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良性肝功能异常的临床意义
DOI: 10.12449/JCH240231
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摘要: 肝生化指标检测是临床上判断肝功能的重要方法，但肝生化指标异常不完全等同于肝损伤。一些遗传、免疫因素也可引起肝生化指标异常，但预后大多良好。本文归纳了一些良性肝生化指标异常的原因及检测方法，以提醒临床医生拓宽诊治思路，考虑到遗传、免疫等因素，避免误诊误治。Abstract: Biochemical liver function tests are important methods to determine liver function in clinical practice， but abnormal liver biochemical parameters are not completely equivalent to liver damage. Some genetic and immune factors can also cause abnormal liver biochemical parameters， but with good prognosis in most cases. This article summarizes the causes of some benign abnormal liver biochemical parameters， so as to help clinicians to broaden their thinking of diagnosis and treatment， take into account genetic and immune factors， and avoid misdiagnosis and mistreatment.
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Key words:
- Liver Diseases /
- Diagnosis /
- Liver Function Tests
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Hepatobiliary Surgery and Nutrition杂志2023年在线发布了“代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）和慢性肾脏病风险的国际多学科专家共识”［1］。该共识由温州医科大学附属第一医院郑明华教授与悉尼大学Westmead医院Jacob George教授牵头，江南大学附属中心医院肾内科孙旦芹博士执笔，邀请26个国家的50名权威专家基于德尔菲法则，通过两轮调查，最终通过制定了协商一致的声明和建议。MAFLD与慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）风险之间关联的大量文献，探讨了其流行病学、机制、管理和治疗等一系列问题，并为MAFLD严重程度与CKD风险之间的关系提供了指导，为这两种常见且相互关联的疾病的早期预防和管理建立了框架。
1. MAFLD和CKD的流行病学
共识观点：
（1）非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是全球最常见的慢性肝病之一，与CKD的相关性变得越来越明显。2020年国际专家共识建议将“NAFLD”改名为“MAFLD”，MAFLD的诊断依据是超重或肥胖或患有2型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）或代谢失调的人出现肝脂肪变性（通过肝活检、成像技术或血液生物标志物/评分进行评估），无论其是否同时患有过度饮酒和其他慢性肝病。根据MAFLD的定义，其特征是存在代谢失调，但不包括严重饮酒或病毒相关性肝病（即双重病因肝病）。新提出的MAFLD定义更好地强调了代谢功能障碍在这种常见肝病发展中的致病作用，以及伴随而来的全身性肝外并发症。
（2）MAFLD会增加慢性肾功能衰竭的患病率。已知CKD是终末期肾脏疾病（end stage renal disease，ESRD）、心血管疾病和全因死亡率的高危险因素，多项证据表明NAFLD会增加CKD的患病风险，此风险程度可能与NAFLD的严重程度（特别是肝纤维化的程度）相关。目前横断面研究分析，与非MAFLD患者相比，MAFLD患者更容易出现蛋白尿和患有CKD。研究者使用1988—1994年NHANES数据库，与NAFLD或非代谢风险NAFLD组相比，MAFLD患者估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）水平较前两组低，同时患有CKD和蛋白尿风险较前两组高。总之，以上研究都表明：与患有肝脂肪变性但不合并代谢紊乱的患者相比，MAFLD患者发生CKD的风险更高。
（3）无论是在T2DM患者还是非糖尿病患者中，调整了CKD的常见危险因素后，MAFLD仍然是CKD的独立危险因素。德国的一项大型回顾性队列研究证实，随访10年后患NAFLD的人群CKD发病率显著增加，并且在不同年龄和亚组如T2DM、肥胖、高血压或缺血性心脏病组都有显著关联；但与后续进展到ESRD并行血液透析无关。对MAFLD患者根据是否患有T2DM进一步进行分层，结果显示，合并T2DM的MAFLD患者比不合并T2DM的MAFLD患者有更高的CKD患病率。此外，NHANES 2017—2018年数据库也指出MAFLD的代谢合并症如T2DM、高血压和高尿酸血症均会增加CKD发生风险。此外，在调整了传统的肾脏危险因素后，与NAFLD患者相比，MAFLD患者的CKD患病率更高。同时，孟德尔随机化研究也证实，患有脂肪肝的人群会引起eGFR水平降低，从而导致CKD。综上，与有肝脂肪病变但没有其他系统代谢失调证据的患者相比，MAFLD患者发生CKD的风险更高。
（4）CKD能增加MAFLD患者的总体死亡风险。研究表明合并CKD的NAFLD患者的病死率显著增加；进一步研究分析，这部分显著增加的NAFLD人群也合并代谢性因素。因此，根据新提出的MAFLD定义，推测CKD能增加MAFLD人群的总体死亡风险。此外，一项小样本研究也表明，合并CKD的NAFLD患者的总体病死率高于不合并CKD患者；但是校正代谢因素后，两者无明显相关性。
2. MAFLD的严重程度和CKD
共识观点：
（1）与单纯性脂肪肝相比，脂肪性肝炎与CKD的患病率、发生率更密切。目前证据充分表明NAFLD严重程度与CKD患病率和发病率之间存在显著关联，但MAFLD严重程度与CKD患病率和发病率之间的关联仍不确定。根据其定义，与NAFLD相比，MAFLD更有可能识别共同存在代谢合并症的患者或进展性肝纤维化患者。研究证实，合并脂肪性肝炎或进展性肝纤维化的MAFLD患者比单纯脂肪变性或无进展性肝纤维化的MAFLD患者有更高的CKD患病率和发病率。鉴于脂肪性肝病合并纤维化会显著增加CKD风险，有理由推断MAFLD的严重程度可能也与CKD密切相关。
（2）瞬时弹性成像测量的肝硬度增加与尿蛋白发生风险增加独立相关。瞬时弹性成像作为一种非侵入性技术广泛应用于临床实践，其主要功能是测量肝硬度，用来评估肝纤维化。研究通过瞬时弹性成像评估肝硬度与蛋白尿之间的关联，其结果与肝活检获得的组织学数据一致。7项横断面研究的荟萃分析表明，NAFLD患者肝硬度的增加会导致CKD和蛋白尿的患病率增加。另一方面，合并T2DM的显著肝纤维化［即定义为肝硬度≥7.0/6.2 kPa（中等/超大探头）］能增加CKD的发生风险，此风险增加与常见的心脏代谢风险因素无关。虽然目前没有针对MAFLD患者的研究，但学者们仍在等待进一步的研究结论，以更好地阐明MAFLD严重程度与CKD进展之间的关系。需要强调的是，之前的研究均未使用肾活检明确CKD的病因，因此MAFLD是否与特定类型的肾损伤相关目前尚不清楚。最新的研究表明，相较于无晚期肝纤维化的糖尿病肾病患者，晚期肝纤维化（F3～F4期）和糖尿病肾病（经肾活检证实）患者的年eGFR下降幅度更明显。
3. MAFLD与CKD之间的病理生理机制
共识观点：
（1）MAFLD中的代谢功能障碍可能是MAFLD和CKD之间联系的重要机制。首先，大量证据表明肥胖在MAFLD和CKD的发生发展中起重要作用。在机制水平上，肾脏对肥胖的生理反应包括肾小球滤过率、肾血浆流量、滤过分数和钠的小管重吸收的增加，其对肾足细胞施加高流体剪切应力，从而促进肾脏恶性肥大、足细胞脱离和球性肾小球硬化。其次，T2DM不利于健康并且会增加肾脏疾病和肝脏疾病的风险。慢性高血糖是MAFLD和CKD发生发展的驱动力，这可能是通过肾小球超滤诱导的肾小球内高血压、晚期糖基化终产物形成增加、微炎症和随后的细胞外基质扩张而导致。同时，脂肪因子还可能通过促进肾脏细胞对高滤过机械力的不良反应，从而导致足细胞耗竭、蛋白尿、局灶节段性肾小球硬化和间质纤维化，在肾脏疾病进展中发挥重要作用。再次，脂质代谢异常促进肝脏和肾脏中甘油三酯与胆固醇酯积累增加。增加的脂质积聚在系膜细胞中，进而可能转化为一种泡沫细胞，激活胰岛素生长因子-1，导致肾小球完整性丧失。更重要的是，脂肪酸合成增加［主要由胆固醇调节元件结合蛋白1c（SREBP-1c）及其靶酶介导］导致的肾脏脂肪蓄积可诱导低度炎症、氧化应激和多种促纤维化生长因子表达增加。最后，脂肪积累的增加与SREBP表达和活性相关，从而导致肾脏疾病的发展。综上所述，这些结果都表明了代谢功能障碍与MAFLD和CKD相关的机制。
（2）MAFLD患者发生CKD的其他机制还可能包括某些遗传多态性的存在、肠道菌群失调和多种免疫机制。PNPLA3 rs 738409变异（或其他MAFLD相关的遗传多态性）可能导致CKD的发生发展。编码PNPLA3的I148M遗传变异的rs738409 C>G SNP占脂肪肝遗传易感性的最大比例。携带这种遗传变异也与肝脏相关病死率和肝外并发症（尤其是肾损伤）的风险增加有关。研究表明，与携带PNPLA3 rs 738409 GC和CC基因型的个体相比，具有PNPLA3 rs 738409 GG基因型的个体的eGFR水平更低，尿蛋白和CKD的患病率更高。另一项研究表明，PNPLA3基因变异或其他与NAFLD相关的基因多态性并不直接导致eGFR下降，相比之下代谢因素发挥更重要的作用。关于MAFLD，PNPLA3 rs 738409变异与CKD之间关联的证据仍不足，需要进一步地研究并阐明突变PNPLA3蛋白在肾脏中的功能。
肠道微生物群的改变可能与MAFLD和CKD有关。肝-肠-肾轴在健康和疾病状态中起至关重要的作用。肠道微生物群被认为是与脂肪肝相关的CKD病理生理的主要促成因素之一。肠道微生物组的内稳态对健康起重要作用，其失衡会导致细菌易位，以及微生物产物如脂多糖、吲哚酚硫酸盐、对甲酰硫酸盐和三甲胺-N-氧化物释放到循环中，可能导致微炎症状态。这些因素也可能增加罹患MAFLD和CKD的风险。另一方面，MAFLD可能改变肠道微生物群组成，促进MAFLD相关CKD的发生发展。肠道微生物群代谢饮食成分，如胆碱和肉碱，产生三甲胺-N-氧化物，这可能导致肾损伤和肝损伤。
研究证实基于肝内和肝外系统，多种免疫机制参与NAFLD发病，特别是会导致微炎症。肝外因素包括来自肠道、脂肪组织、骨骼肌和骨髓的炎症信号之间的多器官串扰，而肝内因素，如胆管细胞，被认为是NAFLD中微炎症的潜在驱动因素。然而，到目前为止，还不确定特异性免疫细胞亚群如何相互作用，及其在NAFLD的发生和发展过程中如何与间质肝细胞相互作用。关于免疫介导的分子机制如何参与MAFLD中肝脏和肾脏的病理相互作用，尚不清楚。众所周知，微炎症在CKD的发生和进展中起着关键作用。有研究表明，合并T2DM的患者，肝脏炎症的存在与ESRD风险增加相关，与其他潜在的混杂因素无关。最后，新证据支持肝-肾轴在CKD发展中的潜在致病作用，其可能由亚临床门静脉高压引起，但这一领域仍需进一步研究。
4. MAFLD和CKD之间的管理与治疗
共识观点：
（1）MAFLD和CKD患者都需要积极治疗其心血管危险因素。MAFLD和CKD共有多种心血管代谢危险因素，故MAFLD和CKD的治疗策略应相似，主要侧重于改善所有共存的肾脏和代谢风险因素。生活方式干预（包括低热量饮食和规律的体力活动）有助于MAFLD和CKD的改善。与仅饮食相比，饮食和运动干预组合的改善效果更好。
（2）MAFLD和CKD是心血管不良结局与全因死亡率的两个风险因素，MAFLD患者应早期积极治疗肥胖和其他共存的心血管代谢危险因素。大多数针对心血管代谢危险因素的现有药物直接或间接地作用于糖和脂质代谢。较新的降糖药物，如胰高血糖素样肽-1（主要是皮下利拉鲁肽和半马鲁肽）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，不仅对肝脏（特别是肝脂肪变性和坏死性炎症）有益，而且对心血管和肾脏也有临床意义。他汀类药物的使用还可以显著降低与MAFLD相关的致死性和非致死性心血管疾病的风险，同时也可能有助于降低MAFLD发展的风险。此外，在不需要透析的CKD患者中，他汀类药物也有类似作用。因此，早期积极治疗共存的心脏代谢危险因素将有助于预防或减缓MAFLD和CKD的发生发展。
（3）高血压是一种公认的心血管风险因素，也是代谢综合征的主要组成部分。高血压常常与MAFLD共存，会增加代谢和心血管风险。MAFLD与高血压的密切相关性和相似的致病特征表明，抗高血压药物如肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）抑制剂可能对MAFLD高血压患者有益。荟萃分析表明，RAAS抑制剂治疗可能对肝纤维化或肝硬化患者有益。同时，RAAS抑制剂对CKD患者的蛋白尿和eGFR下降也有益。更值得注意的是，使用血管紧张素转换酶抑制剂治疗可能对肝纤维化有益。此外，在高血压患者尤其是合并CKD的患者中，使用血管紧张素转换酶抑制剂（而非血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂）治疗，可以降低发生肝脏相关疾病、肝癌和肝硬化并发症的风险。因此，对于合并MAFLD的高血压患者使用降压药，尤其是RAAS抑制剂（如有必要），对于降低发生CKD的风险具有重要的临床意义。综上所述，CKD患者应考虑提高对MAFLD存在的临床警惕性。MAFLD合并CKD的患者最好由多学科团队进行一体化管理，但具体模式还需要探索。
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