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ATP结合盒亚家族B成员4（ABCB4）基因突变相关性肝硬化合并胆囊结石1例报告
DOI: 10.12449/JCH240324
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摘要: ATP结合盒亚家族B成员4（ABCB4）基因突变疾病谱涉及进行性家族性肝内胆汁淤积3型、胆石症、妊娠期肝内胆汁淤积症、门静脉高压、肝硬化，甚至原发性肝脏、胆道恶性肿瘤等多种疾病。本院肝胆内科收治1例青年男性患者，入院初步诊断为胆囊结石，计划腹腔镜胆囊切除术，术前检查发现该患者肝功能异常、肝硬化、脾大、食管静脉轻度曲张，后进一步行二代测序明确诊断为ABCB4基因突变相关性肝硬化合并胆囊结石，给予熊去氧胆酸胶囊利胆治疗后，肝功能逐渐恢复正常。
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关键词:
- ABCB4基因 /
- 突变 /
- 多药耐药相关蛋白质类 /
- 肝硬化 /
- 胆石
Abstract: The disease spectrum of ABCB4 gene mutation involves various diseases such as progressive familial intrahepatic cholestasis type 3 （PFIC3）， gallstone disease， intrahepatic cholestasis of pregnancy， portal hypertension， liver cirrhosis， and even primary hepatic and biliary malignancies. A young male patient was admitted to Department of Hepatobiliary Medicine， Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital， and was initially diagnosed with liver cirrhosis and gallstones， and he was planned to receive laparoscopic cholecystectomy. Preoperative examination showed abnormal liver function， liver cirrhosis， splenomegaly， and mild esophageal varices， and next-generation sequencing was performed to make a confirmed diagnosis of ABCB4 gene mutation-associated liver cirrhosis with gallstones. The liver function of the patient gradually returned to normal after cholagogic treatment with ursodeoxycholic acid capsules.-
Key words:
- ABCB4 Gene /
- Mutation /
- Multidrug Resistance-Associated Proteins /
- Liver Cirrhosis /
- Gallstones
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药物性肝损伤（DILI）是临床上最常见和最严重的药物不良反应之一，可导致患者肝衰竭甚至死亡［1-4］。目前DILI的诊断仍属于排他性诊断，需要结合患者药物暴露史、因果关系以及肝活检等综合判断，但肝活检为有创性操作，患者对其接受度不同，缺乏肝脏病理结果显著影响临床医生对DILI的诊断。
列线图可以将复杂的统计学模型可视化呈现，目前广泛应用于疾病预测诊断和预后［5-7］。本研究旨在分析DILI患者临床转归的影响因素，构建列线图评估DILI患者预后，以期为临床医生提供参考。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
收集2017年1月—2022年12月哈尔滨工业大学附属黑龙江省医院感染科收治的DILI患者的临床资料。纳入标准：（1）有明确药物暴露史；（2）RUCAM量表评分≥6分。排除标准：排除其他原因致肝功能异常的肝病，包括病毒性肝炎、代谢相关脂肪性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、肝豆状核变性、血色病等。DILI患者RUCAM量表评估、临床分型、严重程度分级等根据《药物性肝损伤基层诊疗指南（2019年）》［4］。
1.2 临床数据
收集患者的一般资料和实验室数据。一般资料包括性别、年龄、BMI、住院天数、是否通过肝活检进行DILI诊断、人工肝治疗等；实验室数据包括WBC、嗜酸性粒细胞计数（EO）、PLT、ALT、AST、ALP、GGT、胆碱酯酶（ChE）、总胆汁酸（TBA）、TBil、DBil、Alb、Glo、前白蛋白（PA）、PT、PTA、INR、总IgE、IgA、IgM、IgG等。
1.3 DILI患者临床转归判断标准
根据DILI患者临床转归情况分为两组。（1）结局良好组：患者临床症状、体征明显好转，并且在停用可疑药物后的6个月内肝损伤可恢复正常；（2）不良结局组：慢性DILI（DILI事件后的6个月或1年，肝生化指标仍未恢复至正常或基线水平）和死亡。
1.4 随访
通过查阅电子病历及回访电话对入组患者进行随访，观察终点事件为患者肝功能、凝血功能等指标完全好转；慢性DILI或死亡。随访截止时间为2023年2月。
1.5 统计学方法
采用SPSS 25.0软件和R 4.1.2软件进行统计学分析。正态分布的计量资料以
2. 结果
2.1 一般资料
本研究共纳入188例DILI患者，其中结局良好组116例，不良结局组42例，其中不良结局组中有4例死亡。两组间一般资料比较结果显示，肝活检诊断DILI、临床分型、严重程度分级、PLT、ALT、ChE、Alb、PA、PT、PTA以及INR差异均有统计学意义（P值均<0.05）（表1）。
表 1 188例DILI患者的一般资料Table 1. General information of 188 patients with DILI临床资料 总体（n=188） 结局良好组（n=146） 不良结局组（n=42） 统计值 P值 男/女（例） 69/119 55/91 14/28 χ2=0.264 0.607 年龄（岁） 52（43～62） 52（42～62） 56（49～64） Z=1.005 0.316 BMI（kg/m2） 23.34±3.21 23.53±3.29 22.68±2.88 t=1.521 0.168 住院时间（d） 11.0（7.0～15.0） 10.0（7.0～15.0） 12.0（8.2～16.5） Z=1.477 0.140 肝活检诊断DILI［例（%）］ χ2=22.968 <0.001 是 28（14.9） 12（8.2） 16（38.1） 否 160（85.1） 134（91.8） 26（61.9） 人工肝治疗［例（%）］ χ2=0.017 0.999 是 5（2.7） 4（2.7） 1（2.4） 否 183（97.3） 142（97.3） 41（97.6） RUCAM量表（分） 9.0（8.0～10.0） 9.0（8.0～10.0） 9.0（8.0～11.0） Z=0.687 0.492 临床分型［例（%）］ χ2=6.243 0.044 1级 102（54.3） 84（57.5） 18（42.9） 2级 52（27.7） 34（23.3） 18（42.9） 3级 34（18.1） 28（19.2） 6（14.3） 严重程度分级［例（%）］ χ2=14.074 0.005 1级（轻度肝损伤） 86（45.7） 67（45.9） 19（45.2） 2级（中度肝损伤） 28（14.9） 24（16.4） 4（9.5） 3级（重度肝损伤） 32（17.0） 28（19.2） 4（9.5） 4级（肝衰竭） 38（20.2） 27（18.5） 11（26.2） 5级（致命） 4（2.1） 0 4（9.5） WBC（×109/L） 5.6（4.3～7.2） 5.6（4.3～7.0） 5.6（4.2～7.5） Z=0.245 0.808 EO（×109/L） 0.07（0.03～0.13） 0.08（0.03～0.14） 0.06（0.02～0.12） Z=0.708 0.480 PLT（×109/L） 202.53±85.06 212.90±80.55 166.48±91.29 t=3.193 0.002 ALT（U/L） 342（113～711） 390（152～786） 159（51～614） Z=2.539 0.011 AST（U/L） 198（82～532） 202（85～551） 193（53～358） Z=1.260 0.208 ALP（U/L） 150（101～227） 155（102～238） 147（95～194） Z=1.004 0.316 GGT（U/L） 177（99～326） 186（113～340） 140（51～296） Z=-1.810 0.071 ChE（U/L） 6 468.72±2 437.08 6 810.22±2 284.95 5 281.62±2 601.15 t=3.702 <0.001 TBA（μmol/L） 35（7～115） 27（6～111） 60（9～129） Z=1.463 0.144 TBil（μmol/L） 44（20～136） 44（19～132） 47（25～139） Z=0.924 0.357 DBil（μmol/L） 22（6～103） 19（6～95） 25（8～116） Z=0.792 0.430 Alb（g/L） 40.0（35.5～43.6） 40.8（36.3～43.7） 36.4（30.9～41.2） Z=3.520 0.001 Glo（g/L） 27（24～31） 27（24～30） 27（26～33） Z=1.205 0.229 PA（mg/dL） 17（10～26） 18（11～27） 12（8～21） Z=2.586 0.010 PT（s） 12.1（11.2～13.5） 11.9（11.0～12.8） 13.3（11.6～17.6） Z=3.520 <0.001 PTA（%） 89（77～100） 91（84～102） 78（52～93） Z=3.729 <0.001 INR 1.07（0.98～1.21） 1.06（0.97～1.14） 1.19（1.03～1.61） Z=4.028 <0.001 总IgE（IU/mL） 61（19～199） 63（19～199） 48（17～167） Z=0.627 0.531 IgA（g/L） 2.65（2.06～3.61） 2.58（1.91～3.49） 2.72（2.31～4.19） Z=1.401 0.162 IgM（g/L） 1.02（0.67～1.51） 1.01（0.66～1.45） 1.16（0.68～2.12） Z=0.986 0.325 IgG（g/L） 13.4（11.5～16.1） 12.9（11.3～15.7） 13.9（12.1～19.2） Z=1.659 0.097 2.2 引起DILI的可疑药物构成与种类
回顾188例DILI患者药物暴露史，导致患者肝功能异常的可疑药物构成与种类共有10类，排在首位的是传统中药（TCM）-天然药（NM）-保健品（HP）-膳食补充剂（DS）（40.43%），其次为抗感染药物（含抗结核药物）（13.30%），排在第3位的是非甾体类抗炎药（11.70%），具体详见表2。
表 2 188例DILI患者可疑药物构成与种类Table 2. The composition and types of suspicious drugs in 188 patients with DILI药物分类 例数 构成比（%） 主要药物 TCM-NM-HP-DS 76 40.43 何首乌、土三七、柴胡、保健品、减肥药 抗感染药物（含抗结核药物） 25 13.30 异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、头孢类药物、红霉素、克林霉素、更昔洛韦、炎琥宁 非甾体类抗炎药 22 11.70 对乙酰氨基酚、去痛片、依托考昔、安乃近 其他 21 11.17 养血清脑颗粒、参松养心胶囊、五灵胶囊 心血管系统用药 14 7.45 瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、硝苯地平、利血平 代谢性疾病用药 11 5.85 二甲双胍、达格列净、甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶、别嘌醇 抗肿瘤药物 7 3.72 卡马替尼、氟马替尼、多柔比星、紫杉醇 化学制剂/工业毒物 6 3.19 染发、油烟净、工业毒物 中枢神经系统用药 4 2.13 卡马西平、丙戊酸钠、左乙拉西坦 生物制剂/免疫抑制剂 2 1.06 环孢素、甲氨蝶呤、他莫昔芬、氟维司群、曲妥珠单抗 2.3 影响DILI患者临床转归的单因素和多因素Logistic回归分析
单因素分析结果显示，肝活检诊断DILI、PLT、ChE、Alb、PTA、IgM和IgG与DILI患者不良结局相关（P值均<0.05）（表3）。
表 3 188例DILI患者临床转归的影响因素分析Table 3. Univariate and multivariate Logistic regression analysis of factors influencing clinical outcomes of 188 patients with DILI临床资料 单因素分析 多因素分析 OR 95%CI P值 OR 95%CI P值 性别 1.209 0.594～2.547 0.608 年龄（岁） 1.012 0.987～1.039 0.347 BMI（kg/m2） 0.915 0.811～1.023 0.131 住院时间（d） 1.020 0.967～1.072 0.450 肝活检诊断DILI 0.146 0.060～0.340 <0.001 0.072 0.022～0.213 <0.001 人工肝治疗 1.155 0.165～22.926 0.899 7.706 0.834～177.800 0.104 RUCAM量表（分） 1.198 0.932～1.536 0.154 临床分型 1.175 0.753～1.812 0.469 0.463 0.213～0.926 0.039 严重程度分级 1.238 0.947～1.619 0.116 WBC（×109/L） 0.998 0.906～1.083 0.964 EO（×109/L） 1.387 0.553～3.340 0.423 PLT（×109/L） 0.993 0.988～0.997 0.002 ALT（U/L） 0.999 0.998～1.000 0.062 0.999 0.998～1.000 0.025 AST（U/L） 0.999 0.998～1.000 0.238 ALP（U/L） 0.999 0.996～1.002 0.550 GGT（U/L） 0.999 0.998～1.000 0.460 ChE（U/L） 1.000 1.000～1.000 <0.001 1.000 1.000～1.000 0.053 TBA（μmol/L） 1.002 0.998～1.007 0.253 TBil（μmol/L） 1.002 0.999～1.004 0.245 0.997 0.993～1.001 0.135 DBil（μmol/L） 1.002 0.998～1.006 0.215 Alb（g/L） 0.922 0.870～0.972 0.004 Glo（g/L） 1.039 0.999～1.083 0.053 PA（mg/dL） 0.980 0.954～0.997 0.073 PT（s） 1.029 0.989～1.085 0.184 PTA（%） 0.973 0.958～0.987 <0.001 0.973 0.952～0.993 0.011 INR 1.255 0.897～2.036 0.219 总IgE（IU/mL） 1.000 0.999～1.001 0.856 IgA（g/L） 1.155 0.970～1.382 0.102 IgM（g/L） 1.328 1.044～1.739 0.025 1.456 1.082～2.021 0.015 IgG（g/L） 1.056 1.008～1.116 0.030 多元逐步Logistic回归对DILI患者临床转归影响因素进行逐一筛选，建立最优多元回归模型筛选出8项变量，结果显示肝活检诊断DILI、临床分型、ALT、PTA和IgM是DILI患者临床转归的独立影响因素（P值均<0.05）（表3）。
2.4 列线图的建立和验证
基于多元逐步Logistic回归分析结果筛选出有统计学意义的5项变量纳入列线图。此外，尽管人工肝治疗、ChE及TBil不是DILI患者预后的独立影响因素，但结合临床，考虑到人工肝治疗可以显著缩短重症DILI患者的病程，ChE降低和TBil升高有助于判断病情的严重程度，因此将人工肝治疗、ChE和TBil亦纳入列线图模型。
8项变量根据回归系数大小从上至下进行排列，贡献程度逐渐增加（图1）。模型中每个变量向上投射到第一行评分标尺进行赋分，将8项变量分值相加得到总分，最后通过总分预测患者临床转归，分值越高，DILI患者不良结局的可能性越大。
通过校准曲线对列线图进行验证，实际曲线接近理想曲线（图2），表明该模型具有较好的临床区分度和校准度。绘制列线图模型的受试者工作特征曲线（ROC曲线），ROC曲线下面积为0.829（图3），表明该模型具有较好的临床鉴别能力。决策曲线分析表明该模型具有良好的临床净收益，临床应用价值较好（图4）。
图 2 188例DILI患者列线图模型校准曲线Figure 2. Calibration curve of this Nomogram prediction model for 188 patients with DILI
图 3 188例DILI患者列线图模型的ROC曲线Figure 3. ROC curve of the Nomogram prediction model for 188 patients with DILI
图 4 188例DILI患者列线图模型决策曲线Figure 4. Decision curve of this Nomogram prediction model for 188 patients with DILI3. 讨论
DILI患者临床转归一般良好，经及时停药和治疗，多数患者在3个月内肝功能可以恢复正常［3-4，8-9］。然而，目前仍缺乏预测DILI患者临床转归的特异性生物分子标志物。
研究［9］表明，发病时胆红素升高、伴有肝细胞损伤的肝脏炎症（相较于混合型或胆汁淤积型肝损伤）以及暴露于异烟肼、卤烷和磺胺可能是影响DILI患者临床转归的危险因素。美国药物诱导肝损伤网络的一项多中心、前瞻性、大规模队列研究［10］结果表明，有胆管消失的DILI患者病死率约为19%，而无胆管消失的DILI患者病死率约为6.2%，需要肝移植的患者分别为8%和4%。韩国的一项回顾性研究［11］提示MELD评分和血红蛋白水平是DILI患者短期（30天）不良结局的独立危险因素。本研究中4例（2.13%）死亡的DILI患者临床分型均为胆汁淤积型。因此，建议临床工作中高度关注胆汁淤积型DILI患者，监测各项指标，若患者病情逐步进展可考虑肝移植挽救生命。
列线图模型包括诊断模型和预后模型，近年来广泛应用于预测癌症患者的预后。该模型通过整合患者的不同临床变量，将预测模型简化为对事件概率的单一数值估计，并将结果可视化，满足研究者对生物学和临床集成模型的需求，并实现对个体化医疗的驱动。
关于DILI患者临床转归的研究较多，但研究结果各不相同，目前仍不能凭借某一种或某几种因素预测DILI患者的临床转归。基于此，本研究构建了DILI患者临床转归的列线图模型。
本研究通过多元逐步Logistic回归分析并结合临床工作共筛选出8项变量构建列线图模型。对列线图模型中的每项变量进行赋分，将各项变量得分相加，应用总分预测个体临床转归，分值越高，个体临床转归越差。同时，对该预测模型进行内部验证，结果显示列线图模型临床校准度、效能、临床价值均较佳，可以作为临床医生评估DILI患者临床转归的工具之一。
本研究是回顾性研究，存在一定的局限性：（1）单中心回顾性研究；（2）样本量较小，结果可能存在偏倚；（3）未进行外部验证评估模型的准确性。为进一步寻找预测DILI患者临床转归的特异性生物分子标志物，需开展前瞻性或回顾性多中心大型临床研究进行深入探索，以进一步验证本研究中列线图模型的普及性，为临床医生快速、准确、便捷地判断DILI患者临床转归提供参考依据。
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注： a，增强MRI的T2WI示肝硬化、脾大、胆囊炎；b，增强MRI的延迟期示肝胃间隙侧支血管形成；c，MRCP示肝周少量积液及胆囊颈部结石；d，胃镜示食管下段静脉轻度曲张。
图 1 肝脏增强MRI及胃镜结果
Figure 1. Liver enhanced MRI and gastroscopy
注： 患者ABCB4基因发现2个杂合变异，一处为NM_000443.3：c.602C>T（p.Thr201Met），即编码区第602位碱基由C突变为 T，突变导致编码蛋白的第201位氨基酸由苏氨酸突变成甲硫氨酸，此处突变来源于患者的父亲；另一处为NM_000443.3：c.3121T>C（p.Phe1041Leu），即编码区第3121位碱基由T突变为C，突变导致编码蛋白的第1041位氨基酸由苯丙氨酸突变成亮氨酸，此处突变来源于患者的母亲。患者的姐姐亦检测到来源于父亲的突变：NM_000443.3：c.602C>T（p.Thr201Met）。
图 2 患者及其父母等全外显子基因测序结果
Figure 2. Sequence diagram of the whole Exon gene of the patient and his parents
表 1 患者基因突变信息及可能出现的临床疾病表型
Table 1. Genetic mutation information of patients and possible clinical disease phenotypes
基因 染色体 核苷酸/氨基酸变化 基因亚区 合子状态 疾病/表型 遗传方式 ABCB4 （NM_000443.3） Chr7：87081045 c.602C>T p.Thr201Met Exon7 杂合 ICP3 PFIC3 LPAC AR、AD AR AR、AD Chr7：87037511 c.3121T>C p.Phe1041Leu Exon25 杂合 注：AR，常染色体阴性；AD，常染色体显性。 
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