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何首乌致肝损伤的信号通路及其作用机制
DOI: 10.12449/JCH240332
利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。
作者贡献声明：梁子晗负责课题设计，资料分析，撰写论文；李佳辉、程爽、袁卓雅、荣文雅、刘亚杰、郝玉洁参与收集数据，修改论文；王睿林负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。
Mechanism of action of Polygonum multiflorum in inducing liver injury： A study based on signaling pathways
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摘要: 何首乌是一种临床常用的补益类中草药，相关肝损伤事件近年来被频繁报道，其安全性问题逐渐引起国内外关注。本文梳理近年来何首乌致药物性肝损伤信号通路及作用机制的研究进展，基于信号通路角度，为临床正确合理应用何首乌提供新思路。现有研究证据表明，何首乌参与调控多条信号通路，通过破坏线粒体功能、加重胆汁酸淤积、诱发免疫应激、氧化应激、内质网应激等多种途径导致肝细胞死亡，多靶点、多途径、多层次诱导药物性肝损伤的发生发展。
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关键词:
- 何首乌 /
- 化学性与药物性肝损伤 /
- 信号传导
Abstract: Polygonum multiflorum （PM）， a commonly used Chinese herbal medicine in clinical practice， has been associated with frequent reports of liver injury in recent years， and the medication safety of PM has attracted more and more attention in China and globally. This article reviews the recent research advances in the signaling pathways and mechanisms of PM in causing drug-induced liver injury （DILI） and aims to provide new ideas for the proper and rational use of PM in clinical practice. The results show that PM is involved in the regulation of various signaling pathways， and it leads to the death of hepatocytes by destroying mitochondrial function， exacerbating bile acid accumulation， and inducing immune response， oxidative stress， and endoplasmic reticulum stress， thereby inducing the development and progression of DILI through multiple targets， pathways， and levels. -
经颈静脉肝内门体分流术（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）能够显著降低门静脉压力，具有创伤小、恢复快的优点［1］，已被广泛应用于肝硬化门静脉高压失代偿期患者［2-4］，但术后常有肝性脑病、肝衰竭、支架狭窄或闭塞引起再出血等并发症的发生［5-6］，使患者远期获益受到影响［7］，且部分患者由于并发症发生短期内需要再次住院治疗。30 d内非计划再入院是指前次住院诊疗结束，患者在出院后30 d内无法预测的再入院，且再入院的原因是相同或相关疾病［8］，再入院的发生影响患者的生活质量、身心健康，给患者、医院及社会带来沉重负担。2011年，我国卫生部办公厅把它作为重返类敏感指标［9］，国际上也将这项指标用于评价各大医院医疗和护理质量［10］。国外的最新研究［11］显示，TIPS患者出院30 d内非计划再入院发生率高达21%，再入院原因主要为肝性脑病和胸腹水；国内关于非计划再入院研究主要集中在外科手术、心血管系统、呼吸系统等慢性疾病［12-14］，尚缺乏关于肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血行TIPS的患者非计划再入院相关研究。为此，本研究拟分析本院行TIPS患者出院30 d内非计划再入院的危险因素，并建立预测模型，为临床医护人员进行早期预测和及时干预提供参考。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2020年1月—2023年6月在本院因肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血行TIPS的241例患者作为研究对象。纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）因肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血二级预防行TIPS；（3）病历资料完整。排除标准：（1）30 d内有计划再入院；（2）TIPS术后未能在常规时间内正常出院；（3）失访或因非肝硬化相关原因再入院；（4）合并恶性肿瘤；（5）资料不完整；（6）因顽固性腹水、复发性腹水以及肝肾综合征行TIPS。
1.2 资料收集
从TIPS数据库中提取。（1）一般资料：包括年龄、性别、合并症（高血压、糖尿病）、主要支付类型；（2）临床资料：包括入院方式、总住院天数、脾切除病史、有无门静脉血栓、既往出血次数、腹水、静脉曲张类型及术中是否联合侧支血管栓塞等；（3）TIPS术前术后实验室检查：终末期肝病模型（MELD）评分、Child-Turcotte-Pugh（CTP）评分、WBC、Hb、PLT、ALT、AST、PT、INR及血氨；（4）30 d天内再入院情况、原因及支架通畅情况。
1.3 统计学方法
采用SPSS 26.0软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以
2. 结果
2.1 一般资料
本研究共纳入241例患者，去除住院期间死亡患者1例，未按计划出院2例，资料不完整4例，最终纳入234例患者。234例患者中男135例，女99例，年龄21～84岁，平均（57.72±11.19）岁。出院后30 d内发生非计划再入院患者共36（15.38%）例。再入院原因包括肝性脑病25例、消化道出血8例及腹水3例。本队列无因TIPS支架失功再入院的患者。
2.2 单因素分析
将可能影响患者非计划再入院的相关因素纳入单因素分析，年龄、CTP评分、腹水、术前Alb及术后血氨是行TIPS患者出院30天内非计划再入院影响因素（P值均<0.05）（表1）。
表 1 TIPS患者出院30 d内非计划再入院单因素分析Table 1. Univariate analysis of unplanned readmission within 30 days of discharge for TIPS patients项目 再入院组（n=36） 非再入院组（n=198） 统计值 P值 男/女（例） 21/15 114/84 χ2=0.007 0.933 年龄（<65岁/≥65岁，例）1） 21/15 148/50 χ2=4.091 0.043 入院途径（急诊/门诊，例） 17/19 89/109 χ2=0.063 0.801 住院时间（d） 11.0（9.0～14.5） 12.0（9.0～14.0） Z=-0.844 0.399 术后住院时间（d） 7.00（5.00～8.75） 7.00（5.75～9.00） Z=-0.961 0.337 支付类型（医保/非医保，例） 28/8 53/145 χ2=0.327 0.568 高血压（有/无，例） 8/28 47/151 χ2=0.039 0.844 糖尿病（有/无，例） 7/29 47/151 χ2=0.316 0.574 合并门静脉血栓（有/否，例） 15/21 64/134 χ2=1.189 0.276 既往出血次数（1次/≥2次，例） 15/21 70/128 χ2=0.525 0.469 腹水（无-轻度/中重度，例） 9/27 97/101 χ2=7.075 0.008 CTP评分（分） 8（7～9） 7（6～8） Z=-3.427 0.001 MELD评分（分） 11.36±2.94 10.94±2.83 t=1.108 0.274 静脉曲张分型
（EV+GOV1/GOV2+IGV1，例）
19/17 97/101 χ2=0.175 0.676 TIPS术中联合侧支血管栓塞
（未栓塞/栓塞，例）
8/28 27/171 χ2=1.765 0.184 术前实验室检查项目 WBC（×109/L） 3.85（2.23～5.85） 2.80（1.80～5.03） Z=-1.554 0.120 Hb（g/L） 73.00（61.25～85.75） 75.00（65.75～87.00） Z=-0.622 0.534 PLT（×109/L） 59.50（40.00～136.75） 60.50（39.75～85.25） Z=-0.470 0.639 ALT（U/L） 72.00（54.75～85.25） 19.45（14.55～29.73） Z=-0.626 0.531 AST（U/L） 27.30（21.00～40.85） 27.00（20.50～36.65） Z=-0.319 0.750 TBil（μmol/L） 22.30（12.68～36.68） 19.90（13.85～31.03） Z=-0.637 0.524 Alb（g/L） 32.25（30.30～34.73） 33.60（31.20～36.70） Z=-2.100 0.036 肌酐（μmol/L） 56.60（49.25～78.00） 62.00（51.75～73.00） Z=-0.493 0.622 PT（s） 14.75（13.73～16.35） 14.50（13.28～15.60） Z=-1.266 0.205 INR 1.30（1.21～1.45） 1.28（1.17～1.38） Z=-1.157 0.247 术后实验室检查项目 WBC（×109/L） 4.75（3.15～6.58） 4.60（3.00～6.60） Z=-0.794 0.427 Hb（g/L） 81.00（71.00～86.75） 80.00（72.00～93.00） Z=-0.928 0.354 PLT（×109/L） 60.00（39.00～108.50） 61.50（42.00～92.25） Z=-0.256 0.798 ALT（U/L） 30.20（19.73～50.53） 36.15（22.80～69.60） Z=-1.413 0.158 AST（U/L） 45.10（25.83～69.73） 45.55（33.70～70.25） Z=-0.395 0.693 TBil（μmol/L） 34.90（21.53～47.85） 33.25（21.55～47.68） Z=-0.096 0.923 Alb（g/L） 32.15（28.85～35.55） 33.40（30.98～36.35） Z=-1.775 0.076 肌酐（μmol/L） 51.50（43.00～66.50） 54.35（46.95～68.00） Z=-1.108 0.268 血氨（μmol/L） 41.50（22.18～68.75） 26.00（14.75～46.00） Z=-2.685 0.007 注：1）按照世界卫生组织定义，一个国家的老龄化是以65岁以上人口占全国人口比率划分。
2.3 非计划再入院多因素分析
将单因素分析中P<0.1的因素纳入二元Logistic回归分析。结果显示，年龄、CTP评分及术后血氨是行TIPS患者出院30 d内非计划再入院独立危险因素（P值均<0.05）（表2）。
表 2 TIPS患者出院30 d内非计划再入院的多因素回归分析Table 2. Multivariate regression analysis of unplanned readmission within 30 days of discharge for TIPS patients项目 β值 SE Wald值 OR 95%CI P值 常数 -6.346 2.978 4.542 0.020 0.033 年龄 0.980 0.434 5.104 2.664 1.139～6.233 0.024 CTP评分 0.504 0.209 5.788 1.655 1.098～2.495 0.016 腹水 0.494 0.546 0.817 1.638 0.561～4.781 0.366 术前Alb 0.033 0.068 0.234 1.034 0.904～1.182 0.628 术后Alb -0.068 0.063 1.151 0.934 0.825～1.058 0.283 术后血氨 0.031 0.008 15.341 1.032 1.016～1.048 <0.001 2.4 风险预测列线图模型的构建
根据多因素Logistic回归结果，将年龄、CTP评分、术后血氨指标构建行TIPS患者出院30 d内非计划再入院的风险预测列线图模型（图1）。将列线图中每个变量进行评分并求和，再根据总分评估非计划再入院的概率。
图 1 TIPS患者出院30 d内非计划再入院风险预测列线图Figure 1. Nomogram predicted risk of unplanned readmission within 30 days of discharge for TIPS patients2.5 列线图内部验证
通过Bootstrap法重复抽样1 000次，AUC为0.773（图2）。此外，与单个指标相比，ROC曲线分析提示该模型的AUC为0.777，高于年龄（0.582）、CTP评分（0.675）、术后血氨（0.641）（图3）。采用R语言ResourceSelection包，对真实值和预测值进行Hosmer-Lemeshow检验发现，实际非计划再入院的发生概率和预测概率比较，差异无统计学意义（χ2=5.647 3，P=0.686 7），校准曲线显示列线图模型预测非计划再入院的概率与实际非计划再入院发生的概率具有较好一致性（图4）；决策曲线评估模型的临床有效性，分析提示当该模型预测的概率阈值为0.04～0.85时，模型预测具有临床实用价值，患者净获益高（图5）。
图 2 TIPS患者出院30 d内非计划再入院ROC曲线分析Figure 2. ROC curve analysis of unplanned readmission within 30 days of discharge for TIPS patients3. 讨论
本研究发现，我国肝硬化伴食管胃静脉曲张破裂出血患者接受TIPS治疗后顺利出院30 d内非计划再入院率为15.38%，低于既往国外的研究［11］。首次发现，年龄、CTP评分、TIPS术后高血氨是非计划再住院的独立危险因素，并以此建立预测模型，能够提高临床医护人员对高危非计划再住院患者的早期识别。
张家齐等［15］研究显示：年龄与乙型肝炎肝硬化失代偿患者肝性脑病的发生有一定关联，本研究显示，年龄≥65岁是TIPS术后患者发生非计划再入院的危险因素（P<0.05，OR=2.664）。CTP评分包括白蛋白、腹水、肝性脑病、凝血酶原时间和血清胆红素［16］，被广泛用于评估肝功能不全的严重程度，CTP评分越高，肝脏储备功能越差［17-18］。一项单中心回归分析［19］表明，高CTP评分是肝硬化上消化道出血患者并发肝性脑病的独立危险因素。本研究也纳入了此项指标，结果显示：CTP评分是TIPS术后患者发生非计划再入院的独立危险因素，CTP评分每增加1分，非计划再入院风险增加了0.655倍（P<0.05，OR=1.655）。因此，临床上应加强术前围术期患者肝功能的动态评估，遵医嘱给予保肝药物治疗和用药指导，督促患者增加门诊随访频次，定期监测肝功能水平，对降低非计划性再入院发生率具有重要的临床意义。国外研究［20］表明，血氨浓度与术后肝性脑病发生关系密切，患者术后血氨值越高，肝性脑病发生率越高，非计划再入院的风险越大。本研究显示，术后血氨水平也是发生非计划再入院的独立危险因素，血氨值每增加1单位，发生非计划再入院风险增加0.032倍（P<0.05，OR=1.032）。由于TIPS术后大量含氨丰富的血液未经肝脏的解毒，直接进入体循环，增多的氨通过血脑屏障进入大脑，对中枢神经系统产生毒性作用，导致肝性脑病发生［21］。
有研究显示，25%的患者出院后30 d再住院可通过早期风险识别和及时干预避免［22］；12%～75%的非计划再入院是可以通过医护人员对患者的健康教育、出院前评估及出院后良好家庭照顾而避免［23］。本研究在单因素分析的基础上进行多因素Logistic回归分析，获得了3个影响因素，并以此建立了列线图预测模型，整合并量化多个非计划再入院发生的高危因素进行综合性风险评估，并通过Bootstrap法重复抽样1 000次展开内部验证，证实本研究建立的列线图预测模型有较高的准确度与区分度，校准曲线具有良好的一致性，决策曲线具有较高临床应用价值。且本研究中模型的预测指标在临床中能直接获取，易于操作性，医护人员可通过客观量化的指标进行病情评估，识别高危患者，为实施个体化、预见性的措施提供依据，减少非计划再入院发生，保障患者安全。
本研究的不足之处包括：首先，本研究是单中心研究，可能无法完全应用于其他TIPS中心，例如，本队列中并无患者因TIPS支架失功再次入院，但通常说来，TIPS支架失功是患者术后再次入院的原因之一，由于本中心患者在出院前常规复查支架通畅情况，对于急性支架失功患者出院前行支架再通，所以本队列未出现支架失功再入院患者。其次，本研究只进行了内部验证，没有进行外部验证，在今后的研究中需要进一步进行外部验证来证实模型的实用性和外推性。
本研究通过对234例肝硬化食管胃静脉曲张破裂出血行TIPS患者的临床资料进行统计分析，得出患者出院30 d内非计划再入院的危险因素，构建了简单实用的风险预测模型，能够为临床识别TIPS术后非计划入院高危人群提供帮助。但未来还需进行多中心、大样本、前瞻性的队列研究，以获得普适性的预测模型，进行临床推广。
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注： Bid， BH3相互作用域死亡激动剂；tBid， Bid的截短形式；Bmf，Bcl-2修饰因子；Bim，Bcl-2相互作用的模块。［ 9］
图 1 线粒体介导的细胞死亡机制
Figure 1. Mitochondria-mediated cellular death mechanism［9］
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