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经肝动脉化疗栓塞术联合靶向及免疫药物治疗中国肝癌分期Ⅱb/Ⅲa期肝细胞癌患者的有效性及安全性分析
DOI: 10.12449/JCH240318
Efficacy and safety of transcatheter arterial chemoembolization combined with targeted therapy and immunotherapy in treatment of patients with stage Ⅱb/Ⅲa hepatocellular carcinoma based on China Liver Cancer Staging
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摘要:
目的 评估经肝动脉化疗栓塞术（TACE）一线联合靶向及免疫药物治疗中国肝癌分期（CNLC） Ⅱb/Ⅲa期肝细胞癌（HCC）的疗效及安全性。 方法 选取2015年1月—2022年12月在苏州大学附属第一医院接受TACE一线联合靶向及免疫药物治疗或单纯TACE治疗的患者共198例，经倾向性评分匹配后，分为联合组（TACE联合靶免）与单纯TACE组各50例，采用Kaplan-Meier法对中位生存期（mOS）、中位无进展生存期（mPFS）进行计算。依据改良实体瘤疗效评价标准（mRECIST）评估两组客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR），依据通用不良事件术语5.0标准（CTCAE v5.0标准）评估不良事件。计数资料两组间比较采用χ2检验。符合正态分布的计量资料两组间比较采用成组t检验，不符合正态分布的计量资料两组间比较采用Wilcoxon秩和检验。采用Kaplan-Meier法对生存时间进行估计并计算95%CI，采用Log-rank检验对两组mOS以及mPFS进行比较。 结果 联合组mOS为30.1个月（95%CI：21.9～38.3），单纯TACE组为14.5个月（95%CI：11.0～18.0），差异有统计学意义（χ2=17.8，P<0.001）；联合组mPFS为10.3个月（95%CI：8.8～11.8），单纯TACE组为7.1个月（95%CI：5.8～8.4），差异有统计学意义（χ2=10.4，P<0.001）。联合组和单纯TACE组的ORR和DCR分别为84%、94%和58%、80%，两组ORR及DCR比较差异均有统计学意义（P值均<0.05）。两组严重不良反应发生率分别为24%和16%，差异无统计学意义（P=0.317），且均未观察到不良反应所致的死亡。 结论 与单纯TACE相比，TACE一线联合靶向及免疫药物治疗CNLC Ⅱb/Ⅲa期HCC患者效果更好，且不会增加严重不良反应。 Abstract:Objective To evaluate the efficacy and safety of first-line transcatheter arterial chemoembolization （TACE） combined with targeted therapy and immunotherapy in the treatment of patients with stage Ⅱb/Ⅲa hepatocellular carcinoma （HCC） based on China Liver Cancer Staging （CNLC）. Methods A total of 198 patients who received first-line TACE combined with targeted therapy and immunotherapy or received TACE alone from January 2015 to December 2022 in the First Affiliated Hospital of Soochow University were enrolled in this study， and after propensity score matching， there were 50 patients in combination group and 50 patients in TACE group. The Kaplan-Meier method was used to calculate median overall survival （mOS） and median progression-free survival （mPFS）. Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors was used to evaluate objective response rate （ORR） and disease control rate （DCR）， and Common Terminology Criteria for Adverse Events v5.0 was used to evaluate adverse events. The chi-square test was used for comparison of categorical data between two groups； the t-test was used for comparison of normally distributed continuous data between two groups， and the Wilcoxon rank-sum test was used for comparison of non-normally distributed continuous data between two groups. The Kaplan-Meier method was used to estimate survival time and calculate 95% confidence interval （CI）， and the Log-rank test was used for comparison of mOS and mPFS between two groups. Results The combination group had an mOS of 30.1 months （95%CI： 21.9 — 38.3）， and the TACE group had an mOS of 14.5 months （95%CI： 11.0 — 18.0）， with a significant difference between the two groups （χ2=17.8， P<0.001）； the combination group had an mPFS of 10.3 months （95%CI： 8.8 — 11.8）， and the TACE group had an mPFS of 7.1 months （95%CI： 5.8 — 8.4）， with a significant difference between the two groups （χ2=10.4， P<0.001）. There were significant differences between the combination group and the TACE group in ORR （84% vs 58%， P<0.05） and DCR （94% vs 80%， P<0.05）. There was no significant difference between the combination group and the TACE group in the incidence rate of adverse events （24% vs 16%， P=0.317）， and no adverse event-related deaths were observed in either group. Conclusion Compared with TACE alone， TACE combined with targeted therapy and immunotherapy has a better efficacy in the treatment of patients with CNLC stage Ⅱb/Ⅲa HCC， without increasing the incidence rate of severe adverse events. -
肝癌是全球第六常见的癌症，也是癌症死亡的第三大病因。其中最常见的类型是肝细胞癌（HCC），占原发性肝癌的75%～85%，其5年生存率仅约18%［1］。因其发病隐匿，超过80%的患者在确诊时就为中晚期，已无法行手术切除或消融达到根治。经肝动脉化疗栓塞术（TACE）是中晚期HCC治疗中应用最广泛的方法［2］。分子靶向治疗（molecular targeted therapy，MTT）为晚期HCC一线治疗方案，其与TACE相结合治疗的有效性已被前临床试验及随机对照研究证实［3-4］。2017年后多种免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI）投入临床应用，改变了中晚期HCC的治疗模式［5］，在联合治疗模式中，TACE可以发挥其将HCC免疫抑制性的“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”的作用［6］，从而取得更好的免疫效果，因此TACE联合靶免药物可能具有更好的协同作用。2022年巴塞罗那（BCLC）分期系统更新后，TACE只作为小部分B期患者首选，这些患者无法行肝移植但保留门静脉血流且可对肿瘤供血动脉超选［1］。而在中国肝癌分期（China liver cancer staging，CNLC）系统中，TACE为Ⅱb/Ⅲa期患者的首选治疗方案［7］。目前有多项TACE联合系统治疗的试验正在开展［8］，然而尚无针对CNLC Ⅱb/Ⅲa期患者的队列研究。本研究旨在探讨CNLC Ⅱb/Ⅲa期HCC患者经倾向性评分匹配（PSM）后，TACE一线联合靶向及免疫药物治疗对比单纯TACE治疗的有效性及安全性。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
本研究为单中心、回顾性队列研究，筛选2015年1月—2022年12月于本院接受TACE一线联合靶免药物治疗或单纯TACE治疗的连续队列患者。纳入标准：（1）年龄18～75岁；（2）经《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》［9］确诊的HCC，CNLC分期为Ⅱb/Ⅲa期；（3）Child-Pugh评分≤７分，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分０或１分；（4）联合组在TACE之前或之后的1个月内开始使用MTT和ICI。排除标准：（1）同时接受放疗或有其他全身系统治疗史；（2）存在心肺、肾脏或凝血障碍、失代偿性肝硬化等严重并发症；（3）合并其他恶性肿瘤；（4）既往免疫缺陷型疾病史或有器官移植史；（5）病史数据不完整。
1.2 按需TACE治疗
根据患者意愿及肿瘤情况进行常规TACE（conventional TACE，cTACE）或载药微球TACE（drug-eluting beads TACE，DEB-TACE）。栓塞后术中手推造影评估肿瘤染色情况判断栓塞程度，栓塞完成后肝总动脉再次造影确认肝内肿瘤染色基本消失为栓塞终点。肿瘤负荷较大或双叶多发肿瘤分次进行TACE，此后根据增强CT或增强MR以及肿瘤指标的复查结果，评估是否需要再次行TACE。
1.3 靶免治疗
按照药物说明中标准剂量用药。贝伐珠单抗+阿替利珠单抗（T+A方案）：贝伐珠单抗15 mg/kg（罗氏，瑞士），阿替利珠单抗1 200 mg（罗氏，瑞士），同天静脉输注，每3周用药。贝伐珠单抗+信迪利单抗（双达方案）：贝伐珠单抗15 mg/kg（信达，中国），信迪利单抗200 mg（信达，中国），同天静脉输注，每3周用药。阿帕替尼+卡瑞丽珠单抗（双艾方案）：阿帕替尼0.25 g/次（恒瑞，中国），1次/d，卡瑞丽珠单抗200 mg（恒瑞，中国），静脉输注，每3周用药。靶向药物：索拉非尼0.4 g/次（拜尔，德国），2次/d；仑伐替尼8 mg/次（体质量≤60 kg）（默沙东，美国），12 mg/次（体质量>60 kg），1次/d。口服靶向药物患者每3周静脉用药（根据患者经济情况选择卡瑞丽珠单抗或信迪利单抗），200 mg/次。根据毒性和疾病情况，对药物进行减量或停药。当疾病进展时，根据患者的疾病情况和意愿，系统治疗药物更换指南推荐二线药物。
1.4 随访
入组患者均规律随访。首次TACE治疗后30～40 d行增强MR/CT及实验室检查评估，实验室检查包括血常规、肝肾功能、血清甲胎蛋白（AFP）等。此后联合组每3周进行入院静脉用药并复查相关实验室检查，每3个月行影像学复查。单纯TACE组每3个月门诊行影像学及实验室检查。如肝内仍存在明显活性病灶或新发病灶，则再次行TACE治疗。本研究末次随访时间为2023年6月。
1.5 研究终点及评估标准
本研究的主要研究终点为总生存期（overall survival，OS）、无进展生存期（progression-free survival，PFS）、治疗相关不良事件（treatment related adverse event，TRAE）。OS定义为从首次治疗起至患者死亡的时间；PFS定义为从首次治疗开始到第1次评估为疾病进展（progressive disease，PD）或死亡的时间；TRAE根据美国卫生及公共服务部通用的《常见不良事件评价标准（CTCAE）5.0版》［10］进行评估，严重不良反应定义为Ⅲ～Ⅳ级。次要研究终点为客观缓解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）。ORR定义为该组从首次治疗至随访结束疗效评价出现完全缓解（complete response，CR）或部分缓解（partial response，PR）的患者比例；DCR定义为该组从首次治疗至随访结束疗效评价出现CR、PR或疾病稳定（stable disease，SD）的患者比例。评估标准依据mRECIST［11］肿瘤反应进行评估。
1.6 统计学方法
所有统计分析均采用SPSS26.0统计软件。为了解决两组之间潜在的混杂因素，使用1∶1最近邻匹配方法进行PSM分析，宽度为0.03。PSM通过Logistic回归模型估计，模型中包括以下变量：年龄、性别、病因、体力状态评分、Child-Pugh分级、ALBI分级、CNLC分期、肿瘤最大径、是否存在主干癌栓等。计数资料两组间比较采用χ2检验。计量资料符合正态分布的以
2. 结果
2.1 基线资料
研究期间共198例TACE一线联合靶免药物治疗或单纯TACE治疗的患者筛选进入本研究，根据纳排标准，最终入组178例，其中联合组62例，单纯TACE组116例。在进行PSM之前，两组在肿瘤分布、体力状态评分、ALBI分级上存在统计学差异（P值均<0.05）。在1∶1比例的匹配后，研究队列中仍有100例患者，每组各50例，两组之间的基线参数没有统计学差异（P值均>0.05）。截至2023年6月1日，入组患者的中位随访时间为21.6个月（17.5～25.7个月），两组患者基线资料比较见表1。
表 1 两组基线资料比较Table 1. Comparison of baseline characteristics between the two groups基线指标 匹配前 匹配后 联合组（n=62） 单纯TACE组（n=116） P值 联合组（n=50） 单纯TACE组（n=50） P值 年龄（岁） 60.8±8.8 62.9±11.9 0.181 59.2±12.0 60.7±9.3 0.477 性别［例（%）］ 0.738 0.338 男 54（87.1） 103（88.8） 43（86.0） 46（92.0） 女 8（12.9） 13（11.2） 7（14.0） 4（8.0） 病因［例（%）］ 0.093 0.461 乙型肝炎 57（91.9） 96（82.7） 45（90.0） 47（94.0） 非乙型肝炎 5（8.1） 20（17.3） 5（10.0） 3（6.0） 体力状态评分［例（%）］ 0.025 0.385 0分 33（53.2） 79（68.1） 37（74.0） 33（66.0） 1分 29（46.8） 37（31.9） 13（26.0） 17（34.0） Child-Pugh分级［例（%）］ 0.073 0.767 A级 51（82.3） 88（75.9） 44（88.0） 43（86.0） B级 11（17.7） 28（24.1） 6（12.0） 7（14.0） ALBI分级［例（%）］ 0.021 0.337 2级 49（79.3） 72（62.1） 37（74.0） 41（82.0） 1级 13（20.7） 44（37.9） 13（26.0） 9（18.0） CNLC分期［例（%）］ 0.233 0.317 Ⅱb期 30（48.4） 67（57.8） 28（56.0） 23（46.0） Ⅲa期 32（51.6） 49（42.2） 22（44.0） 27（54.0） 肿瘤最大径（cm） 7.9±3.5 8.0±4.6 0.925 7.1±6.1 8.2±5.5 0.454 肿瘤分布［例（%）］ 0.010 0.806 单叶 29（46.2） 26（22.4） 21（42.0） 18（36.0） 双叶 33（53.2） 90（79.6） 29（58.0） 32（64.0） 主干癌栓［例（%）］ 0.388 0.806 无 48（77.4） 96（82.8） 40（80.0） 39（78.0） 有 14（22.6） 20（17.2） 10（20.0） 11（22.0） AFP>400 ng/mL［例（%）］ 0.814 0.313 是 24（38.7） 47（40.5） 19（38.0） 24（48.0） 否 38（61.3） 69（59.5） 31（62.0） 26（52.0） ALT（U/L） 34.2（23.5～56.9） 34.1（23.4～56.0） 0.775 37.3（24.7～53.8） 34.1（24.1～56.0） 0.907 AST（U/L） 44.0（28.9～65.0） 42.5（33.6～67.8） 0.677 41.5（28.6～65.0） 46.5（36.0～74.0） 0.229 PLT（×109/L） 125.0（103.8～168.8） 138.0（93.3～192.3） 0.614 128.0（103.8～175.5） 125.5（84.8～180.0） 0.337 NLR 3.2（1.9～4.8） 2.7（1.8～3.9） 0.226 3.2（1.8～4.8） 2.7（1.7～4.4） 0.647 2.2 疗效对比
截至最后1次随访，根据mRECIST标准，联合组有14例患者达到了CR，28例患者PR，5例患者SD、ORR和DCR分别为84%和94%；单纯TACE组CR、PR、SD的患者分别为5例、24例、11例，ORR、DCR分别为58%和80%。两组ORR（χ2=8.2，P<0.05）及DCR（χ2=4.3，P<0.05）比较差异均有统计学意义（表2）。使用Kaplan-Meier法对生存时间进行估计，联合组中位OS为30.1个月（95%CI：21.9～38.3），单纯TACE组为14.5个月（95%CI：11.0～18.0），差异有统计学意义（χ2=17.8，P<0.001）；联合组中位PFS为10.3个月（95%CI：8.8～11.8），单纯TACE组为7.1个月（95%CI：5.8～8.4），差异有统计学意义（χ2=10.4，P<0.001）（图1）。联合组中位TACE治疗次数为2（1～3）次，单纯TACE组中位治疗次数为3（2～6）次，联合组死亡26例（52%），单纯TACE组死亡46例（92%）。
表 2 两组治疗效果比较Table 2. Comparison of treatment outcomes between the two groups疗效 联合组 单纯TACE组 CR（例） 14 5 PR（例） 28 24 SD（例） 5 11 PD（例） 3 10 ORR（%） 84 58 DCR（%） 94 80 2.3 不良反应对比
截至最后1次随访，联合组TARE发生率为92%（46/50），严重不良反应发生率为24%（12/50），与系统治疗相关的严重不良反应发生率为14%（7/50）。其中最常见的为栓塞后综合征43例，主要表现为发热、疼痛、恶心、呕吐等，及时对症处理后均得以恢复。靶向免疫药物中最常见的不良反应为手足综合征15例，其中1例因症状较重停止口服靶向药，并在对症治疗2周后好转；1例患者在免疫治疗后发生免疫性心肌炎，激素冲击治疗后好转；1例患者在免疫治疗后发生视力下降，经会诊考虑为免疫治疗所致葡萄膜炎，停用免疫治疗并使用激素冲击治疗，3周后好转。单纯TACE组TARE发生率为94%（47/50），严重不良反应发生率为16%（8/50）。两组发生严重不良反应的差异无统计学意义（P=0.317），且均未观察到不良反应所致的死亡（表3）。
表 3 两组不良反应发生情况比较Table 3. Comparison of adverse events occurrence between the two groups不良反应 联合组（n=50） 单纯TACE组（n=50） 任意等级 Ⅰ/Ⅱ级 Ⅲ/Ⅳ级 任意等级 Ⅰ/Ⅱ级 Ⅲ/Ⅳ级 栓塞后综合征（例） 43 41 2 46 43 3 肝损伤（例） 13 12 1 16 14 2 血液系统毒性（例） 21 19 2 17 16 1 乏力（例） 16 16 0 14 14 0 胃肠道反应（例） 13 12 1 11 10 1 高血压（例） 12 10 2 9 8 1 蛋白尿（例） 11 10 1 0 0 0 皮疹（例） 6 6 0 0 0 0 声嘶（例） 3 3 0 0 0 0 手足综合征（例） 15 14 1 0 0 0 皮肤毛细血管增生（例） 7 7 0 0 0 0 甲状腺功能异常（例） 6 6 0 0 0 0 心肌炎（例） 3 2 1 0 0 0 垂体炎（例） 4 4 0 0 0 0 眼炎（例） 1 0 1 0 0 0 3. 讨论
本研究表明，在CNLC Ⅱb/Ⅲa期HCC患者中，TACE一线联合靶向及免疫药物比行单纯TACE治疗显著改善了患者的中位OS（30.1个月 vs 14.5个月）、中位PFS（10.3个月 vs 7.1个月）、ORR（84% vs 58%）和DCR（94% vs 80%）；联合治疗组CR达14例，单纯TACE组CR仅5例。6例患者在首次TACE后进行3个周期靶免治疗后就出现了肿瘤完全失活以及肿瘤标志物的下降，其中1例患者在联合治疗后达到外科切除标准并接受了肿瘤切除治疗。联合治疗组首次TACE后通过周期性的靶免药物治疗控制病灶，减少了后续的TACE治疗，因此中位TACE次数少于单纯TACE组，能较好地保护患者的肝功能。
对比CHANCE001研究［12］结果，本研究展示出了更为良好的OS和ORR，可能是由于前者纳入了更多BCLC C期的患者，其中33%的患者存在远处转移，这部分患者在治疗中可能相对更容易发生进展、预后更差，而此类患者根据CNLC分期为Ⅲb期患者，本研究未纳入。在IMbrave150、OREINT-32等［13-14］试验显示免疫联合抗血管生成的系统治疗对晚期HCC患者的有效性后，BCLC与CNLC分期系统均推荐存在远处转移的患者首选靶向及免疫药物联合的系统治疗。本研究与IMbrave150研究（ORR：32%）以及Keynote 524研究［15］结果相比（ORR：46%），联合治疗组中存在血管侵犯的患者（22例）也展示了更为良好的治疗效果（CR：4例，PR：15例），可能是由于在靶免联合的基础上同时进行了TACE，可快速降低肿瘤负荷，且TACE与MTT和ICI治疗之间存在潜在的协同作用。一方面，MTT通过选择性地作用于肿瘤细胞中血管内皮生长因子（VEGF）受体的ATP结合位点，抑制肿瘤血管内皮细胞的迁移和增殖［16-17］，一定程度上可以减弱因TACE术后病灶缺氧所致的肿瘤细胞VEGF表达升高；另一方面，TACE术后肿瘤组织坏死，减少了免疫抑制因子的释放从而减弱肿瘤对免疫功能的抑制，同时肿瘤抗原暴露激活机体抗肿瘤免疫，坏死的肿瘤组织还可通过改变外周免疫细胞表型来激活全身免疫反应，此种全身免疫反应可能被ICI进一步放大［18-19］。
本研究中联合组与单纯TACE组发生严重不良反应的差异无统计学意义（P>0.05）。联合组中系统治疗相关的严重不良反应发生率为14%，这与CHANCE001（15.8%）研究［12］结果相近，但远低于IMbrave150等研究结果。本研究中有1例患者因使用信迪利单抗而产生视力下降，视物模糊，在经多学科会诊后考虑为免疫相关性葡萄膜炎，在激素冲击治疗后好转。虽然所有发生的不良反应均在对症治疗后得到控制，但是由于免疫治疗的加入增加了不良反应的复杂性，因此早期识别免疫相关不良反应对患者能否获得良好疗效具有重要意义［20-21］。
本研究存在一定的局限性。首先，本研究为单中心回顾性队列研究，样本量较小，可能会存在一定的选择偏倚；其次，因系统治疗的加入，近年同时期单纯TACE的病例数较少，因此需纳入较早时期的病例，而此时期肿瘤进展后二线治疗选择有限，一定程度上影响了单纯TACE组最终的预后。
综上所述，本研究的初步结果表明，TACE一线联合靶免药物治疗HCC患者疗效确切，且不良事件可控，为临床上CNLC Ⅱb/Ⅲa期患者在TACE治疗的同时结合系统治疗提供了一定的证据。
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表 1 两组基线资料比较
Table 1. Comparison of baseline characteristics between the two groups
基线指标 匹配前 匹配后 联合组（n=62） 单纯TACE组（n=116） P值 联合组（n=50） 单纯TACE组（n=50） P值 年龄（岁） 60.8±8.8 62.9±11.9 0.181 59.2±12.0 60.7±9.3 0.477 性别［例（%）］ 0.738 0.338 男 54（87.1） 103（88.8） 43（86.0） 46（92.0） 女 8（12.9） 13（11.2） 7（14.0） 4（8.0） 病因［例（%）］ 0.093 0.461 乙型肝炎 57（91.9） 96（82.7） 45（90.0） 47（94.0） 非乙型肝炎 5（8.1） 20（17.3） 5（10.0） 3（6.0） 体力状态评分［例（%）］ 0.025 0.385 0分 33（53.2） 79（68.1） 37（74.0） 33（66.0） 1分 29（46.8） 37（31.9） 13（26.0） 17（34.0） Child-Pugh分级［例（%）］ 0.073 0.767 A级 51（82.3） 88（75.9） 44（88.0） 43（86.0） B级 11（17.7） 28（24.1） 6（12.0） 7（14.0） ALBI分级［例（%）］ 0.021 0.337 2级 49（79.3） 72（62.1） 37（74.0） 41（82.0） 1级 13（20.7） 44（37.9） 13（26.0） 9（18.0） CNLC分期［例（%）］ 0.233 0.317 Ⅱb期 30（48.4） 67（57.8） 28（56.0） 23（46.0） Ⅲa期 32（51.6） 49（42.2） 22（44.0） 27（54.0） 肿瘤最大径（cm） 7.9±3.5 8.0±4.6 0.925 7.1±6.1 8.2±5.5 0.454 肿瘤分布［例（%）］ 0.010 0.806 单叶 29（46.2） 26（22.4） 21（42.0） 18（36.0） 双叶 33（53.2） 90（79.6） 29（58.0） 32（64.0） 主干癌栓［例（%）］ 0.388 0.806 无 48（77.4） 96（82.8） 40（80.0） 39（78.0） 有 14（22.6） 20（17.2） 10（20.0） 11（22.0） AFP>400 ng/mL［例（%）］ 0.814 0.313 是 24（38.7） 47（40.5） 19（38.0） 24（48.0） 否 38（61.3） 69（59.5） 31（62.0） 26（52.0） ALT（U/L） 34.2（23.5～56.9） 34.1（23.4～56.0） 0.775 37.3（24.7～53.8） 34.1（24.1～56.0） 0.907 AST（U/L） 44.0（28.9～65.0） 42.5（33.6～67.8） 0.677 41.5（28.6～65.0） 46.5（36.0～74.0） 0.229 PLT（×109/L） 125.0（103.8～168.8） 138.0（93.3～192.3） 0.614 128.0（103.8～175.5） 125.5（84.8～180.0） 0.337 NLR 3.2（1.9～4.8） 2.7（1.8～3.9） 0.226 3.2（1.8～4.8） 2.7（1.7～4.4） 0.647 
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表 2 两组治疗效果比较
Table 2. Comparison of treatment outcomes between the two groups
疗效 联合组 单纯TACE组 CR（例） 14 5 PR（例） 28 24 SD（例） 5 11 PD（例） 3 10 ORR（%） 84 58 DCR（%） 94 80
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表 3 两组不良反应发生情况比较
Table 3. Comparison of adverse events occurrence between the two groups
不良反应 联合组（n=50） 单纯TACE组（n=50） 任意等级 Ⅰ/Ⅱ级 Ⅲ/Ⅳ级 任意等级 Ⅰ/Ⅱ级 Ⅲ/Ⅳ级 栓塞后综合征（例） 43 41 2 46 43 3 肝损伤（例） 13 12 1 16 14 2 血液系统毒性（例） 21 19 2 17 16 1 乏力（例） 16 16 0 14 14 0 胃肠道反应（例） 13 12 1 11 10 1 高血压（例） 12 10 2 9 8 1 蛋白尿（例） 11 10 1 0 0 0 皮疹（例） 6 6 0 0 0 0 声嘶（例） 3 3 0 0 0 0 手足综合征（例） 15 14 1 0 0 0 皮肤毛细血管增生（例） 7 7 0 0 0 0 甲状腺功能异常（例） 6 6 0 0 0 0 心肌炎（例） 3 2 1 0 0 0 垂体炎（例） 4 4 0 0 0 0 眼炎（例） 1 0 1 0 0 0
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