PDF下载 ( 1192 KB)
肝衰竭并发急性胰腺炎的机制及预防
DOI: 10.12449/JCH240434
-
摘要: 肝衰竭病情进展快，并发症多，病情十分凶险。在肝衰竭发展过程中，并发急性胰腺炎十分常见；而急性胰腺炎的临床症状及体征与肝衰竭并发自发性腹膜炎极其相似，易被忽略。本文通过炎症反应、十二指肠乳头功能障碍、肠道菌群失调、氧化应激、微循环障碍等5个方面对肝衰竭并发急性胰腺炎的机制进行阐述，并根据其作用机制提出相应预防手段。
-
关键词:
- 肝功能衰竭 /
- 胰腺炎， 急性坏死性 /
- 病理过程 /
- 早期医疗干预
Abstract: Liver failure often has rapid progression， multiple complications， and dangerous conditions. Acute pancreatitis is a common comorbidity during the progression of liver failure， and since acute pancreatitis has extremely similar clinical symptoms and signs to liver failure complicated by spontaneous peritonitis， it is often neglected in clinical practice. This article elaborates on the mechanisms of liver failure complicated by acute pancreatitis from the five aspects of inflammatory response， duodenal papillary dysfunction， gut microbiota dysbiosis， oxidative stress， and microcirculatory disturbance and proposes corresponding preventive measures based on these mechanisms. -
肉瘤样癌（sarcomatiod carcinoma，SC）是一种恶性程度极高的复合型肿瘤，其形态学上类似梭形细胞肉瘤而实际上来源于上皮组织，表现为癌细胞向肉瘤方向分化，呈梭形细胞变异，但其本质上还是癌［1］。胆囊肉瘤样癌（gallbladder sarcomatoid carcinoma，GBSC）临床上非常罕见，仅占胆囊原发恶性肿瘤的3.6%～4.3%［2-3］。该病发病率低，但侵袭性强、恶性程度高，临床表现及影像学表现无特异性，确诊依赖免疫组化，目前治疗仍以手术切除为主，尚无针对性治疗方案，临床工作者对该疾病认识相对不足［4］。本研究收集整理近8年本院收治的16例GBSC患者的临床病理资料，并进行分析和随访，旨在提高临床工作者对该病的认识，为后续临床诊疗提供思路。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
回顾性分析2015年1月—2023年4月本院收治并经术后病理证实为GBSC且病历资料完整的16例患者的临床资料，包括患者性别、年龄、临床表现、相关影像学检查、肿瘤标志物、免疫组化、TNM分期、治疗方案及生存状况。采用电话联系和查阅病例的方式对患者进行随访，了解患者生存状况及肿瘤复发转移情况，随访时间截至2023年6月1日或患者死亡。
1.2 病理学检测方法
所有标本均经手术切除或活检后送至本院病理科检查。标本经10％甲醛溶液固定，常规脱水、石蜡包埋、切片，常规苏木精-伊红（HE）染色。免疫组化分析采用瑞士Roche公司Benchmark ULTRA全自动免疫组化染色检测仪，所用抗体包括AE1/AE3、Vimentin、CK8/18、CK7、EMA、S-100、P53、CD34、Desmin、Ki-67、MUC-1、P40、LCA、NSE、SYN、CEA、Hepatocyte、CD117等，均购自北京中杉金桥生物技术有限公司。光镜下观察其病理组织学形态表现及免疫组化染色结果，结果均经2位高年资病理科医师进行判读。
1.3 统计学方法
使用SPSS 21.0统计软件进行数据分析，GraphPad Prism 9.0作图。计数资料组间比较采用Log-rank检验，Kaplan-Meier法计算患者1、2年累积生存率。P<0.05为差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1 一般资料
16例患者中男6例，女10例，男女比例1∶1.67，年龄44～77岁，平均（62.9±8.4）岁。临床表现：16例患者主要临床表现为右上腹痛13例（81.25%）、恶心5例（31.25%）、腹胀4例（25.00%）、纳差3例（18.75%）、乏力2例（12.50%）、发热2例（12.50%）、黄疸1例（6.25%）。病程2天～3个月。3例患者体检发现胆囊占位，无特殊不适。原发部位：肿瘤位于胆囊底部8例（50.00%），胆囊体部7例（43.75%），胆囊颈部1例（6.25%）。肿瘤TNM分期：根据美国癌症联盟AJCC（第8版）胆囊癌分期，Ⅰa期1例，Ⅱ期2例（Ⅱa期1例，Ⅱb期1例），Ⅲ期6例（Ⅲa期1例，Ⅲb期5例），Ⅳ期7例（Ⅳa期4例，Ⅳb期3例），其中81.25%（13/16）的患者初诊时处于疾病晚期（Ⅲ/Ⅳ期）。
16例患者术前均行腹部超声及上腹部CT平扫+增强检查，4例患者行上腹部MRI平扫+增强检查及MRCP。超声提示胆囊体积正常或稍偏大，胆囊壁局限或弥漫性增厚伴毛糙，和/或低回声性实性肿块，内回声不均匀，形状不规则，与胆囊壁边界欠清。其中7例超声提示伴有胆囊结石。CT平扫提示胆囊体积正常或稍偏大，胆囊壁局限或弥漫并不均匀增厚，和/或不规则软组织突向腔内，密度增高并不均匀，边界欠清，增强扫描后呈不规则或环形的中-高度强化（图1）。MRI平扫提示胆囊占位T1加权成像呈稍高信号，T2加权成像呈混杂信号，DWI扩散受限呈高信号，增强后呈不同程度强化。MRCP提示1例患者肝内胆管明显扩张，1例患者左右肝管、肝总管及胆总管上端轻度扩张，余2例患者肝内胆管、左右肝管、肝总管、胆总管均未见明显扩张或局限性狭窄。
注： a，CT平扫示不规则软组织密度突向腔内，边界欠清；b，增强扫描后呈明显强化（箭头提示病灶）。图 1 GBSC患者的CT图像Figure 1. CT image of a patient with gallbladder sarcomatoid carcinoma16例患者术前均行肿瘤标志物检查，包括癌胚抗原（CEA）、糖类抗原19-9、糖类抗原125。其中糖类抗原19-9升高者7例（43.75%），糖类抗原125升高者3例（18.15%），16例患者CEA均无升高。8例患者各项肿瘤标志物均在正常范围内。
2.2 病理学检查结果
肿瘤直径2.5～12.0 cm，肿瘤切面多呈灰黄色，部分为灰红或灰白色，质软到中。镜下：肿瘤大小形态不一，可见部分癌细胞呈梭形，核分裂像多见且异形性明显。免疫组化：Vimentin阳性16例（100%），AE1/AE3阳性16例（100%），CK8/18阳性16例（100%），P53阳性12例（75.00%），CK7阳性10例（62.50%），CK19阳性10例（62.50%），EMA阳性7例（43.75%），CD34阳性7例（43.75%）（图2）。Ki-67增殖指数中位数为70%（20%～90%），13例（81.25%）患者Ki-67增殖指数≥50%。所有患者Desmin、S-100、MUC-1、P40、LCA、NSE、SYN、CEA、Hepatocyte、CD117均阴性。根据其免疫组化，16例患者均诊断为GBSC。
注： a，部分癌细胞呈梭形，细胞异型性明显（HE，×200）；b，Vimentin阳性表达于肿瘤细胞膜和细胞质，呈棕褐色颗粒（EnVision，×200）；c，AE1/AE3阳性表达于肿瘤细胞膜和细胞质，呈棕黄色颗粒（EnVision，×200）；d，CK8/18阳性表达于肿瘤细胞膜和细胞质，呈棕黄色颗粒（EnVision，×200）。图 2 GBSC组织病理学特点及免疫组化Figure 2. Histopathological features and immunohistochemistry of gallbladder sarcomatoid carcinoma2.3 治疗方法
16例患者均行手术治疗，其中11例（68.75%）行根治性手术，5例（31.25%）行姑息性手术。其中R0切除者9例（56.25%），R1切除者2例（12.50%），R2切除者5例（31.25%）。3例早期（Ⅰ/Ⅱ期）患者均行根治性手术且术后切缘阴性。13例晚期（Ⅲ/Ⅳ期）患者行根治性手术8例（61.54%），其中6例切缘阴性，2例切缘阳性，余5例患者因广泛侵犯周围脏器或腹膜行姑息性切除。
7例（43.75%）患者术后接受辅助治疗，包括2例早期患者及5例晚期患者，其中单纯化疗3例（1例口服替吉奥，1例应用吉西他滨+替吉奥方案，1例应用吉西他滨+奥沙利铂方案），化疗联合免疫治疗3例（1例应用吉西他滨+顺铂+卡瑞利珠单抗方案，1例应用白蛋白结合型紫杉醇+顺铂+卡瑞利珠单抗方案，1例应用吉西他滨+奥沙利铂+特瑞普利单抗方案），化疗联合靶向治疗1例（应用吉西他滨+奥沙利铂+阿帕替尼方案）。所有患者均未接受新辅助化疗及放射治疗。余9例患者术后未行后续治疗（表1）。
表 1 16例GBSC患者的治疗方式及预后Table 1. Treatment and prognosis of 16 patients with gallbladder sarcomatoid carcinoma序号 性别/年龄（岁） TNM分期 手术方式 切缘 辅助治疗 生存时间（月） 1 女/44 Ⅳa 胆囊切除+胆囊床部分肝组织楔形切除+肝十二指肠韧带淋巴结清扫 R0 化疗+免疫 11.0 2 女/59 Ⅰa 胆囊切除 R0 化疗 18.0 3 男/70 Ⅲb 胆囊切除+胆囊床部分肝组织楔形切除+肝十二指肠韧带淋巴结清扫 R0 无 12.0 4 男/68 Ⅱa 胆囊切除+胆囊床部分肝组织楔形切除+肝十二指肠韧带淋巴结清扫 R0 化疗 26.0 5 女/69 Ⅳa 胆囊姑息性切除术 R2 无 4.0 6 女/68 Ⅲb 胆囊切除+胆囊床部分肝组织楔形切除+肝十二指肠韧带淋巴结清扫 R0 化疗+免疫 17.0 7 男/68 Ⅳb 胆囊切除+胆囊床部分肝组织楔形切除+部分十二指肠切除+结肠部分切除+胃肠吻合术 R1 化疗 12.0 8 女/57 Ⅳa 胆囊切除+胆囊床部分肝组织楔形切除+肝十二指肠韧带淋巴结清扫 R0 化疗+免疫 20.0 9 女/64 Ⅱb 胆囊切除 R0 无 20.0 10 男/56 Ⅲb 胆囊切除+胆囊床部分肝组织楔形切除+肝十二指肠韧带淋巴结清扫 R0 无 6.0 11 男/70 Ⅳa 胆囊姑息性切除术+肝门部淋巴结活检 R2 无 7.0 12 女/63 Ⅲb 胆囊切除+胆囊床部分肝组织楔形切除+肝十二指肠韧带淋巴结清扫 R0 化疗+靶向 4.0 13 女/65 Ⅲb 胆囊姑息性切除 R2 无 0.5 14 女/50 Ⅳb 胆囊切除+胆囊床部分肝组织楔形切除+肝十二指肠韧带淋巴结清扫 R1 无 1.0 15 男/58 Ⅲa 剖腹探查+小网膜穿刺活检术 R2 无 10.0 16 女/77 Ⅳb 剖腹探查+胆囊造瘘+胆囊活检术+大网膜穿刺活检 R2 无 2.0 注：至随访结束例2和例4患者仍存活。 2.4 随访及预后
16例患者均取得有效随访，随访0.5～26.0个月，中位随访时间11.0个月。至随访结束，2例患者存活，14例患者死亡。通过Kaplan-Meier法计算得到16例患者术后1年累积生存率31.3%，术后2年累积生存率8.3%，中位生存时间为10.0个月。2例存活患者初诊时疾病均处于早期，TNM分期分别为Ⅰa和Ⅱa期，至随访结束分别存活18.0和26.0个月，其中1例患者术后口服替吉奥胶囊6个月后停药，另1例接受吉西他滨+替吉奥方案治疗4周期后，口服替吉奥胶囊至术后1年停药，目前均无肿瘤复发征象。1例早期（Ⅱb）患者术后未接受后续治疗，于术后第16个月发现肿瘤局部复发，并于术后第20个月死亡。
13例晚期患者均死亡，5例因肿瘤局部复发死亡，8例因肿瘤转移死亡（肝转移5例，肺转移1例，肝肺同时转移1例，骨转移1例）。对13例晚期患者进行亚组分析显示，术后1年累积生存率15.4%，术后2年累积生存率<1%，中位生存时间为7.0个月。13例晚期患者中5例术后接受辅助治疗，8例未行后续治疗，生存分析显示术后辅助治疗可延长晚期患者的生存期（χ2=4.719，P=0.030）（图3）。
图 3 术后辅助治疗对Ⅲ/Ⅳ期GBSC患者预后的影响Figure 3. Effect of postoperative adjuvant therapy on the prognosis of patients with stage Ⅲ/Ⅳ gallbladder sarcomatoid carcinoma对16例患者预后进行单因素分析结果显示：患者年龄、性别、肿瘤大小与预后均不相关（P值均>0.05），而肿瘤TNM分期（χ2=6.727，P=0.009）、手术方式（χ2=7.508，P=0.006）、切缘情况（χ2=7.934，P=0.005）和辅助治疗（χ2=4.608，P=0.032）是患者预后的影响因素（图4，表2）。
图 4 术后辅助治疗对Ⅰ~Ⅳ期GBSC患者预后的影响Figure 4. Effect of postoperative adjuvant therapy on the prognosis of patients with stage Ⅰ~Ⅳ gallbladder sarcomatoid carcinoma表 2 16例GBSC患者预后分析Table 2. Prognosis analysis of 16 patients with gallbladder sarcomatoid carcinoma因素 例数 1年累积生存率（%） χ2值 P值 性别 0.174 0.677 男 6 16.7 女 10 40.0 年龄 0.082 0.775 <65岁 8 25.0 ≥65岁 8 37.5 肿瘤大小 1.411 0.235 <5 cm 11 27.3 ≥5 cm 5 40.0 TNM分期 6.727 0.009 Ⅰ/Ⅱ期 3 100 Ⅲ/Ⅳ期 13 15.4 手术方式 根治性 11 63.6 7.508 0.006 姑息性 5 0 切缘 R0 9 55.6 7.934 0.005 R1/R2 7 0 辅助治疗 有 7 57.1 4.608 0.032 无 9 11.1 3. 讨论
肉瘤样癌发生机制目前还处于探索阶段，有研究［5-6］表明肉瘤样癌的发生可能与上皮-间充质转化密切相关，认为该途径的激活在上皮成分转化为肉瘤样细胞的过程中起到重要作用，而这一现象被认为是肿瘤生物学研究中最有希望的新发现之一。这也强调了将肉瘤样癌作为一个独特的类别进行识别和分析的重要性。肉瘤样癌可发生于全身多个器官，以肺、肝、乳腺、膀胱和肾常见，而发生于胆囊的肉瘤样癌少见［7-9］。当前对于GBSC的研究多为小样本量研究或个案报道，临床上对该疾病认识不足，本研究纳入本中心近8年来诊治的16例GBSC患者的临床资料进行分析，旨在提高临床工作者对该罕见疾病的认识。
本研究中GBSC患者的主要临床表现为右上腹痛（81.25%，13/16），部分患者伴有恶心、纳差、乏力、消瘦、黄疸等临床症状，这些临床表现缺乏特异性［10］。冉淑华等［11］的研究表明GBSC的影像上表现为病灶内不规则分隔样延迟强化或坏死区内斑片状持续强化，可能具有一定特征性，但仍难以靠此鉴别。在本研究中，16例患者的超声、CT、MRI检查及肿瘤标志物均未表现出与其他病理类型的胆囊癌有明显差异。因此，对GBSC难以通过临床表现、影像学表现及实验室检查进行鉴别，但术前影像学检查有助于TNM分期及手术方式的选择。
免疫组化是诊断GBSC的“金标准”。肉瘤样癌表现为明确的肉瘤样和上皮性癌两种成分，两种成分均表达上皮性标记，其中肉瘤样成分可同时表达间叶及上皮两种标记［12］。既往研究［1，13］表明，免疫组织化学分析显示肉瘤样癌细胞均表达CK，部分同时表达EMA、Vimentin，Ki-67增殖指数呈高表达。本研究免疫组化分析显示：Vimentin阳性表达率100%（16/16），AE1/AE3阳性表达率100%（16/16），CK8/18阳性表达率100%（16/16），EMA阳性率43.75%（7/16），Ki-67增殖指数中位数为70%（20%～90%），与既往研究一致。
尽管在过去的几十年中，医学界在手术、化疗、放疗和生物医学方面取得了突飞猛进的进展，但胆囊癌仍然预后很差，并且没有针对GBSC的标准治疗方案［4］。切缘阴性的根治性手术切除是唯一公认的可能使GBSC患者获得治愈的方法［14-15］。在本研究中，16例患者均接受手术治疗，11例（68.75%）行根治性手术，其中9例患者术后病理证实切缘阴性。生存分析显示行根治性切除的患者预后明显优于行姑息性手术的患者，手术切缘阴性的患者预后优于切缘阳性的患者，这与既往研究结果一致［2］。根治性胆囊切除术广泛切除了胆囊床伴边缘肝组织及周围转移淋巴结或组织。然而，即使在如此广泛的切除范围内，晚期患者术后仍很快复发转移［16］，在本研究中，肝脏是最常见的转移部位，这可能是因为胆囊嵌入肝脏的一侧缺乏浆膜。
GBSC预后极差，TNM分期被认为是影响GBSC患者预后的主要因素。Qin等［17］对7例经手术治疗的GBSC患者进行了随访观察，结果显示2例早期（Ⅰ/Ⅱ期）患者分别存活5年和3年，5例晚期（Ⅲ/Ⅳ期）患者均在术后2～3个月内复发或转移，生存时间为5～12个月，因此认为早期和晚期GBSC预后具有很大差异。在本研究中，至随访结束13例晚期患者均死亡，中位生存期仅7.0个月，而3例初诊为早期的患者目前仍存活2例。值得注意的是，在早期患者中存活的2例均在术后接受辅助治疗，而1例术后未接受辅助治疗的患者在术后第20个月因肿瘤局部复发而死亡，提示对早期患者进行积极的辅助治疗可能具有重要意义。
关于GBSC患者是否能从辅助治疗中获益仍存在争议，有研究者［3］认为GBSC患者预后主要取决于其TNM分期，而术后放疗或化疗均无生存获益，也有研究［17］表明吉西他滨联合氟尿嘧啶或放疗可提高患者的生存率。由于GBSC罕见，既往指南或共识中没有推荐的辅助治疗方案。作者认为GBSC是一种癌，不是肉瘤，因此临床上一般参考胆囊癌的辅助治疗方案。根据新的NCCN指南，卡培他滨单药或联合顺铂/奥沙利铂，吉西他滨单药或联合顺铂/卡培他滨，以及5-氟尿嘧啶单药或联合顺铂/奥沙利铂是推荐的辅助化疗方案［18］。在本研究中，43.75%（7/16）的患者接受了辅助治疗，其中85.71%（6/7）的患者接受以吉西他滨或替吉奥为基础的治疗方案，生存分析显示辅助治疗可延长患者的生存期。由于本研究中化疗联合免疫或靶向治疗的患者样本量较少，无法对化疗联合免疫或靶向治疗对患者预后的影响单独进行统计分析，关于免疫或靶向治疗在GBSC中的作用仍需要进一步的研究。除此之外，本研究对13例晚期患者进行亚组分析显示辅助治疗亦可为晚期患者带来生存获益。然而，迄今为止尚未发现关于晚期患者长期生存的报道，在本研究中晚期患者最长生存时间为20.0个月，如何延长晚期GBSC患者的生存期仍是目前的难题。
综上所述，GBSC是一种侵袭性极强的恶性肿瘤，预后极差，疾病早期和晚期的预后存在显著差异。临床和影像学表现缺乏特异性，确诊依赖免疫组化。GBSC尚无针对性治疗方案，目前治疗方式仍以根治性手术切除为主，辅助治疗可为患者带来生存获益，对早期患者进行积极的辅助治疗可能具有重要价值。
-
图 1 肝衰竭并发急性胰腺炎的炎症反应机制
Figure 1. Inflammatory reaction of liver failure complicated with acute pancreatitis
图 2 肝衰竭并发急性胰腺炎的氧化应激反应机制
Figure 2. Mechanism of oxidative stress in liver failure complicated with acute pancreatitis
表 1 肝衰竭过程中细胞因子对胰腺的作用
Table 1. Effect of cytokines on pancreas during liver failure
细胞因子 作用机制 IL-1β 通过改变Ca2+稳态失衡诱导胰蛋白酶活化并降低胰腺腺泡细胞的细胞活力［6］；诱导炎性细胞产生IL-6、IL-18、TNF-α等，介导炎症反应等过程［7］ IL-6 通过gp130蛋白激活JAK-STAT信号通路诱导胰腺炎的发生［8］；IL-6激活胰腺腺泡细胞中STAT-3磷酸化，增加急性胰腺炎的严重程度 IL-18 协同IL-12诱导IFN-γ的生成，从而提升T淋巴细胞以及NK细胞的功能； 激活MAPK和PI3K/AKT信号通路，导致大量细胞因子的产生，进一步加剧了炎症损害［9］ IL-33 触发腺泡释放炎症因子，使得急性胰腺炎病情加重；诱导IL-6及IL-8等炎症因子的产生，介入炎症反应［10］ TNF-α 刺激NF-κB信号通路的激活，有助于炎症反应的全身性进展［11］。激活T淋巴细胞，促进炎症因子释放，诱发炎症反应［12］ MCP-1 诱导单核细胞的趋化与激活，使其积极参与免疫应答［13］ MIF 激活MAPK、NF-κB信号通路，刺激巨噬细胞产生IL-1、IL-6、IL-12、TNF等炎症因子［14］ ICAM-1 其通过激活白细胞和血管内皮细胞的黏连与聚集过程，从而增加微血管的通透性，引致血管内皮的损害，形成微循环障碍［15］ ROS 激活JNK、NF-κB、MAPK、AP-1信号通路，诱导IL-1、IL-6、TNF-α、iNOS等炎症因子产生［16］ 注：MCP-1，单核细胞趋化蛋白-1；ROS，活性氧；ICAM-1，细胞间黏附分子-1。 
下载: 导出CSV
-
[1] Liver Failure and Artificial Hepatology Group, Infectious Diseases Branch of Chinese Medical Association, Severe Liver Disease and Artificial Hepatology Group, Hepatology Branch of Chinese Medical Association. Guideline for diagnosis and treatment of liver failure(2018)[J]. J Clin Hepatol, 2019, 35( 1): 38- 44. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2019.01.007.中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组, 中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组. 肝衰竭诊治指南(2018年版)[J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35( 1): 38- 44. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2019.01.007. [2] Pancreatic Surgery Group, Surgery Branch of Chinese Medical Association. Guidelines for the diagnosis and treatment of acute pancreatitis in China(2021)[J]. Chin J Dig Surg, 2021, 20( 7): 730- 739. DOI: 10.3760/cma.j.cn115610-20210622-00297.中华医学会外科学分会胰腺外科学组. 中国急性胰腺炎诊治指南(2021)[J]. 中华消化外科杂志, 2021, 20( 7): 730- 739. DOI: 10.3760/cma.j.cn115610-20210622-00297. [3] PANIC N, MIHAJLOVIC S, VUJASINOVIC M, et al. Pancreatitis associated with viral hepatitis: Systematic review[J]. J Clin Med, 2020, 9( 10): 3309. DOI: 10.3390/jcm9103309. [4] XU WQ, GUO M, WANG X, et al. Molecular mechanism of liver injury in acute pancreatitis[J]. J Clin Hepatol, 2022, 38( 11): 2663- 2668. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.11.045.徐文倩, 郭敏, 王晓, 等. 急性胰腺炎肝损伤的分子机制[J]. 临床肝胆病杂志, 2022, 38( 11): 2663- 2668. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.11.045. [5] ALANAZI A, NAGI MN, ALHARETH DY, et al. Crosstalk of TNF-α, IFN-γ, NF-κB, STAT1 and redox signaling in lipopolysaccharide/d-galactosamine/dimethylsulfoxide-induced fulminant hepatic failure in mice[J]. Saudi Pharm J, 2023, 31( 3): 370- 381. DOI: 10.1016/j.jsps.2023.01.005. [6] XU B, BAI B, SHA SM, et al. Interleukin-1β induces autophagy by affecting calcium homeostasis and trypsinogen activation in pancreatic acinar cells[J]. Int J Clin Exp Pathol, 2014, 7( 7): 3620- 3631. [7] KANY S, VOLLRATH JT, RELJA B. Cytokines in inflammatory disease[J]. Int J Mol Sci, 2019, 20( 23): 6008. DOI: 10.3390/ijms20236008. [8] LESINA M, WÖRMANN SM, NEUHÖFER P, et al. Interleukin-6 in inflammatory and malignant diseases of the pancreas[J]. Semin Immunol, 2014, 26( 1): 80- 87. DOI: 10.1016/j.smim.2014.01.002. [9] REX DAB, AGARWAL N, PRASAD TSK, et al. A comprehensive pathway map of IL-18-mediated signalling[J]. J Cell Commun Signal, 2020, 14( 2): 257- 266. DOI: 10.1007/s12079-019-00544-4. [10] KURIMOTO M, WATANABE T, KAMATA K, et al. IL-33 as a critical cytokine for inflammation and fibrosis in inflammatory bowel diseases and pancreatitis[J]. Front Physiol, 2021, 12: 781012. DOI: 10.3389/fphys.2021.781012. [11] MALLEO G, MAZZON E, SIRIWARDENA AK, et al. Role of tumor necrosis factor-alpha in acute pancreatitis: From biological basis to clinical evidence[J]. Shock Augusta Ga, 2007, 28( 2): 130- 140. DOI: 10.1097/shk.0b013e3180487ba1. [12] TIEGS G, HORST AK. TNF in the liver: Targeting a central player in inflammation[J]. Semin Immunopathol, 2022, 44( 4): 445- 459. DOI: 10.1007/s00281-022-00910-2. [13] ISHIBASHI T, ZHAO HF, KAWABE K, et al. Blocking of monocyte chemoattractant protein-1(MCP-1) activity attenuates the severity of acute pancreatitis in rats[J]. J Gastroenterol, 2008, 43( 1): 79- 85. DOI: 10.1007/s00535-007-2126-9. [14] ZHU CJ, LIU YN, SONG YD, et al. Deletion of macrophage migration inhibitory factor ameliorates inflammation in mice model severe acute pancreatitis[J]. Biomed Pharmacother, 2020, 125: 109919. DOI: 10.1016/j.biopha.2020.109919. [15] AMPOFO E, BERG JJ, MENGER MD, et al. Maslinic acid alleviates ischemia/reperfusion-induced inflammation by downregulation of NFκB-mediated adhesion molecule expression[J]. Sci Rep, 2019, 9( 1): 6119. DOI: 10.1038/s41598-019-42465-7. [16] LI Z, LIU T, FENG Y, et al. PPARγ alleviates sepsis-induced liver injury by inhibiting hepatocyte pyroptosis via inhibition of the ROS/TXNIP/NLRP3 signaling pathway[J]. Oxid Med Cell Longev, 2022, 2022: 1269747. DOI: 10.1155/2022/1269747. [17] SATOH A, GUKOVSKAYA AS, NIETO JM, et al. PKC-δ and-ε regulate NF-κB activation induced by cholecystokinin and TNF-α in pancreatic acinar cells[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2004, 287( 3): G582- G591. DOI: 10.1152/ajpgi.00087.2004. [18] ZHANG XP, ZHANG J, MA ML, et al. Pathological changes at early stage of multiple organ injury in a rat model of severe acute pancreatitis[J]. Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 2010, 9( 1): 83- 87. [19] ZHU MH, XU Y, ZHANG WB, et al. Inhibition of PAK1 alleviates cerulein-induced acute pancreatitis via p38 and NF-κB pathways[J]. Biosci Rep, 2019, 39( 3): BSR20182221. DOI: 10.1042/bsr20182221. [20] CHEN Z, DONG WH, WU Q, et al. Two-layer regulation of TRAF6 mediated by both TLR4/NF-kB signaling and miR-589-5p increases proinflammatory cytokines in the pathology of severe acute pancreatitis[J]. Am J Transl Res, 2020, 12( 6): 2379- 2395. [21] LI G, WU XJ, YANG L, et al. TLR4-mediated NF-κB signaling pathway mediates HMGB1-induced pancreatic injury in mice with severe acute pancreatitis[J]. Int J Mol Med, 2016, 37( 1): 99- 107. DOI: 10.3892/ijmm.2015.2410. [22] SENDLER M, VAN DEN BRANDT C, GLAUBITZ J, et al. NLRP3 inflammasome regulates development of systemic inflammatory response and compensatory anti-inflammatory response syndromes in mice with acute pancreatitis[J]. Gastroenterology, 2020, 158( 1): 253- 269. e 14. DOI: 10.1053/j.gastro.2019.09.040. [23] MAO Q. Pathogenesis and management strategies of liver failure-associated cholestasis[J]. J Clin Hepatol, 2019, 35( 2): 258- 261. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2019.02.004.毛青. 肝衰竭时胆汁淤积的发生机制及处置对策[J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35( 2): 258- 261. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2019.02.004. [24] COUCKE EM, AKBAR H, KAHLOON A, et al. Biliary obstruction[M]. Treasure Island(FL): StatPearls Publishing, 2023. [25] WANG GJ, GAO CF, WEI D, et al. Acute pancreatitis: Etiology and common pathogenesis[J]. World J Gastroenterol, 2009, 15( 12): 1427- 1430. DOI: 10.3748/wjg.15.1427. [26] ZHAN XB, WAN JH, ZHANG GW, et al. Elevated intracellular trypsin exacerbates acute pancreatitis and chronic pancreatitis in mice[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2019, 316( 6): G816- G825. DOI: 10.1152/ajpgi.00004.2019. [27] ZHENG Q, LIU JS, ZHENG BF, et al. The role of pancreatic duct in the pathogenesis of acute pancreatitis[J]. Chin J Clin Res, 2020, 33( 11): 1598- 1600. DOI: 10.13429/j.cnki.cjcr.2020.11.038. [28] MEI QX, FU Y, HUANG ZH, et al. Intestinal TLR4 deletion exacerbates acute pancreatitis through gut microbiota dysbiosis and Paneth cells deficiency[J]. Gut Microbes, 2022, 14( 1): 2112882. DOI: 10.1080/19490976.2022.2112882. [29] ZHANG ZW, TANAKA I, PAN Z, et al. Intestinal homeostasis and inflammation: Gut microbiota at the crossroads of pancreas-intestinal barrier axis[J]. Eur J Immunol, 2022, 52( 7): 1035- 1046. DOI: 10.1002/eji.202149532. [30] PATEL BK, PATEL KH, BHATIA M, et al. Gut microbiome in acute pancreatitis: A review based on current literature[J]. World J Gastroenterol, 2021, 27( 30): 5019- 5036. DOI: 10.3748/wjg.v27.i30.5019. [31] LIU XQ, HUSSAIN R, MEHMOOD K, et al. Mitochondrial-endoplasmic reticulum communication-mediated oxidative stress and autophagy[J]. Biomed Res Int, 2022, 2022: 6459585. DOI: 10.1155/2022/6459585. [32] RAMUDO L, MANSO MA. N-acetylcysteine in acute pancreatitis[J]. World J Gastrointest Pharmacol Ther, 2010, 1( 1): 21- 26. DOI: 10.4292/wjgpt.v1.i1.21. [33] BICZO G, VEGH ET, SHALBUEVA N, et al. Mitochondrial dysfunction, through impaired autophagy, leads to endoplasmic reticulum stress, deregulated lipid metabolism, and pancreatitis in animal models[J]. Gastroenterology, 2018, 154( 3): 689- 703. DOI: 10.1053/j.gastro.2017.10.012. [34] LIU YN, LI MK, MEI CP, et al. Thioredoxin-interacting protein deficiency protects against severe acute pancreatitis by suppressing apoptosis signal-regulating kinase 1[J]. Cell Death Dis, 2022, 13( 10): 914. DOI: 10.1038/s41419-022-05355-x. [35] XIONG J, WANG KZ, YUAN CX, et al. Luteolin protects mice from severe acute pancreatitis by exerting HO-1-mediated anti-inflammatory and antioxidant effects[J]. Int J Mol Med, 2017, 39( 1): 113- 125. DOI: 10.3892/ijmm.2016.2809. [36] LIU XN, ZHU QT, ZHANG M, et al. Isoliquiritigenin ameliorates acute pancreatitis in mice via inhibition of oxidative stress and modulation of the Nrf2/HO-1 pathway[J]. Oxid Med Cell Longev, 2018, 2018: 7161592. DOI: 10.1155/2018/7161592. [37] PLUSCZYK T, BERSAL B, WESTERMANN S, et al. ET-1 induces pancreatitis-like microvascular deterioration and acinar cell injury[J]. J Surg Res, 1999, 85( 2): 301- 310. DOI: 10.1006/jsre.1999.5610. [38] AMBUDKAR IS. Polarization of calcium signaling and fluid secretion in salivary gland cells[J]. Curr Med Chem, 2012, 19( 34): 5774- 5781. DOI: 10.2174/092986712804143321. [39] KABBANI AR, TERGAST TL, MANNS MP, et al. Behandlungsstrategien des akut-auf-chronischen leberversagens[J]. Med Klin Intensivmedizin Und Notfallmedizin, 2021, 116( 1): 3- 16. DOI: 10.1007/s00063-019-00613-x. [40] KHANAM A, KOTTILIL S. Acute-on-chronic liver failure: Pathophysiological mechanisms and management[J]. Front Med(Lausanne), 2021, 8: 752875. DOI: 10.3389/fmed.2021.752875. [41] YE C, LI WY, LI L, et al. Glucocorticoid treatment strategies in liver failure[J]. Front Immunol, 2022, 13: 846091. DOI: 10.3389/fimmu.2022.846091. [42] ZHANG XF, WANG LY, ZHANG Y, et al. Etiological characteristics, laboratory test indexes and prognosis of hepatic failure patients with secondary infection[J]. Chin J Nosocomiology, 2023, 9( 17): 2590- 2594.张晓芳, 汪陆叶, 章颖, 等. 肝衰竭继发感染病原学和实验室指标水平变化及预后[J]. 中华医院感染学杂志, 2023, 9( 17): 2590- 2594. [43] WANG XM. Diagnostic value of inflammation index in hepatitis B virus-associated chronic and acute liver failure complicated with infection[J]. China Mod Med, 2020, 27( 32): 86- 89. DOI: 10.3969/j.issn.1674-4721.2020.32.026.王香梅. 炎症指标在乙肝病毒相关慢加急性肝衰竭并发感染中的诊断价值[J]. 中国当代医药, 2020, 27( 32): 86- 89. DOI: 10.3969/j.issn.1674-4721.2020.32.026. [44] XIE SA. Clinical study of ERCP in the treatment of acute biliary pancreatitis[D]. Guangzhou: Guangzhou Medical University, 2022.谢水安. ERCP治疗急性胆源性胰腺炎的临床研究[D]. 广州: 广州医科大学, 2022. [45] Expert Committee on Diagnosis and Treatment of Intrahepatic Cholestasis. Expert consensus for diagnosis and treatment of intrahepatic cholestasis[J]. Chin J Clin Infect Dis, 2015, 8( 5): 402- 406. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1674-2397.2015.05.002.肝内胆汁积症诊治专家委员会. 肝内胆汁淤积症诊治专家共识[J]. 中华临床感染病杂志, 2015, 8( 5): 402- 406. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1674-2397.2015.05.002. [46] YU BJ. Protective effect of rifaximin on severe acute pancreatitis and its mechanism[D]. Nanchang: Nanchang University, 2021.喻冰君. 利福昔明对重症急性胰腺炎的保护作用及机制初探[D]. 南昌: 南昌大学, 2021. [47] HAN H, LIU X. Current application status of probiotics in the treatment of acute pancreatitis[J]. Clin J Med Offic, 2021, 49( 4): 374- 375, 379. DOI: 10.16680/j.1671-3826.2021.04.05.韩浩, 刘旭. 益生菌在急性胰腺炎治疗中应用现状[J]. 临床军医杂志, 2021, 49( 4): 374- 375, 379. DOI: 10.16680/j.1671-3826.2021.04.05. [48] LU WW, CHEN X, NI JL, et al. The role of gut microbiota in the pathogenesis and treatment of acute pancreatitis: A narrative review[J]. Ann Palliat Med, 2021, 10( 3): 3445- 3451. DOI: 10.21037/apm-21-429. [49] LUO YY, LIU X. Research progress in probiotic assisted treatment of severe acute pancreatitis[J]. Trauma and Crit Medicine, 2021, 9( 2): 161- 164. DOI: 10.16048/j.issn.2095-5561.2021.02.22.罗娅媛, 刘旭. 益生菌辅助治疗重症急性胰腺炎研究进展[J]. 创伤与急危重病医学, 2021, 9( 2): 161- 164. DOI: 10.16048/j.issn.2095-5561.2021.02.22. -
下载:
本文二维码
计量
- 文章访问数: 500
- HTML全文浏览量: 322
- PDF下载量: 76
- 被引次数: 0
