目前全球约有2.96亿慢性HBV感染患者，其中8 600万来自中国^［1］。慢性HBV感染依然是我国肝纤维化、肝硬化、肝衰竭及原发性肝癌的主要原因，2019年中国有47万人死于HBV相关并发症^［2］。尽管已研发出多种抗病毒药物和有效疫苗，但慢性HBV感染仍在世界范围内广泛流行，带来了沉重的经济及家庭负担。虽然我国在慢性HBV感染的治疗方面取得了一些进展，成为全球消除乙型肝炎的主要贡献者，但现有的药物仍不能完全清除HBV^［3］，临床医生在治疗HBV感染方面仍面临重大挑战。

随着人们生活水平的提高及饮食结构的改变，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）发病率也逐渐升高，一项荟萃分析表明，全球NAFLD患病率从2005年的25.5%上升至2016年的37.8%^［4］，已迅速成为全世界最常见的慢性肝病^［5］。Younossi等^［6］系统综述及荟萃分析发现，2019年全球NAFLD的患病率为30.1%，其中拉丁美洲最高达44.4%，其次是中东和北非地区为36.5%，西欧地区最低为25.1%，而中国所在亚太地区也高达28.0%。NAFLD是一种脂肪在肝脏过度沉积引起肝脏炎症及纤维化的慢性肝病，其与多种代谢功能障碍（metabolic dysfunction，MD）密切相关^［7］。研究表明NAFLD中肥胖患病率为51.34%，2型糖尿病为22.51%，高脂血症69.16%，高血压病39.34%，代谢综合征为42.54%^［8］；是欧美等国家肝癌及肝移植的主要病因^［9］。2020年，NAFLD正式更名为代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）^［10］，其中对MD做了详细定义。MAFLD诊断标准是肝脏影像、肝组织学提示肝脂肪变性的同时满足超重/肥胖、2型糖尿病、MD中的1条。满足以下至少2项代谢异常风险因素的患者被定义为MD，主要包括：（1）亚洲人群男/女腰围≥90/80 cm；（2）血压≥130/85 mmHg或者接受降压治疗；（3）甘油三酯≥1.7 mmol/L或者接受降血脂治疗；（4）血HDL男/女<1.0/1.3 mmol/L；（5）糖尿病前期：空腹血糖5.6～6.9 mmol/L或者餐后2 h血糖7.8～11.0 mmol/L或者糖化血红蛋白5.7%～6.4%；（6）胰岛素抵抗指数≥2.5；（7）超敏C反应蛋白>2 mg/L。

在我国由于慢性HBV感染及NAFLD均处于高流行状态，慢性HBV感染和MD两种共患病之间相互影响，机制十分复杂^［11］，对疾病流行病学及临床转归影响尚不明确。同时，慢性HBV感染合并MD对肝脏及肝外其他脏器的作用，其相关研究仍存在争议。本研究主要探讨慢性HBV感染合并MD的流行病学及临床转归，为临床诊治提供理论依据。

1.   慢性HBV感染对NAFLD的影响

慢性HBV感染合并NAFLD患病率不同，研究差异较大。一项来自希腊的研究^［12］，对233例慢性HBV感染者进行肝组织活检，发现42例（18%）存在明显肝脂肪变性。一项根据17个大型队列研究的荟萃分析发现，慢性HBV感染人群肝脂肪变性发病率为29.6%^［13］，另外一项基于54项研究的荟萃分析阐明慢性HBV感染肝脂肪变性总体患病率高达32.8%^［14］。最新纳入98项研究的荟萃分析发现全球慢性HBV感染者肝脂肪变性患病率为34.93%^［15］。来自亚洲地区的研究发现慢性HBV感染合并NAFLD的患病率为29.0%（13.5%～56.0%）^［16］。综上，慢性HBV感染合并NAFLD的患病率在29%～35%。

多数流行病学数据显示HBV感染者NAFLD发病风险低于普通人群。一项荟萃分析纳入272 111例HBV感染者及6 310非感染者，结果表明HBV感染组NAFLD发生风险低于非感染组（OR=0.71，95%CI：0.53～0.90）^［17］。而来自韩国的大型队列研究对83 339人进行长达484 736.1人年的随访，结果发现HBV感染人群（40.6/1 000人年）肝脂肪变性的发病率低于非HBV感染人群（43.5/1 000人年），两者风险比为0.73^［18］。来自我国台湾的一项荟萃分析和一项队列研究也证实HBV感染者的NAFLD发病率低于普通人群^{［11，19］}。基于我国台湾人群的大型队列研究，入组33 439名受试者，发现HBV感染人群NAFLD患病率为38.9%，较普通人群的43.9%差异具有统计学意义^［20］。课题组前期研究^［21］认为现症HBV感染肝脂肪变性的发病率（29.9%）低于既往感染（35.8%）和无感染者（31.9%）。另一项研究^［19］基于氢质子磁共振波谱诊断肝脂肪变，也表明HBV感染者NAFLD的患病率低于对照组（13.5% vs 28.3%）。此外，研究发现慢性HBV感染人群HBV DNA越高，肝脂肪变性患病率越低^［22］。HBV感染者NAFLD的发生率较低可能与多种因素有关，一个可能解释是，HBV感染者可能更有健康意识和健康的生活方式，通过对生活方式、饮食、运动等方面的影响改善了肝脂肪变性的发生率^［19］。

2.   慢性HBV感染对其他MD的影响

近年来，肥胖、糖尿病、高脂血症、高血压等MD患病率也逐年上升，HBV感染合并其他MD的流行状况的研究也逐渐增加。一项横断面研究^［23］，入组69 226例成年体检受试者，采用生物电阻抗分析方法测定体脂比，结果发现男性参与者中HBV感染与体脂比增加密切相关。来自我国的队列研究^［24］，认为HBsAg阳性或者抗-HBc阳性均增加远期糖尿病发生率（风险比分别为1.18和1.22）。然而，来自韩国的大型横断面研究^［25］，通过校正相关危险因素，发现HBsAg阳性相比HBsAg阴性受试者的高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白胆固醇血症及高低密度脂蛋白胆固醇血症发生风险较低，风险比分别为0.71、0.69和0.83。因此，目前基于人群的研究表明HBV感染与血清甘油三酯、胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇呈负相关。

一项大型的回顾性队列研究^［26］表明慢性HBV感染合并糖尿病是肝硬化及肝癌发生的独立危险因素。来自韩国的大型队列研究^［27］，通过控制混杂因素后发现肥胖、2型糖尿病及空腹血糖升高均为慢性HBV感染者远期肝癌发生的独立危险因素。越来越多的研究发现代谢相关性因素会增加肿瘤的发生率。临床实践过程中应该重视慢性HBV感染者体质量、血糖、血脂等代谢指标的管理，以预防远期肝脏不良事件的发生。

3.   NAFLD对慢性HBV感染的影响

肝脂肪变性对慢性HBV感染的影响尚存争议。我国一项基于慢性HBV感染人群的研究^［28］，表明肝脂肪变性患者血清HBeAg、HBV DNA滴度及肝组织HBsAg和HBcAg阳性染色的百分比均较低，相比非肝脂肪变性组有统计学差异。来自我国台湾的队列研究^［29-30］表明，肝脂肪变性可以增加慢性HBV感染者远期HBsAg清除率，然而其可能的机制目前仍不能明确。有学者推测，可能肝脂肪变性会改变HBsAg在细胞内的分布，甚至有学者提出肝脂肪变性可诱导细胞凋亡，进而导致HBsAg清除^［31］。

上述研究表明，肝脂肪变性与乙型肝炎病原学标志物降低及HBsAg清除率增加相关，而研究^［32］表明肝脂肪变性与肝纤维化及病情进展密切相关。Chan等^［33］研究表明经组织学证实为肝脂肪变性可使慢性乙型肝炎（CHB）患者肝细胞癌（HCC）风险增加7.3倍。同样，Lee等^［34］研究表明在没有过度饮酒的CHB患者中，肝脂肪变性同时存在与发生HCC的风险增加3倍相关。最新一项大型荟萃分析^［35］，共纳入34项研究，结果也表明肝脂肪变性与慢性HBV感染相关肝硬化及肝癌发生风险增高密切相关（风险比分别为1.59和1.52）。与之相反的研究结果，可见于另外一项长期随访研究^［36］，该研究发现慢性HBV感染者远期不良结局发生率与MD相关，而与单纯的肝脂肪变性无关，该研究也进一步证实新的脂肪肝诊断标准（MAFLD）更有助于发现进展期肝病患者，这与笔者前期研究^［37］相一致。综上所述，合并NAFLD可增加HBV感染者远期不良事件的风险。目前，NAFLD促进HBV感染者肝纤维化和肝癌形成的潜在机制尚不清楚。Zhao等^［38］研究表明代谢异常与HBV相关HCC发生和发展密切相关，同时阐明氧化应激和/或脂质过氧化可能是肝癌发生发展的重要原因。而肝脂肪变性可通过促进脂肪组织源性炎症、氧化应激和脂肪毒性等机制促进肝癌发生^［39］。

4.   其他MD对慢性HBV感染的影响

其他MD如肥胖、糖尿病、高血压、高脂血症或代谢综合征等对HBV感染影响如何？乙型肝炎疫苗被认为是预防HBV感染的最有效方法，然而有研究^［40］表明肥胖与乙型肝炎疫苗免疫接种无反应显著相关，说明肥胖会影响HBV感染病原学标志物的产生。一项针对777例CHB患者的研究^［41］显示，随着时间的推移，代谢综合征与较高的ALT水平独立相关，提示代谢综合征可能与HBV感染者的ALT水平升高和疾病严重程度增加有关。Wong等^［42］研究也证实了代谢综合征为HBV相关肝硬化的独立危险因素，合并代谢综合征的HBV感染者中组织学性肝硬化（38%）的发生率高于无代谢综合征的患者（11%，P<0.001）。一项基于东南亚慢性HBV感染者的大型前瞻性队列研究^［43］，采用瞬态弹性成像评估肝纤维化，结果表明代谢综合征可显著增加慢性HBV感染者肝纤维化，且这种风险不依赖于病毒载量和肝炎活动性。高胰岛素血症也被证实是HBV感染者发生HCC的独立危险因素，特别是对于病毒载量较低的人群，在调整其他代谢因素后，高胰岛素对HCC风险的影响仍然存在^［44］。另一项纳入40～65岁慢性HBV感染者的研究^［45］，发现当存在肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病、高血压、高甘油三酯等代谢危险因素影响时，有3个及以上代谢危险因素的患者发生HCC的风险明显升高，糖尿病与慢性HBV感染远期HCC发生率增加密切相关^［46］。

5.   结论

慢性HBV感染与代谢障碍密切相关，合并NAFLD或其他MD会增加HBV感染者肝纤维化、肝硬化及肝癌的风险，其中机制目前尚不清楚。未来需要更多研究进一步阐明相关机制，通过早期发现和干预措施，减少其相关终末肝病的风险，改善患者预后，为临床诊疗提供理论依据。