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尿液铊与非酒精性脂肪性肝病的相关性分析
DOI: 10.12449/JCH240408
伦理学声明：国家健康与营养检查调查研究项目获得美国国家卫生统计中心（NCHS）研究伦理审查委员会（ERB）批准，NCHS IRB/ERB协议编号：Continuation of Protocol#2011-17；Protocol #2018-01。所有调查对象均提供了书面知情同意。
利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。
作者贡献声明：刘亚杰负责论文撰写，统计学分析，绘制图表；梁子晗、李佳辉、郝玉洁参与了研究数据的获取过程；王睿林教授负责拟定写作思路，指导撰写及提供研究经费支持。
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摘要:
目的 探讨尿液铊（TL）与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的关系。 方法 选取2017—2020年美国健康与营养检查调查数据（NHANES）中年龄≥18岁的注册参与者，并排除缺乏肝脏瞬时弹性成像数据、尿液TL指标及患有乙型肝炎、丙型肝炎、饮酒量显著的人群。将纳入人群分为NAFLD组和Non-NAFLD组，采用高效液相色谱-电喷雾电离-串联质谱和在线固相萃取联合同位素稀释等方法定量检测尿液TL水平，比较两组人群年龄、性别、种族、婚姻状况、教育、家庭收入与贫困比比值（FMPIR）、体质量指数（BMI）、吸烟、喝酒、糖尿病（DM）、高血压（HTN）、高脂血症（HL）、尿液TL水平。计量资料两组间比较采用成组t检验或Wilicoxon秩和检验；计数资料两组间比较采用χ2检验。通过描述性分析、多因素Logistic回归、限制性三次样条回归分析、亚组分析、交互作用，探究尿液TL与NAFLD的风险关联。 结果 共纳入2 511例，NAFLD组1 612例（64.20%），Non-NAFLD组899例（35.80%），NAFLD组尿液TL水平明显高于Non-NAFLD组，差异具有统计学意义［0.18（0.11～0.26）μg/L vs 0.16（0.09～0.25）μg/L，Z=-2.76，P=0.01］。调整年龄、性别、种族、教育、婚姻状况、FMPIR、BMI、吸烟、喝酒、DM、HTN、HL协变量后，尿液TL Q4组［比值比（OR）=1.90，95%CI：1.48～2.44］患NAFLD风险显著增加（P<0.01）。尿液TL与患NAFLD的风险存在正向剂量-反应关系（P<0.01）且为非线性关系（P<0.01）。尿液TL与吸烟、BMI之间存在显著的交互作用（P<0.05），一生吸烟≥100支的人群尿液TL每上升一个四分位数患NAFLD的风险增加50%（OR=1.50，95%CI：1.24～1.80），一生吸烟<100支的人群尿液TL每上升一个四分位数患NAFLD的风险增加20%（OR=1.20，95%CI：1.03～1.40），BMI≥30 kg/m2的人群尿液TL每上升一个四分位数患NAFLD的风险增加30%（OR=1.30，95%CI：1.05～1.70），差异具有统计学意义（P<0.05）。 结论 尿液TL水平与患NAFLD的风险显著相关。 Abstract:Objective To investigate the association between urinary thallium （TL） and nonalcoholic fatty liver disease （NAFLD）. Methods Related data were collected from the registered participants aged ≥18 years in National Health and Nutrition Examination Survey from 2017 to 2020， with th exclusion of the individuals with a lack of liver transient elastography data and urinary TL indicators and those with hepatitis B， hepatitis C or significant alcohol consumption. A total of individuals were divided into NAFLD group and non-NAFLD group. Urinary TL level was quantitatively measured using high-performance liquid chromatography-electrospray ionization-tandem mass spectrometry and online solid-phase extraction combined with isotope dilution. The two groups were compared in terms of age， sex， race， marital status， education， family income poverty impact ratio （FMPIR）， body mass index （BMI）， smoking， alcohol consumption， diabetes mellitus （DM）， hypertension （HTN）， hyperlipidemia （HL）， and urinary TL level. The independent-samples t test or the Wilcoxon rank-sum test was used for comparison of continuous data between two groups， and the chi-square test was used for comparison of categorical data between two groups. Descriptive analysis， multivariable Logistic regression， restricted cubic spline regression analysis， subgroup analysis， and interaction analysis were conducted to investigate the risk association between urinary TL and NAFLD. Results A total of 2 511 individuals were included， with 1 612 （64.20%） in the NAFLD group and 899 （35.80%） in the non-NAFLD group， and the NAFLD group had a significantly higher urinary TL level than the non-NAFLD group ［0.18 （0.11 — 0.26）μg/L vs 0.16 （0.09 — 0.25）μg/L， Z=-2.76， P=0.01］. After adjustment for the covariates of age， sex， race， education， marital status， FMPIR， BMI， smoking， alcohol consumption， DM， HTN， and HL， the urinary TL Q4 group had a significant increase in the risk of NAFLD （odds ratio ［OR］=1.90， 95% confidence interval ［CI］： 1.48 — 2.44， P<0.01）. There was a positive dose-response relationship （P<0.01） and a non-linear relationship （P<0.01） between urinary TL and the risk of NAFLD. A significant interaction was observed between urinary TL and smoking/BMI （P<0.05）. For individuals taking ≥100 cigarettes in their lifetime， the risk of NAFLD was increased by 50% for every quartile increase in urinary TL （OR=1.50， 95%CI： 1.24 — 1.80）， and for individuals taking<100 cigarettes in their lifetime， the risk of NAFLD was increased by 20% for every quartile increase in urinary TL （OR=1.20， 95%CI： 1.03 — 1.40）； for individuals with a BMI of ≥30 kg/m2， the risk of NAFLD was increased by 30% for every quartile increase in urinary TL （OR=1.30， 95%CI： 1.05 — 1.70）， with a statistical significance （P<0.05）. Conclusion Urinary TL level is significantly associated with the risk of NAFLD. -
Key words:
- Non-alcoholic Fatty Liver Disease /
- Thallium /
- Correlation of Data
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抗病毒治疗是慢性乙型肝炎(CHB)的关键措施，其中恩替卡韦(ETV) 是治疗HBV的一线核苷(酸)类似物(NAs) 之一。尽管其他研究曾报道了长期ETV治疗CHB的疗效和安全性，但其在中国慢性CHB(主要为基因型B和C)患者中的临床数据仍然有限。
马来酸ETV是正大天晴药业股份有限公司开发的ETV衍生物，多中心、随机、双盲双模拟、阳性药物对照临床研究显示其治疗48周时与原研ETV在治疗CHB时等效，基于上述结果，国家食品药品管理局已经批准其上市。作为此项研究的主要研究者，北京大学第一医院于岩岩教授对其长期疗效和安全性进行了进一步研究：此前已经报告144周的马来酸ETV治疗中国慢性CHB(主要为基因型B和C)患者有效而且安全。更长疗程的药物治疗效果和安全性如何，尚无知晓。
2022年7月6日于岩岩教授团队在线发表研究论文，旨在更新马来酸ETV治疗中国患者240周疗程的病毒学、血清学和生化结果。CHB受试者被随机分配接受0.5 mg/d ETV(A组)或0.5 mg/d马来酸ETV(B组)治疗48周，此后所有受试者从第49周开始接受0.5 mg/d马来酸ETV治疗。定期对患者进行随访，监测血清HBV标志物、肝生化等指标，记录不良事件(AE)。主要终点是治疗结束时每组HBV DNA的下降。次要终点包括治疗结束时HBV DNA不可测(＜20 IU/mL) 的比率、HBeAg消失率、HBeAg血清转化率和血清ALT复常率。137例(A组71例) HBeAg阳性CHB患者和46例(A组21例)HBeAg阴性CHB患者完成了240周的治疗和随访。两组的基线特征可比。在HBeAg阳性CHB组，240周时两组的HBV DNA较基线下降平均值可比(A：6.67 log10 IU/mL vs B：6.74 log10 IU/mL；P＞0.05)，血清HBV DNA不可测率(A：91.55% vs B：87.88%；P＞0.05)、HBeAg血清学转换率(A：26.98% vs B：20.97%；P＞0.05)和ALT复常率(A：87.32% vs B：83.61%；P＞0.05)均在组间可比。在HBeAg阴性CHB组，240周时两组的HBV DNA较基线下降平均值可比(A：6.05 log10 IU/mL vs B：6.10 log10 IU/mL；P＞0.05)，血清HBV DNA不可测比例(A：100% vs B：100%)和ALT复常率(A：90.91% vs B：95.45%)(P＞0.05)也可比。在耐药方面，HBeAg阴性CHB组耐药率为0；HBeAg阳性CHB组144周时耐药率1.16%，此后直至240周新增1例ETV耐药。安全性方面，没有因为AE导致停药，无肝癌或死亡病例。
总之，作为国产抗HBV药物代表之一的马来酸ETV，长期治疗中国CHB(主要是基因型B或C)是安全有效的。
摘译自XU JH, FAN YN, YU YY, et al. 240-week entecavir maleate treatment in Chinese chronic hepatitis B predominantly genotype B or C[J]. J Viral Hepat, 2022, 29(10): 862-867. DOI: 10.1111/jvh.13724.
(北京大学第一医院感染疾病科 徐京杭 报道)
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图 2 尿液TL与NAFLD之间的剂量-反应关系
Figure 2. Dose-response relationship between urinary TL and NAFLD
表 1 研究对象基本特征
Table 1. Basic characteristics of research objects
变量 总人数（n=2 511） Non-NAFLD组（n=899） NAFLD组（n=1 612） 统计值 P值 年龄（岁） 51（34～64） 42（28～61） 54（40～65） Z=-4.55 <0.01 年龄分组［例（%）］ χ2=23.22 <0.01 18～39岁 822（32.74） 419（46.61） 403（25.00） 40～59岁 806（32.10） 220（24.47） 586（36.35） ≥60岁 883（35.17） 260（28.92） 623（38.65） 性别［例（%）］ χ2=10.63 <0.01 女 1 262（50.26） 491（54.62） 771（47.83） 男 1 249（49.74） 408（45.38） 841（52.17） 种族［例（%）］ χ2=20.94 <0.01 墨西哥裔美国人 326（12.98） 88（9.79） 238（14.76） 非西班牙裔黑人 672（26.76） 279（31.03） 393（24.38） 非西班牙裔白人 828（32.97） 288（32.04） 540（33.50） 其他 685（27.28） 244（27.14） 441（27.36） 教育［例（%）］ χ2=1.85 0.26 大专或以上学历 1 371（54.60） 501（55.73） 870（53.97） 高中或同等学历 666（26.52） 241（26.81） 425（26.36） 高中以下 474（18.88） 157（17.46） 317（19.67） 吸烟［例（%）］ χ2=0.08 0.82 一生吸烟<100支 1 502（59.82） 541（60.18） 961（59.62） 一生吸烟≥100支 1 009（40.18） 358（39.82） 651（40.38） 婚姻状况［例（%）］ χ2=24.41 <0.01 已婚/与伴侣同居 1 450（57.75） 485（53.95） 965（59.86） 从来没有结过婚 527（20.99） 237（26.36） 290（17.99） 丧偶/离婚/分居 534（21.27） 177（19.69） 357（22.15） 喝酒［例（%）］ χ2=10.66 <0.01 否 277（11.03） 120（13.35） 157（9.74） 是 2 234（88.97） 779（86.65） 1 455（90.26） FMPIR 2.26（1.17～4.14） 2.19（1.16～4.14） 2.32（1.17～4.15） Z=-0.99 0.34 BMI（kg/m2） 28.40（24.55～33.75） 24.60（21.60～27.90） 30.85（27.10～35.80） Z=-24.99 <0.01 BMI分组［例（%）］ χ2=76.56 <0.01 BMI<25 kg/m2 685（27.28） 477（53.06） 208（12.90） BMI≥30 kg/m2 1 031（41.06） 138（15.35） 893（55.40） 25 kg/m2≤BMI<30 kg/m2 795（31.66） 284（31.59） 511（31.70） HTN［例（%）］ χ2=18.44 <0.01 否 2 077（82.72） 770（85.65） 1 307（81.08） 是 434（17.28） 129（14.35） 305（18.92） HL［例（%）］ χ2=51.83 <0.01 否 2 223（88.53） 851（94.66） 1 372（85.11） 是 288（11.47） 48（5.34） 240（14.89） DM［例（%）］ χ2=67.38 <0.01 否 2 163（86.14） 852（94.77） 1 311（81.33） 是 348（13.86） 47（5.23） 301（18.67） 尿液TL（μg/L） 0.17（0.10～0.26） 0.16（0.09～0.25） 0.18（0.11～0.26） Z=-2.76 0.01 
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表 2 尿液TL与NAFLD的Logistic分析
Table 2. Logistic analysis of urinary TL and NAFLD
变量 Model 1 P值 Model 2 P值 Model 3 P值 OR（95%CI） OR（95%CI） OR（95%CI） 尿液TL 1.13（1.02～1.25） 0.03 1.29（1.15～1.44） <0.01 1.30（1.16～1.46） <0.01 尿液TL（人数/构成比） Q1（682/27.16%） Q2（631/25.13%） 1.21（0.97～1.50） 0.10 1.29（1.03～1.62） 0.03 1.29（1.02～1.63） 0.03 Q3（648/25.81%） 1.28（1.02～1.61） 0.03 1.48（1.17～1.87） <0.01 1.52（1.20～1.94） <0.01 Q4（550/21.90%） 1.36（1.08～1.71） 0.01 1.86（1.46～2.39） <0.01 1.90（1.48～2.44） <0.01
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表 3 尿液TL与NAFLD的亚组分析及交互作用
Table 3. Subgroup analysis and interaction effect of urinary TL and NAFLD
变量 OR（95％CI） P值 交互作用P值 年龄分组 0.58 18～39岁 1.22（1.09～1.36） <0.01 40～59岁 1.44（1.15～1.81） <0.01 ≥60岁 1.09（0.91～1.31） 0.36 性别 0.34 男 1.35（1.13～1.60） <0.01 女 1.28（1.09～1.50） <0.01 种族 0.25 墨西哥裔美国人 1.44（1.01～2.06） 0.04 非西班牙裔黑人 1.33（1.07～1.66） 0.01 非西班牙裔白人 1.41（1.15～1.72） <0.01 其他 1.12（0.89～1.41） 0.34 教育 0.74 高中以下 1.45（1.09～1.93） 0.01 高中或同等学历 1.22（0.99～1.51） 0.06 大专或以上学历 1.32（1.13～1.54） <0.01 婚姻状况 0.90 已婚/与伴侣同居 1.30（1.12～1.51） <0.01 从来没有结过婚 1.42（1.08～1.88） 0.01 丧偶/离婚/分居 1.22（0.95～1.57） 0.11 FMPIR 0.14 <1.30 1.40（1.14～1.73） <0.01 1.30≤FMPIR<3.50 1.31（1.08～1.59） 0.01 ≥3.50 1.18（0.97～1.44） 0.10 BMI分组 0.02 <25 kg/m2 1.00（0.78～1.27） 0.37 ≥30 kg/m2 1.30（1.05～1.70） 0.04 25 kg/m2≤BMI<30 kg/m2 1.20（0.97～1.48） 0.09 吸烟 0.03 一生吸烟≥100支 1.50（1.24～1.80） <0.01 一生吸烟<100支 1.20（1.03～1.40） 0.02 喝酒 0.65 是 1.30（1.15～1.47） <0.01 否 1.28（0.91～1.80） 0.15 DM 0.16 是 1.64（1.01～2.64） 0.04 否 1.29（1.15～1.46） <0.01 HTN 0.37 是 1.23（0.94～1.62） 0.14 否 1.32（1.16～1.50） <0.01 HL 0.14 是 1.36（0.86～2.14） 0.19 否 1.30（1.15～1.46） <0.01
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