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甘油三酯与高密度脂蛋白胆固醇比值（TG/HDL-C）对原发性肝癌发病的影响
DOI: 10.12449/JCH240418
Influence of triglyceride/high-density lipoprotein cholesterol ratio on the onset of primary liver cancer
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摘要:
目的 探究甘油三酯与高密度脂蛋白胆固醇比值（TG/HDL-C）对原发性肝癌发病的影响。 方法 采用前瞻性队列研究的方式，收集2006年7月—2007年12月参加开滦集团健康体检的99 750例在职及离退休职工的体检资料，并对其原发性肝癌的发病情况进行随访，随访截止时间为2021年12月31日。根据TG/HDL-C三分位水平将受试者分成3组，分别为Q1组（TC/HDL-C<0.66，n=33 229）、Q2组（0.66≤TC/HDL-C<1.14，n=33 302）、Q3组（TC/HDL-C≥1.14，n=33 219）。计算各组原发性肝癌的发病密度。符合正态分布的计量资料多组间比较采用单因素方差分析；符合偏态分布的计量资料多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验。计数资料组间比较采用χ2检验。采用Kaplan⁃Meier法计算各组原发性肝癌的累积发病率，以Log-rank检验比较各组间累积发病率的差异。采用Cox比例风险模型分析不同TG/HDL-C水平分组对原发性肝癌发病的影响。 结果 3组受试者年龄、男性比例、腰围、BMI、空腹血糖、收缩压、舒张压、TG、TC、HDL-C、LDL-C、ALT、超敏C-反应蛋白、慢性肝病、高血压病、糖尿病、恶性肿瘤家族史、饮酒、吸烟、体育锻炼、受教育程度组间对比差异均有统计学意义（P值均<0.05）。在平均（14.06±2.71）年的随访过程中，新发肝癌共计484例，其中男446例，女38例。Q1组、Q2组、Q3组原发性肝癌的发病密度分别是0.39/千人年、0.35/千人年、0.30/千人年。3组受试者的原发性肝癌累积发病率分别是6.03‰、5.28‰和4.49‰，经Log-rank检验，差异有统计学意义（χ2=6.06，P=0.048）。校正了考虑到的混杂因素后，Cox比例风险模型结果显示，以Q3组为对照，Q1、Q2组的风险比及95%可信区间分别为2.04（1.61～2.58）、1.53（1.21～1.92）（P for trend<0.05）。 结论 TG/HDL-C水平降低与原发性肝癌发病风险升高有关，特别是在慢性肝病的人群中这种关联更加明显。 Abstract:Objective To investigate the influence of triglyceride （TG）/high-density lipoprotein cholesterol （HDL-C） ratio on the onset of primary liver cancer. Methods A prospective cohort study was conducted. Physical examination data were collected from 99 750 cases of on-the-job and retired employees of Kailuan Group who participated health examination from July 2006 to December 2007， and they were followed up till December 31， 2021 to observe the onset of primary liver cancer. A one-way analysis of variance was used for comparison of normally distributed continuous data between multiple groups， and the Kruskal-Wallis H test was used for comparison of continuous data with skewed distribution between multiple groups； the chi-square test was used for comparison of categorical data between groups. According to the tertiles of TG/HDL-C ratio， the subjects were divided into Q1， Q2， and Q3 groups， and the incidence density of primary liver cancer was calculated for each group. The Kaplan-Meier method was used to calculate the cumulative incidence rate of primary liver cancer in each group， and the log-rank test was used to compare the difference in cumulative incidence rate between groups. The Cox proportional hazards model was used to analyze the influence of TG/HDL-C ratio on the onset of primary liver cancer. Results There were significant differences between the three groups in age， proportion of male subjects， waist circumference， body mass index， fasting blood glucose， systolic pressure， diastolic pressure， triglyceride， total cholesterol， HDL-C， low-density lipoprotein cholesterol， alanine aminotransferase， high-sensitivity C-reactive protein， chronic liver diseases， hypertension， diabetes， the family history of malignant tumor， drinking， smoking， physical exercise， and educational level （P<0.05）. During the mean follow-up time of 14.06±2.71 years， there were 484 cases of new-onset liver cancer， among whom there were 446 male subjects and 38 female subjects. The incidence density of primary liver cancer was 0.39/1 000 person-years in the Q1 group， 0.35/1 000 person-years in the Q2 group， and 0.30/1 000 person-years in the Q3 group， and the cumulative incidence rates of primary liver cancer in the three groups were 6.03‰， 5.28‰， and 4.49‰， respectively， with a significant difference between the three groups based on the long-rank test （χ2=6.06， P=0.048）. After adjustment for the confounding factors considered， the Cox proportional hazards model showed that compared with the Q3 group， the Q1 group had a hazard ratio of 2.04 （95% confidence interval ［CI］： 1.61 — 2.58， Pfor trend<0.05）， and the Q2 group had a hazard ratio of 1.53 （95%CI： 1.21 — 1.92， Pfor trend<0.05）. Conclusion The reduction in TG/HDL-C ratio is associated with an increase in the rask of primary liver cancer， especially in people with chronic liver diseases. -
Key words:
- Liver Neoplasms /
- Triglycerides /
- Cholesterol， HDL /
- Cohort Studies
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原发性肝癌主要由肝细胞癌（75%～85%）和肝内胆管细胞癌（10%～15%）组成，在全球常见癌症中位列第六且为全球癌症死亡的第三大原因，2020年约有90.6万新发病例和83万死亡病例，且最高的发病率往往出现在发展中国家［1］。肝癌的危险因素主要包括HBV或HCV感染、食用黄曲霉毒素污染的食物、大量饮酒、吸烟、超重和糖尿病［2］，在许多地区虽然HBV和HCV的流行率已得到控制，但代谢性因素造成的肝癌相关负担将变得越来越严重［3-4］。
据报道［5-7］，血脂代谢异常，特别是高甘油三酯（TG）血症和低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）血症，与包括肝癌在内的多种癌症密切相关。目前的研究［8-13］认为TG与HDL-C比值可作为胰岛素抵抗、心血管疾病、高血压和2型糖尿病的预测指标，且其与非酒精性脂肪性肝病的发生相关。然而关于TG/HDL-C对原发性肝癌发病影响的相关资料并不丰富。因此依托开滦研究，探究TG/HDL-C对原发性肝癌发病的影响。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
开滦研究是一项以功能性社区人群为基础的危险因素调查及干预的队列研究。收集2006年7月—2007年12月（以下简称为2006年度）于开滦总医院及其下属的开滦林西医院、开滦赵各庄医院等十家医院接受健康体检和问卷调查的受试者的体检资料及流行病学资料。
1.2 纳入和排除标准
纳入标准：（1）参加2006年—2007年第一次健康体检的开滦集团在职及离退休职工。（2）认知能力无障碍，能独立完成问卷调查。排除标准：（1）2006年首次健康体检有恶性肿瘤史。（2）TG和/或HDL-C、饮酒、吸烟、体育锻炼、高血压病、糖尿病、恶性肿瘤家族史、受教育程度与慢性肝病资料缺失者。
1.3 研究方法
1.3.1 基线资料收集及随访
由固定医师团队自2006年开始每两年对参加体检者行一次健康体检，进行健康体检的顺序和地点均与2006年度体检相同，并且收集流行病学调查内容、实验室检查指标和人体测量学指标，资料收集方法参照文献［14］实施。受试者禁食整晚（>8 h）后，由专业人员于体检当日上午7∶00—9∶00行肘静脉采血，并将血样置于含有EDTA的试管中，4 h内离心血液样本，然后于开滦总医院中心实验室选用日立7600生化分析仪检测。HDL-C检测采用直接法-选择抑制法，TG检测采用GPO法。
1.3.2 新发肝癌的确定
经由开滦集团医疗保险系统、唐山市医疗保险系统以及开滦总医院的病历系统提供的信息，检索调查对象肝癌的发病情况。由中国医学科学院肿瘤医院的调查员经培训后到新发病例就诊的医院摘录病史资料以核实诊断。采用世界卫生组织国际癌症研究署（IARC/WHO）提供的CanReg 4.0软件（http://www.Iacr.com.fr.canreg4.htm）对肿瘤新发病例进行录入及逻辑核查，依照国际疾病分类第10版（ICD-10）进行肝脏恶性肿瘤的定义，将C22.0～22.9定义为肝癌。
1.3.3 相关定义
（1）BMI（kg/m2）=体质量/身高2。（2）吸烟定义为近1年平均每天至少吸1支烟。（3）饮酒定义为近1年平均每日饮酒（乙醇含量>50%）≥100 mL，持续1年及以上。（4）体育锻炼定义为每周锻炼≥3次，每次持续时间≥30 min。（5）高血压病：收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg或收缩压≤140 mmHg且舒张压≤90 mmHg但存在已明确诊断的高血压病史或正在服用降压药。（6）糖尿病：空腹血糖≥7.0 mmol/L或空腹血糖<7.0 mmol/L但存在已明确诊断的糖尿病史或正在使用降糖药物。（7）受教育程度：低等教育程度指未接受教育或接受初中及以下教育的人群；中等教育程度指接受高中、中专教育的人群；高等教育程度指接受大学本、专科或以上教育的人群。（8）慢性肝病：指患有HBsAg阳性、脂肪肝、肝硬化的受试者。乙型肝炎指肝炎检测中HBsAg阳性者；脂肪肝和肝硬化指调查问卷报告或超声检查确诊脂肪肝和肝硬化者。
1.3.4 随访和终点事件
采用体检的方式进行随访，随访内容为原发性肝癌的新发病情况和受试者生存情况。以首次参加2006年度健康体检的时间为随访起点，以发生原发性肝癌、失访、死亡为终止事件，随访截止时间为2021年12月31日。
1.3.5 分组方式
根据TG/HDL-C三分位水平将受试者分成3组：Q1组33 229例（TG/HDL-C<0.66），Q2组33 302例（0.66≤TG/HDL-C<1.14），Q3组33 219（TG/HDL-C≥1.14）。
1.4 统计学方法
受试者的体检资料由经受统一严格培训的专业人员进行录入并上传至河北唐山开滦总医院计算机室服务器，形成Oracle 10.2g数据库。应用SAS 9.4统计软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以
2. 结果
2.1 一般资料
参与2006年度体检者共101 510例，排除首次健康体检TG和/或HDL-C、饮酒、吸烟、体育锻炼、高血压病、糖尿病、恶性肿瘤家族史、受教育程度、慢性肝病资料缺失者共1 383例，排除首次健康体检有恶性肿瘤史者377例，最终99 750例受试者纳入研究。年龄18～98岁，平均（51.88±12.66）岁。其中男79 699例，女20 051例；3组受试者年龄、男性比例、腰围、BMI、空腹血糖、收缩压、舒张压、TG、TC、HDL-C、LDL-C、ALT、超敏C-反应蛋白、慢性肝病、高血压病、糖尿病、恶性肿瘤家族史、饮酒、吸烟、体育锻炼、受教育程度组间对比差异均有统计学意义（P值均<0.05）（表1）。
表 1 观察对象一般资料比较Table 1. Comparison of general information of observation objects项目 Q1组（n=33 229） Q2组（n=33 302） Q3组（n=33 219） 统计值 P值 年龄（岁） 51.78±13.30 52.04±12.70 51.82±11.94 F=4.14 0.016 男性［例（%）］ 25 170（75.75） 26 566（79.77） 27 963（84.18） χ2=735.65 <0.001 腰围（cm） 83.59±9.61 87.11±9.31 90.36±9.06 F=4 369.44 <0.001 BMI（kg/m2） 23.69±3.23 25.13±3.31 26.29±3.29 F=5 282.76 <0.001 空腹血糖（mmol/L） 5.22±1.30 5.44±1.51 5.74±1.89 F=913.58 <0.001 收缩压（mmHg） 127.50±20.60 131.37±20.73 134.25±20.65 F=892.92 <0.001 舒张压（mmHg） 81.06±11.16 83.66±11.49 85.71±11.66 F=1 377.26 <0.001 TG（mmol/L） 0.78（0.62～0.96） 1.27（1.08～1.50） 2.37（1.84～3.39） χ2=73 162.50 <0.001 TC（mmol/L） 4.86±0.94 5.01±0.99 4.96±1.31 F=161.26 <0.001 HDL-C（mmol/L） 1.74±0.43 1.52±0.34 1.38±0.35 F=7 842.03 <0.001 LDL-C（mmol/L） 2.25±0.88 2.42±0.84 2.36±0.90 F=323.32 <0.001 ALT（U/L） 16.00（11.80～22.00） 18.00（13.00～24.00） 20.00（14.00～28.00） χ2=2 939.34 <0.001 超敏C-反应蛋白 （mg/L）0.69（0.24～2.10） 0.83（0.30～2.34） 1.03（0.40～2.74） χ2=1 077.23 <0.001 慢性肝病［例（%）］ 6 139（18.47） 10 732（32.23） 16 968（51.08） χ2=7 942.41 <0.001 饮酒［例（%）］ 5 956（17.92） 5 264（15.81） 6 209（18.69） χ2=102.98 <0.001 吸烟［例（%）］ 9 466（28.49） 9 466（28.42） 11 057（33.29） χ2=245.79 <0.001 体育锻炼［例（%）］ 5 130（15.44） 4 939（14.83） 5 176（15.58） χ2=8.16 0.017 高血压病［例（%）］ 11 726（35.29） 14 964（44.93） 17 130（51.57） χ2=1 807.60 <0.001 糖尿病［例（%）］ 1 778（5.35） 2 822（8.47） 4 418（13.30） χ2=1 259.92 <0.001 恶性肿瘤家族史［例（%）］ 1 273（3.83） 1 104（3.32） 1 283（3.86） χ2=17.78 <0.001 受教育程度［例（%）］ χ2=112.91 <0.001 低等教育程度 26 073（78.46） 27 012（81.11） 26 394（79.45） 中等教育程度 4 398（13.24） 4 153（12.47） 4 478（13.48） 高等教育程度 2 758（8.30） 2 137（6.42） 2 347（7.07） 2.2 受试者的随访和原发性肝癌发病情况
99 750例受试者的中位随访时间为15.01年。新发肝癌共计484例，肝癌总发病密度0.35/千人年，男性肝癌发病密度为0.40/千人年，女性肝癌发病密度为0.13/千人年。Q1组、Q2组、Q3组原发性肝癌的发病密度分别是0.39/千人年、0.35/千人年、0.30/千人年。Q1组、Q2组、Q3组受试者的原发性肝癌累积发病率分别是6.03‰、5.28‰和4.49‰，经Log-rank检验，3组累积发病率比较差异有统计学意义（χ2=6.06，P=0.048）（图1）。
图 1 不同TG/HDL-C分组人群的原发性肝癌累积发病率Figure 1. Cumulative incidence of primary liver cancer in different TG/HDL-C groups2.3 影响原发性肝癌发病的危险因素分析
在多因素Cox比例风险模型中，年龄、男性、腰围、饮酒、吸烟、受教育程度、高血压病、ALT水平、慢性肝病均为肝癌发病的影响因素（P值均<0.05）。在模型一中校正性别及年龄后，与Q3组相比，Q1、Q2组的HR（95%CI）分别为1.36（1.09～1.70）（P<0.05）、1.21（0.96～1.51）（P>0.05）；在模型二中校正性别、年龄、腰围、饮酒、吸烟、体育锻炼、受教育程度、高血压病、糖尿病、超敏C-反应蛋白、恶性肿瘤家族史和ALT水平等混杂因素后，Q1组的HR（95%CI）为1.59（1.26～2.00）（P<0.05），Q2组的HR（95%CI）为1.33（1.06～1.68）（P<0.05）；模型三在模型二的基础上进一步校正慢性肝病后，Q1、Q2组的HR（95%CI）分别为2.04（1.61～2.58）（P<0.05）、1.53（1.21～1.92）（P<0.05）（表2）。取TG/HDL-C连续变量中25%、50%、75% 3个节点绘制限制性立方样条函数，在校正性别、年龄、腰围、饮酒、吸烟、体育锻炼、受教育程度、高血压病、糖尿病、超敏C-反应蛋白、恶性肿瘤家族史、ALT水平和慢性肝病后，TG/HDL-C与原发性肝癌发病风险线性假设检验结果为：χ2=30.655，P<0.001；非线性检验结果为：χ2=2.343，P=0.126。这表明TG/HDL-C与原发性肝癌发病风险存在线性关系（图2）。
表 2 TG/HDL-C水平影响受试者原发性肝癌的Cox比例风险模型分析Table 2. Cox proportional hazards model analysis of the effect of TG/HDL-C level on primary liver cancer组别 发病例数/观察人数 随访时间 （人年） 发病密度 （/千人年） 模型一 模型二 模型三 HR（95%CI） P值 HR（95%CI） P值 HR（95%CI） P值 Q1组 182/33 329 467 833.04 0.39 1.36（1.09～1.70） 0.007 1.59（1.26～2.00） <0.001 2.04（1.61～2.58） <0.001 Q2组 164/33 302 467 061.65 0.35 1.21（0.96～1.51） 0.107 1.33（1.06～1.68） 0.015 1.53（1.21～1.92） <0.001 Q3组 138/33 219 467 434.06 0.30 Ref Ref Ref P for trend 0.007 <0.001 <0.001 注：模型一校正性别和年龄；模型二在模型一的基础上进一步校正腰围、饮酒、吸烟、体育锻炼、受教育程度、高血压病、糖尿病、超敏C-反应蛋白、恶性肿瘤家族史、ALT；模型三在模型二的基础上进一步校正慢性肝病。 
图 2 TG/HDL-C与原发性肝癌发病风险之间的限制性立方样条曲线Figure 2. RCS between TG/HDL-C and the risk of primary liver cancer2.4 分层分析
以是否发生原发性肝癌为因变量，以TG/HDL-C三分位数为自变量，以Q3组为对照组进行Cox比例风险模型分析。在校正年龄、腰围、饮酒、吸烟、体育锻炼、受教育程度、高血压病、糖尿病、超敏C-反应蛋白、恶性肿瘤家族史、ALT水平和慢性肝病后，结果显示在男性人群中，与Q3组比较，Q1组和Q2组新发原发性肝癌的风险均升高（P值均<0.05）；在女性人群中，与Q3组比较，Q1组和Q2组新发原发性肝癌的风险未发现明显统计学意义（P值均>0.05）（表3）。在合并慢性肝病的人群中再次进行的Cox比例风险模型分析显示，在校正性别、年龄、腰围、饮酒、吸烟、体育锻炼、受教育程度、高血压病、糖尿病、超敏C-反应蛋白、恶性肿瘤家族史和ALT水平后，与Q3组相比，Q1组和Q2组新发肝癌的风险均升高（P值均<0.05）；而在无慢性肝病的人群中未观察到上述结果（表4）。
表 3 不同性别人群TG/HDL-C水平影响受试者原发性肝癌的Cox比例风险模型分析Table 3. Cox proportional hazard model analysis of the effect of TG/HDL-C level on primary liver cancer in different genders组别 男性 女性 发病例数/观察人数 发病密度 （/千人年） HR（95%CI） P值 发病例数/观察人数 发病密度 （/千人年） HR（95%CI） P值 Q1组 171/25 170 0.49 2.13（1.67～2.73） <0.001 11/8 059 0.09 1.22（0.50～2.95） 0.659 Q2组 149/26 566 0.40 1.55（1.22～1.97） <0.001 15/6 736 0.15 1.37（0.63～2.96） 0.424 Q3组 126/27 963 0.32 Ref 12/5 256 0.16 Ref P for trend <0.001 0.627 注：该分层分析校正的混杂因素除性别外同模型三：年龄、腰围、饮酒、吸烟、体育锻炼、受教育程度、高血压病、糖尿病、超敏C-反应蛋白、恶性肿瘤家族史、ALT和慢性肝病。 表 4 有无慢性肝病人群TG/HDL-C水平影响受试者原发性肝癌的Cox比例风险模型分析Table 4. Cox proportional hazard model analysis of the effect of TG/HDL-C level on primary liver cancer in people with or without chronic liver disease组别 有慢性肝病 无慢性肝病 发病例数/观察人数 发病密度 （/千人年） HR（95%CI） P值 发病例数/观察人数 发病密度 （/千人年） HR（95%CI） P值 Q1组 114/6 139 1.34 3.04（2.28～4.05） <0.001 68/27 090 0.18 0.97（0.66～1.41） 0.856 Q2组 96/10 732 0.64 1.66（1.24～2.22） <0.001 68/22 570 0.21 1.09（0.75～1.58） 0.652 Q3组 89/16 968 0.37 Ref 49/16 251 0.21 1.00 P for trend <0.001 0.811 注：该分层分析的校正同模型二：性别、年龄、腰围、饮酒、吸烟、体育锻炼、受教育程度、高血压病、糖尿病、超敏C-反应蛋白、恶性肿瘤家族史、ALT。 2.5 敏感性分析
在敏感性分析一中，排除随访时间<2年的原发性肝癌病例，再次进行多因素Cox比例风险回归模型分析，结果显示，与Q3组相比，Q1组和Q2组新发肝癌的风险均升高（P值均<0.05）。在敏感性分析二中，排除基线时服用降脂药的观察对象后，再次进行多因素Cox比例风险回归模型分析，结果显示，与Q3组相比，Q1组和Q2组新发肝癌的风险均升高（P值均<0.05）（表5）。3 讨论
表 5 敏感性分析Table 5. Sensitivity analysis组别 敏感性分析一 敏感性分析二 发病例数/观察人数 发病密度 （/千人年） HR（95%CI） P值 发病例数/观察人数 发病密度 （/千人年） HR（95%CI） P值 Q1组 151/33 198 0.32 2.02（1.56～2.61） <0.001 180/33 039 0.38 2.06（1.62～2.62） <0.001 Q2组 144/33 282 0.31 1.60（1.25～2.05） <0.001 163/33 034 0.35 1.56（1.24～1.97） <0.001 Q3组 116/33 197 0.25 Ref 133/32 738 0.29 Ref 注：敏感性分析一，排除随访时间<2年的原发性肝癌73例，校正的混杂因素同模型三；敏感性分析二，排除基线资料或随访期间服用降脂药的观测939例，其中包括原发性肝癌8例，校正的混杂因素同模型三。 随着我国经济水平的迅速发展和国民生活水平的显著提高，代谢性疾病如血脂异常等的患病率不断上升［15］，与之相关的肝癌发病风险也将持续升高。据统计，若公共卫生政策保持不变，预计到2030年中国将成为肝癌患病率和发病率最高的国家［16］，因此生活方式的改善和针对肝癌高危人群的早期识别已然是重中之重。
根据既往的研究结果，各种类型的血脂异常与原发性肝癌之间的关系并不十分明确。Nderitu等［17］基于瑞典AMORIS队列的研究结果表明，TG升高和HDL-C降低与原发性肝癌发生风险增加相关；Welzel等［18］基于SEER-Medicare数据库的研究显示随着TG升高，原发性肝癌发生风险增加；Xia等［19］基于英国生物银行队列的研究发现，HDL-C的变化与肝癌的发病风险呈U形关联。Cho等［20］基于韩国国民保险数据库的研究表明，低血清TG和HDL-C水平与肝细胞癌风险增加有关。另外一些研究［21-22］也报道了胆固醇与原发性肝癌风险的负相关关系。然而到目前为止鲜有关于TG/HDL-C对原发性肝癌发病影响的研究，仅Nderitu等［17］基于瑞典AMORIS队列的研究结果显示，升高的TG/HDL-C与原发性肝癌或有肝硬化史的原发性肝癌无关。本研究通过对99 750例受试者平均14.06年的随访，主要的发现是，TG/HDL-C水平降低与原发性肝癌发病风险升高有关，特别是在慢性肝病的人群中这种关联更加明显。
在本研究中，受试者的一些临床指标诸如男性比例、腰围、BMI、空腹血糖、收缩压、舒张压、TG、ALT、超敏C-反应蛋白、慢性肝病、高血压病和糖尿病随着TG/HDL-C三分位数分组的升高而升高。在校正混杂因素后，Cox比例风险模型分析显示，与Q3组相比，Q1组和Q2组新发肝癌的风险分别升高1.04倍和0.53倍；RCS结果显示TG/HDL-C与肝癌发病风险存在线性关系，且TG/HDL-C水平降低，原发性肝癌发病风险升高。
低TG/HDL-C水平导致原发性肝癌发病风险增加的相关机制目前尚不明确，以下潜在的机制可能有助于阐明这一现象。首先肝脏是脂质代谢的重要器官之一，在脂质合成、转运和代谢过程中起到至关重要的作用，在正常生理条件下，肝脏维持脂质代谢的稳态［23］，血脂异常可能提示肝细胞损伤。据报道［24-26］，不同阶段的肝病（从脂肪肝到肝癌）与血脂间存在显著关联，某些肝病的严重程度与血脂水平相关，例如由于肝脏生物合成能力降低，通常在慢性肝病患者中观察到低水平TG和胆固醇。另有报道［27］显示在酒精性肝病发展过程中HDL-C水平在肝脂肪变性期会暂时升高，继而在随后的酒精性肝炎阶段逐渐降低。另外，部分血脂轻微异常的个体在基线时可能仅患有无症状性肝病，他们在以后更有可能发展为慢性肝病和原发性肝癌。其次，血脂代谢紊乱本身可能是原发性肝癌的一部分。在原发性肝癌发展过程中胆固醇参与了包括几种细胞因子和信号通路在内的相关途径［28］，与原发性肝癌发生发展相关的IL-6、TNF-α和IL-1等细胞因子会抑制TG合成［29］，有研究［30］表明原发性肝癌患者的血浆TG降低了20%～30%。因此上述机制可能会导致TG/HDL-C水平降低，从而使低TG/HDL-C水平与原发性肝癌发病风险增加有关的现象被观察到。
在本研究的分层分析中，在男性人群中依然观察到低TG/HDL-C水平与原发性肝癌发病风险增加有关，而在女性人群中未观察到这一现象。本研究中男性人群的肝癌发病密度高于女性人群近2倍，这与先前的报道［1］一致。笔者认为可能的原因：首先女性人群可能受到雌激素保护，其次是男性与女性的生活习惯差异较大，特别是在饮酒、吸烟等方面。在慢性肝病人群中观察到的结果进一步证实了本研究关于低TG/HDL-C水平导致原发性肝癌发病风险增加的可能潜在机制的阐述。且在多因素Cox比例风险模型中，与Q3组比较，Q1组和Q2组均显示出更高的HR，提示对于TG/HDL-C偏低的慢性肝病人群应当给与更多重视。
为排除反向因果关系和服用降脂药对本研究造成的影响，在分别排除随访时间小于2年的原发性肝癌病例和基线时服用降脂药的观察对象后，再次进行多因素Cox回归模型分析，进一步证实TG/HDL-C水平降低与原发性肝癌发病风险升高有关。
本研究结果显示：TG/HDL-C水平降低与原发性肝癌发病风险升高有关。本研究存在以下优势：（1）具有足够庞大的样本量以及较长的随访时间，因此具有足够的统计效力；（2）校正了多个潜在的肝癌危险因素；（3）有较低的失访率。但本研究仍存在以下局限性：（1）研究对象为开滦在职及离退休职工，以中国华北地区男性为主，且平均年龄为52岁，不能代表社会总体人群的肝癌发病情况；（2）TG/HDL-C为单次测量数据，不能反映个体现实生活的真实情况；（3）尽管本研究校正了一些肝癌的危险因素，但仍有混杂因素未能校正，如膳食组成；（4）本研究未能收集到原发性肝癌的病理类型、肿瘤大小、有无转移等相关资料，因此无法进一步观察TG/HDL-C水平与原发性肝癌的不同病理类型、肿瘤大小、有无转移之间的关联。
综上，TG/HDL-C水平降低与原发性肝癌发病风险升高有关，在慢性肝病人群中这种关联更加明显。中国是肝癌大国，HBV感染人员数量庞大，加之非病毒风险因素的流行，肝癌造成的疾病负担将不断加大，TG/HDL-C水平或可为肝癌高危人群的早期识别提供新的途径。
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图 1 不同TG/HDL-C分组人群的原发性肝癌累积发病率
Figure 1. Cumulative incidence of primary liver cancer in different TG/HDL-C groups
图 2 TG/HDL-C与原发性肝癌发病风险之间的限制性立方样条曲线
Figure 2. RCS between TG/HDL-C and the risk of primary liver cancer
表 1 观察对象一般资料比较
Table 1. Comparison of general information of observation objects
项目 Q1组（n=33 229） Q2组（n=33 302） Q3组（n=33 219） 统计值 P值 年龄（岁） 51.78±13.30 52.04±12.70 51.82±11.94 F=4.14 0.016 男性［例（%）］ 25 170（75.75） 26 566（79.77） 27 963（84.18） χ2=735.65 <0.001 腰围（cm） 83.59±9.61 87.11±9.31 90.36±9.06 F=4 369.44 <0.001 BMI（kg/m2） 23.69±3.23 25.13±3.31 26.29±3.29 F=5 282.76 <0.001 空腹血糖（mmol/L） 5.22±1.30 5.44±1.51 5.74±1.89 F=913.58 <0.001 收缩压（mmHg） 127.50±20.60 131.37±20.73 134.25±20.65 F=892.92 <0.001 舒张压（mmHg） 81.06±11.16 83.66±11.49 85.71±11.66 F=1 377.26 <0.001 TG（mmol/L） 0.78（0.62～0.96） 1.27（1.08～1.50） 2.37（1.84～3.39） χ2=73 162.50 <0.001 TC（mmol/L） 4.86±0.94 5.01±0.99 4.96±1.31 F=161.26 <0.001 HDL-C（mmol/L） 1.74±0.43 1.52±0.34 1.38±0.35 F=7 842.03 <0.001 LDL-C（mmol/L） 2.25±0.88 2.42±0.84 2.36±0.90 F=323.32 <0.001 ALT（U/L） 16.00（11.80～22.00） 18.00（13.00～24.00） 20.00（14.00～28.00） χ2=2 939.34 <0.001 超敏C-反应蛋白 （mg/L）0.69（0.24～2.10） 0.83（0.30～2.34） 1.03（0.40～2.74） χ2=1 077.23 <0.001 慢性肝病［例（%）］ 6 139（18.47） 10 732（32.23） 16 968（51.08） χ2=7 942.41 <0.001 饮酒［例（%）］ 5 956（17.92） 5 264（15.81） 6 209（18.69） χ2=102.98 <0.001 吸烟［例（%）］ 9 466（28.49） 9 466（28.42） 11 057（33.29） χ2=245.79 <0.001 体育锻炼［例（%）］ 5 130（15.44） 4 939（14.83） 5 176（15.58） χ2=8.16 0.017 高血压病［例（%）］ 11 726（35.29） 14 964（44.93） 17 130（51.57） χ2=1 807.60 <0.001 糖尿病［例（%）］ 1 778（5.35） 2 822（8.47） 4 418（13.30） χ2=1 259.92 <0.001 恶性肿瘤家族史［例（%）］ 1 273（3.83） 1 104（3.32） 1 283（3.86） χ2=17.78 <0.001 受教育程度［例（%）］ χ2=112.91 <0.001 低等教育程度 26 073（78.46） 27 012（81.11） 26 394（79.45） 中等教育程度 4 398（13.24） 4 153（12.47） 4 478（13.48） 高等教育程度 2 758（8.30） 2 137（6.42） 2 347（7.07） 
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表 2 TG/HDL-C水平影响受试者原发性肝癌的Cox比例风险模型分析
Table 2. Cox proportional hazards model analysis of the effect of TG/HDL-C level on primary liver cancer
组别 发病例数/观察人数 随访时间 （人年） 发病密度 （/千人年） 模型一 模型二 模型三 HR（95%CI） P值 HR（95%CI） P值 HR（95%CI） P值 Q1组 182/33 329 467 833.04 0.39 1.36（1.09～1.70） 0.007 1.59（1.26～2.00） <0.001 2.04（1.61～2.58） <0.001 Q2组 164/33 302 467 061.65 0.35 1.21（0.96～1.51） 0.107 1.33（1.06～1.68） 0.015 1.53（1.21～1.92） <0.001 Q3组 138/33 219 467 434.06 0.30 Ref Ref Ref P for trend 0.007 <0.001 <0.001 注：模型一校正性别和年龄；模型二在模型一的基础上进一步校正腰围、饮酒、吸烟、体育锻炼、受教育程度、高血压病、糖尿病、超敏C-反应蛋白、恶性肿瘤家族史、ALT；模型三在模型二的基础上进一步校正慢性肝病。
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表 3 不同性别人群TG/HDL-C水平影响受试者原发性肝癌的Cox比例风险模型分析
Table 3. Cox proportional hazard model analysis of the effect of TG/HDL-C level on primary liver cancer in different genders
组别 男性 女性 发病例数/观察人数 发病密度 （/千人年） HR（95%CI） P值 发病例数/观察人数 发病密度 （/千人年） HR（95%CI） P值 Q1组 171/25 170 0.49 2.13（1.67～2.73） <0.001 11/8 059 0.09 1.22（0.50～2.95） 0.659 Q2组 149/26 566 0.40 1.55（1.22～1.97） <0.001 15/6 736 0.15 1.37（0.63～2.96） 0.424 Q3组 126/27 963 0.32 Ref 12/5 256 0.16 Ref P for trend <0.001 0.627 注：该分层分析校正的混杂因素除性别外同模型三：年龄、腰围、饮酒、吸烟、体育锻炼、受教育程度、高血压病、糖尿病、超敏C-反应蛋白、恶性肿瘤家族史、ALT和慢性肝病。
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表 4 有无慢性肝病人群TG/HDL-C水平影响受试者原发性肝癌的Cox比例风险模型分析
Table 4. Cox proportional hazard model analysis of the effect of TG/HDL-C level on primary liver cancer in people with or without chronic liver disease
组别 有慢性肝病 无慢性肝病 发病例数/观察人数 发病密度 （/千人年） HR（95%CI） P值 发病例数/观察人数 发病密度 （/千人年） HR（95%CI） P值 Q1组 114/6 139 1.34 3.04（2.28～4.05） <0.001 68/27 090 0.18 0.97（0.66～1.41） 0.856 Q2组 96/10 732 0.64 1.66（1.24～2.22） <0.001 68/22 570 0.21 1.09（0.75～1.58） 0.652 Q3组 89/16 968 0.37 Ref 49/16 251 0.21 1.00 P for trend <0.001 0.811 注：该分层分析的校正同模型二：性别、年龄、腰围、饮酒、吸烟、体育锻炼、受教育程度、高血压病、糖尿病、超敏C-反应蛋白、恶性肿瘤家族史、ALT。
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表 5 敏感性分析
Table 5. Sensitivity analysis
组别 敏感性分析一 敏感性分析二 发病例数/观察人数 发病密度 （/千人年） HR（95%CI） P值 发病例数/观察人数 发病密度 （/千人年） HR（95%CI） P值 Q1组 151/33 198 0.32 2.02（1.56～2.61） <0.001 180/33 039 0.38 2.06（1.62～2.62） <0.001 Q2组 144/33 282 0.31 1.60（1.25～2.05） <0.001 163/33 034 0.35 1.56（1.24～1.97） <0.001 Q3组 116/33 197 0.25 Ref 133/32 738 0.29 Ref 注：敏感性分析一，排除随访时间<2年的原发性肝癌73例，校正的混杂因素同模型三；敏感性分析二，排除基线资料或随访期间服用降脂药的观测939例，其中包括原发性肝癌8例，校正的混杂因素同模型三。
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