化分析采用瑞士Roche公司Benchmark ULTRA全自动免疫组化染色检测仪，所用抗体包括AE1/AE3、Vimentin、CK8/18、CK7、EMA、S-100、P53、CD34、Desmin、Ki-67、MUC-1、P40、LCA、NSE、SYN、CEA、Hepatocyte、CD117等，均购自北京中杉金桥生物技术有限公司。光镜下观察其病理组织学形态表现及免疫组化染色结果，结果均经2位高年资病理科医师进行判读。
1.3 统计学方法
使用SPSS 21.0统计软件进行数据分析，GraphPad Prism 9.0作图。计数资料组间比较采用Log-rank检验，Kaplan-Meier法计算患者1、2年累积生存率。P<0.05为差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1 一般资料
16例患者中男6例，女10例，男女比例1∶1.67，年龄44～77岁，平均（62.9±8.4）岁。临床表现：16例患者主要临床表现为右上腹痛13例（81.25%）、恶心5例（31.25%）、腹胀4例（25.00%）、纳差3例（18.75%）、乏力2例（12.50%）、发热2例（12.50%）、黄疸1例（6.25%）。病程2天～3个月。3例患者体检发现胆囊占位，无特殊不适。原发部位：肿瘤位于胆囊底部8例（50.00%），胆囊体部7例（43.75%），胆囊颈部1例（6.25%）。肿瘤TNM分期：根据美国癌症联盟AJCC（第8版）胆囊癌分期，Ⅰa期1例，Ⅱ期2例（Ⅱa期1例，Ⅱb期1例），Ⅲ期6例（Ⅲa期1例，Ⅲb期5例），Ⅳ期7例（Ⅳa期4例，Ⅳb期3例），其中81.25%（13/16）的患者初诊时处于疾病晚期（Ⅲ/Ⅳ期）。
16例患者术前均行腹部超声及上腹部CT平扫+增强检查，4例患者行上腹部MRI平扫+增强检查及MRCP。超声提示胆囊体积正常或稍偏大，胆囊壁局限或弥漫性增厚伴毛糙，和/或低回声性实性肿块，内回声不均匀，形状不规则，与胆囊壁边界欠清。其中7例超声提示伴有胆囊结石。CT平扫提示胆囊体积正常或稍偏大，胆囊壁局限或弥漫并不均匀增厚，和/或不规则软组织突向腔内，密度增高并不均匀，边界欠清，增强扫描后呈不规则或环形的中-高度强化（图1）。MRI平扫提示胆囊占位T1加权成像呈稍高信号，T2加权成像呈混杂信号，DWI扩散受限呈高信号，增强后呈不同程度强化。MRCP提示1例患者肝内胆管明显扩张，1例患者左右肝管、肝总管及胆总管上端轻度扩张，余2例患者肝内胆管、左右肝管、肝总管、胆总管均未见明显扩张或局限性狭窄。
注： a，CT平扫示不规则软组织密度突向腔内，边界欠清；b，增强扫描后呈明显强化（箭头提示病灶）。图 1 GBSC患者的CT图像Figure 1. CT image of a patient with gallbladder sarcomatoid carcinoma16例患者术前均行肿瘤标志物检查，包括癌胚抗原（CEA）、糖类抗原19-9、糖类抗原125。其中糖类抗原19-9升高者7例（43.75%），糖类抗原125升高者3例（18.15%），16例患者CEA均无升高。8例患者各项肿瘤标志物均在正常范围内。
2.2 病理学检查结果
肿瘤直径2.5～12.0 cm，肿瘤切面多呈灰黄色，部分为灰红或灰白色，质软到中。镜下：肿瘤大小形态不一，可见部分癌细胞呈梭形，核分裂像多见且异形性明显。免疫组化：Vimentin阳性16例（100%），AE1/AE3阳性16例（100%），CK8/18阳性16例（100%），P53阳性12例（75.00%），CK7阳性10例（62.50%），CK19阳性10例（62.50%），EMA阳性7例（43.75%），CD34阳性7例（43.75%）（图2）。Ki-67增殖指数中位数为70%（20%～90%），13例（81.25%）患者Ki-67增殖指数≥50%。所有患者Desmin、S-100、MUC-1、P40、LCA、NSE、SYN、CEA、Hepatocyte、CD117均阴性。根据其免疫组化，16例患者均诊断为GBSC。
注： a，部分癌细胞呈梭形，细胞异型性明显（HE，×200）；b，Vimentin阳性表达于肿瘤细胞膜和细胞质，呈棕褐色颗粒（EnVision，×200）；c，AE1/AE3阳性表达于肿瘤细胞膜和细胞质，呈棕黄色颗粒（EnVision，×200）；d，CK8/18阳性表达于肿瘤细胞膜和细胞质，呈棕黄色颗粒（EnVision，×200）。图 2 GBSC组织病理学特点及免疫组化Figure 2. Histopathological features and immunohistochemistry of gallbladder sarcomatoid carcinoma2.3 治疗方法
16例患者均行手术治疗，其中11例（68.75%）行根治性手术，5例（31.25%）行姑息性手术。其中R0切除者9例（56.25%），R1切除者2例（12.50%），R2切除者5例（31.25%）。3例早期（Ⅰ/Ⅱ期）患者均行根治性手术且术后切缘阴性。13例晚期（Ⅲ/Ⅳ期）患者行根治性手术8例（61.54%），其中6例切缘阴性，2例切缘阳性，余5例患者因广泛侵犯周围脏器或腹膜行姑息性切除。
7例（43.75%）患者术后接受辅助治疗，包括2例早期患者及5例晚期患者，其中单纯化疗3例（1例口服替吉奥，1例应用吉西他滨+替吉奥方案，1例应用吉西他滨+奥沙利铂方案），化疗联合免疫治疗3例（1例应用吉西他滨+顺铂+卡瑞利珠单抗方案，1例应用白蛋白结合型紫杉醇+顺铂+卡瑞利珠单抗方案，1例应用吉西他滨+奥沙利铂+特瑞普利单抗方案），化疗联合靶向治疗1例（应用吉西他滨+奥沙利铂+阿帕替尼方案）。所有患者均未接受新辅助化疗及放射治疗。余9例患者术后未行后续治疗（表1）。
表 1 16例GBSC患者的治疗方式及预后Table 1. Treatment and prognosis of 16 patients with gallbladder sarcomatoid carcinoma序号 性别/年龄（岁） TNM分期 手术方式 切缘 辅助治疗 生存时间（月） 1 女/44 Ⅳa 胆囊切除+胆囊床部分肝组织楔形切除+肝十二指肠韧带淋巴结清扫 R0 化疗+免疫 11.0 2 女/59 Ⅰa 胆囊切除 R0 化疗 18.0 3 男/70 Ⅲb 胆囊切除+胆囊床部分肝组织楔形切除+肝十二指肠韧带淋巴结清扫 R0 无 12.0 4 男/68 Ⅱa 胆囊切除+胆囊床部分肝组织楔形切除+肝十二指肠韧带淋巴结清扫 R0 化疗 26.0 5 女/69 Ⅳa 胆囊姑息性切除术 R2 无 4.0 6 女/68 Ⅲb 胆囊切除+胆囊床部分肝组织楔形切除+肝十二指肠韧带淋巴结清扫 R0 化疗+免疫 17.0 7 男/68 Ⅳb 胆囊切除+胆囊床部分肝组织楔形切除+部分十二指肠切除+结肠部分切除+胃肠吻合术 R1 化疗 12.0 8 女/57 Ⅳa 胆囊切除+胆囊床部分肝组织楔形切除+肝十二指肠韧带淋巴结清扫 R0 化疗+免疫 20.0 9 女/64 Ⅱb 胆囊切除 R0 无 20.0 10 男/56 Ⅲb 胆囊切除+胆囊床部分肝组织楔形切除+肝十二指肠韧带淋巴结清扫 R0 无 6.0 11 男/70 Ⅳa 胆囊姑息性切除术+肝门部淋巴结活检 R2 无 7.0 12 女/63 Ⅲb 胆囊切除+胆囊床部分肝组织楔形切除+肝十二指肠韧带淋巴结清扫 R0 化疗+靶向 4.0 13 女/65 Ⅲb 胆囊姑息性切除 R2 无 0.5 14 女/50 Ⅳb 胆囊切除+胆囊床部分肝组织楔形切除+肝十二指肠韧带淋巴结清扫 R1 无 1.0 15 男/58 Ⅲa 剖腹探查+小网膜穿刺活检术 R2 无 10.0 16 女/77 Ⅳb 剖腹探查+胆囊造瘘+胆囊活检术+大网膜穿刺活检 R2 无 2.0 注：至随访结束例2和例4患者仍存活。 2.4 随访及预后
16例患者均取得有效随访，随访0.5～26.0个月，中位随访时间11.0个月。至随访结束，2例患者存活，14例患者死亡。通过Kaplan-Meier法计算得到16例患者术后1年累积生存率31.3%，术后2年累积生存率8.3%，中位生存时间为10.0个月。2例存活患者初诊时疾病均处于早期，TNM分期分别为Ⅰa和Ⅱa期，至随访结束分别存活18.0和26.0个月，其中1例患者术后口服替吉奥胶囊6个月后停药，另1例接受吉西他滨+替吉奥方案治疗4周期后，口服替吉奥胶囊至术后1年停药，目前均无肿瘤复发征象。1例早期（Ⅱb）患者术后未接受后续治疗，于术后第16个月发现肿瘤局部复发，并于术后第20个月死亡。
13例晚期患者均死亡，5例因肿瘤局部复发死亡，8例因肿瘤转移死亡（肝转移5例，肺转移1例，肝肺同时转移1例，骨转移1例）。对13例晚期患者进行亚组分析显示，术后1年累积生存率15.4%，术后2年累积生存率<1%，中位生存时间为7.0个月。13例晚期患者中5例术后接受辅助治疗，8例未行后续治疗，生存分析显示术后辅助治疗可延长晚期患者的生存期（χ2=4.719，P=0.030）（图3）。
图 3 术后辅助治疗对Ⅲ/Ⅳ期GBSC患者预后的影响Figure 3. Effect of postoperative adjuvant therapy on the prognosis of patients with stage Ⅲ/Ⅳ gallbladder sarcomatoid carcinoma对16例患者预后进行单因素分析结果显示：患者年龄、性别、肿瘤大小与预后均不相关（P值均>0.05），而肿瘤TNM分期（χ2=6.727，P=0.009）、手术方式（χ2=7.508，P=0.006）、切缘情况（χ2=7.934，P=0.005）和辅助治疗（χ2=4.608，P=0.032）是患者预后的影响因素（图4，表2）。
图 4 术后辅助治疗对Ⅰ~Ⅳ期GBSC患者预后的影响Figure 4. Effect of postoperative adjuvant therapy on the prognosis of patients with stage Ⅰ~Ⅳ gallbladder sarcomatoid carcinoma表 2 16例GBSC患者预后分析Table 2. Prognosis analysis of 16 patients with gallbladder sarcomatoid carcinoma因素 例数 1年累积生存率（%） χ2值 P值 性别 0.174 0.677 男 6 16.7 女 10 40.0 年龄 0.082 0.775 <65岁 8 25.0 ≥65岁 8 37.5 肿瘤大小 1.411 0.235 <5 cm 11 27.3 ≥5 cm 5 40.0 TNM分期 6.727 0.009 Ⅰ/Ⅱ期 3 100 Ⅲ/Ⅳ期 13 15.4 手术方式 根治性 11 63.6 7.508 0.006 姑息性 5 0 切缘 R0 9 55.6 7.934 0.005 R1/R2 7 0 辅助治疗 有 7 57.1 4.608 0.032 无 9 11.1 3. 讨论
肉瘤样癌发生机制目前还处于探索阶段，有研究［5-6］表明肉瘤样癌的发生可能与上皮-间充质转化密切相关，认为该途径的激活在上皮成分转化为肉瘤样细胞的过程中起到重要作用，而这一现象被认为是肿瘤生物学研究中最有希望的新发现之一。这也强调了将肉瘤样癌作为一个独特的类别进行识别和分析的重要性。肉瘤样癌可发生于全身多个器官，以肺、肝、乳腺、膀胱和肾常见，而发生于胆囊的肉瘤样癌少见［7-9］。当前对于GBSC的研究多为小样本量研究或个案报道，临床上对该疾病认识不足，本研究纳入本中心近8年来诊治的16例GBSC患者的临床资料进行分析，旨在提高临床工作者对该罕见疾病的认识。
本研究中GBSC患者的主要临床表现为右上腹痛（81.25%，13/16），部分患者伴有恶心、纳差、乏力、消瘦、黄疸等临床症状，这些临床表现缺乏特异性［10］。冉淑华等［11］的研究表明GBSC的影像上表现为病灶内不规则分隔样延迟强化或坏死区内斑片状持续强化，可能具有一定特征性，但仍难以靠此鉴别。在本研究中，16例患者的超声、CT、MRI检查及肿瘤标志物均未表现出与其他病理类型的胆囊癌有明显差异。因此，对GBSC难以通过临床表现、影像学表现及实验室检查进行鉴别，但术前影像学检查有助于TNM分期及手术方式的选择。
免疫组化是诊断GBSC的“金标准”。肉瘤样癌表现为明确的肉瘤样和上皮性癌两种成分，两种成分均表达上皮性标记，其中肉瘤样成分可同时表达间叶及上皮两种标记［12］。既往研究［1，13］表明，免疫组织化学分析显示肉瘤样癌细胞均表达CK，部分同时表达EMA、Vimentin，Ki-67增殖指数呈高表达。本研究免疫组化分析显示：Vimentin阳性表达率100%（16/16），AE1/AE3阳性表达率100%（16/16），CK8/18阳性表达率100%（16/16），EMA阳性率43.75%（7/16），Ki-67增殖指数中位数为70%（20%～90%），与既往研究一致。
尽管在过去的几十年中，医学界在手术、化疗、放疗和生物医学方面取得了突飞猛进的进展，但胆囊癌仍然预后很差，并且没有针对GBSC的标准治疗方案［4］。切缘阴性的根治性手术切除是唯一公认的可能使GBSC患者获得治愈的方法［14-15］。在本研究中，16例患者均接受手术治疗，11例（68.75%）行根治性手术，其中9例患者术后病理证实切缘阴性。生存分析显示行根治性切除的患者预后明显优于行姑息性手术的患者，手术切缘阴性的患者预后优于切缘阳性的患者，这与既往研究结果一致［2］。根治性胆囊切除术广泛切除了胆囊床伴边缘肝组织及周围转移淋巴结或组织。然而，即使在如此广泛的切除范围内，晚期患者术后仍很快复发转移［16］，在本研究中，肝脏是最常见的转移部位，这可能是因为胆囊嵌入肝脏的一侧缺乏浆膜。
GBSC预后极差，TNM分期被认为是影响GBSC患者预后的主要因素。Qin等［17］对7例经手术治疗的GBSC患者进行了随访观察，结果显示2例早期（Ⅰ/Ⅱ期）患者分别存活5年和3年，5例晚期（Ⅲ/Ⅳ期）患者均在术后2～3个月内复发或转移，生存时间为5～12个月，因此认为早期和晚期GBSC预后具有很大差异。在本研究中，至随访结束13例晚期患者均死亡，中位生存期仅7.0个月，而3例初诊为早期的患者目前仍存活2例。值得注意的是，在早期患者中存活的2例均在术后接受辅助治疗，而1例术后未接受辅助治疗的患者在术后第20个月因肿瘤局部复发而死亡，提示对早期患者进行积极的辅助治疗可能具有重要意义。
关于GBSC患者是否能从辅助治疗中获益仍存在争议，有研究者［3］认为GBSC患者预后主要取决于其TNM分期，而术后放疗或化疗均无生存获益，也有研究［17］表明吉西他滨联合氟尿嘧啶或放疗可提高患者的生存率。由于GBSC罕见，既往指南或共识中没有推荐的辅助治疗方案。作者认为GBSC是一种癌，不是肉瘤，因此临床上一般参考胆囊癌的辅助治疗方案。根据新的NCCN指南，卡培他滨单药或联合顺铂/奥沙利铂，吉西他滨单药或联合顺铂/卡培他滨，以及5-氟尿嘧啶单药或联合顺铂/奥沙利铂是推荐的辅助化疗方案［18］。在本研究中，43.75%（7/16）的患者接受了辅助治疗，其中85.71%（6/7）的患者接受以吉西他滨或替吉奥为基础的治疗方案，生存分析显示辅助治疗可延长患者的生存期。由于本研究中化疗联合免疫或靶向治疗的患者样本量较少，无法对化疗联合免疫或靶向治疗对患者预后的影响单独进行统计分析，关于免疫或靶向治疗在GBSC中的作用仍需要进一步的研究。除此之外，本研究对13例晚期患者进行亚组分析显示辅助治疗亦可为晚期患者带来生存获益。然而，迄今为止尚未发现关于晚期患者长期生存的报道，在本研究中晚期患者最长生存时间为20.0个月，如何延长晚期GBSC患者的生存期仍是目前的难题。
综上所述，GBSC是一种侵袭性极强的恶性肿瘤，预后极差，疾病早期和晚期的预后存在显著差异。临床和影像学表现缺乏特异性，确诊依赖免疫组化。GBSC尚无针对性治疗方案，目前治疗方式仍以根治性手术切除为主，辅助治疗可为患者带来生存获益，对早期患者进行积极的辅助治疗可能具有重要价值。
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