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35岁以上肝豆状核变性患者的临床特征分析
DOI: 10.12449/JCH240120
Clinical features of patients with hepatolenticular degeneration aged above 35 years
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摘要:
目的 总结年龄> 35 岁发病的肝豆状核变性（HLD）患者的临床特征。 方法 回顾性收集2018年4月—2023年4月四川大学华西公共卫生学院诊治的年龄> 35 岁发病的HLD患者的临床资料，根据HLD患者临床症状，分为混合型（n=13）、肝型（n=12）和脑型（n=5）。收集病例的性别、临床表现、确诊年龄、确诊距首发症状时间、家族史等信息；实验室检查，血常规、肝肾功能、血清铜、血清铜蓝蛋白、尿铜、凝血功能等指标以及影像学检查等情况。符合正态分布的计量资料多组间比较采用单因素方差分析；不符合正态分布的计量资料多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验。计数资料组间比较采用Fisher确切概率法。 结果 30例HLD患者中，男女比例3∶1，平均年龄（46.13±5.88）岁，角膜K-F环阳性者占43.33%，肝硬化患者高达66.67%。三组间球蛋白、白球比、ALT、凝血酶原时间、国际标准化比率、部分活化凝血活酶时间差异均有统计学意义（F值分别为5.893、4.513、4.424、5.029、5.248、4.942，P值均<0.05）。 结论 35岁以后确诊HLD的患者男性居多，以混合型和肝型为主，肝脏和凝血功能情况较差，对于该年龄段不明原因的肝功能异常及肝硬化，应尽早筛查血清铜蓝蛋白、尿铜等指标，并进行肝肾功能和凝血功能的监测。 Abstract:Objective To investigate the clinical features of patients with hepatolenticular degeneration （HLD） aged above 35 years. Methods A retrospective analysis was performed for the clinical data of the patients with HLD， aged above 35 years， who attended West China School of Public Health， Sichuan University， from April 2018 to April 2023， and according to their clinical symptoms， they were divided into mixed type group with 13 patients， liver type group with 12 patients， and brain type group with 5 patients. Related data were collected， including general information （sex， clinical manifestation， age at confirmed diagnosis， time from initial symptoms to confirmed diagnosis， and family history）， laboratory examination （routine blood test， liver and renal function， serum copper， serum ceruloplasmin， urinary copper， and coagulation function）， and radiological examination. A one-way analysis of variance was used for comparison of normally distributed continuous data between multiple groups， and the Kruskal-Wallis H test was used for comparison of non-normally distributed continuous data between multiple groups； the Fisher’s exact test was used for comparison of categorical data between groups. Results For the 30 patients with HLD， the male/female ratio was 3∶1， and the mean age was 46.13±5.88 years； the patients with positive Kayser-Fleischer ring of the cornea accounted for 43.33%， and the patients with liver cirrhosis accounted for 66.67%. There were significant differences between the three groups in globulin， albumin/globulin ratio， alanine aminotransferase， prothrombin time， international normalized ratio， and activated partial thromboplastin time （F=5.893， 4.513， 4.424， 5.029， 5.248， and 4.942， all P<0.05）. Conclusion Most patients are male among the patients diagnosed with HLD after 35 years of age， with the main clinical types of mixed type and liver type， and such patients tend to have poor liver and coagulation functions. For unexplained liver function abnormalities and liver cirrhosis in this age group， the indicators such as serum ceruloplasmin and urinary copper should be screened as early as possible， and liver and kidney function and coagulation function should be monitored. -
Key words:
- Hepatolenticular Degeneration /
- Diagnosis /
- Adult
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肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD）又称Wilson病，是一种由ATP7B基因突变引起的常染色体隐性遗传的铜代谢相关疾病，中国和亚洲其他国家的发病率高于西方国家，从德国的29/100万到中国的58.7/100万不等［1-2］。HLD通常累及肝脏和神经系统，此外，患者还可能出现眼部异常与肾损伤等，骨骼肌肉症状则以大关节疼痛居多，同时伴有广泛的骨质疏松［3］。HLD的报道发病年龄在2～78岁［4］，但主要多发于5～35岁，尤其以儿童及青少年多见，由于该病起病隐匿且临床表现复杂，误诊或漏诊时间可达3周～8年［5］，常被误诊为脱髓鞘脑病、风湿性关节炎、急性胃炎、急性肝炎、帕金森、精神病等［6-7］，而35岁以后发病的患者由于其年龄特点更容易被漏诊，目前少有单独报道的该年龄段患者的临床特征，现将本院收治的35岁以后发病的HLD患者的临床特征分析报道如下。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
回顾性收集2018年4月—2023年4月在本院诊治的年龄>35岁HLD患者的临床资料。纳入标准参考《肝豆状核变性诊疗指南（2022年版）》［8］。
1.2 资料收集
收集病例的性别、临床表现（包括首发症状）、确诊年龄、确诊距首发症状时间、家族史等信息；实验室检查，血常规、肝肾功能、血清铜、血清铜蓝蛋白、尿铜、凝血功能等指标以及影像学检查等情况。
1.3 统计学方法
采用SPSS 27.0统计软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料用
2. 结果
2.1 一般资料
共收集年龄>35岁HLD患者30例，根据HLD患者临床症状可分为混合型13例（43.33%）、肝型12例（40.00%）、脑型5例（16.67%）。其中男性23例，女性7例，男女比3∶1；确诊年龄36～65岁，中位确诊年龄45.5岁，平均（46.13±5.88）岁，男性（46.96±5.82）岁，女性（43.43±5.65）岁。混合型、脑型和肝型患者年龄分别为（47.00±5.12）、（44.33±4.76）、（48.20±9.63）岁，差异无统计学意义（P>0.05）。
2.2 临床表现
2.2.1 肝脏症状
主要表现为乏力、腹胀、腹痛、水肿、呕吐等，其中恶心、呕吐1例；皮肤黄染1例；乏力、纳差4例；水肿6例；腹胀、腹痛7例；无症状4例（1例为其弟患有HLD；3例为体检时发现肝功能异常，其中肝硬化1例，仅有轻度转氨酶升高2例）；临床诊断肝硬化20例（66.67%），其中包括肝硬化伴食管静脉曲张5例、肝硬化失代偿期12例（占肝硬化患者的60.00%）。
2.2.2 神经症状
主要表现为震颤、肢体僵硬、运动迟缓、精神行为异常，其中肢体不灵活2例，吐词欠清、言语变慢2例，肢体僵硬、运动迟缓、步态不稳5例；头部震颤1例，四肢震颤3例，不自主抖动6例，震颤伴不自主抖动6例；精神行为异常3例（幻觉伴言语含混1例；记忆力下降1例，近记忆力下降为主；睡眠减少伴幻视及走路姿势不协调1例）。
2.2.3 眼部异常
角膜K-F环阳性13例（43.33%），其中混合型6例、肝型4例、脑型3例（P>0.05）。
2.2.4 其他
颜面部色素沉着2例；骨关节损伤1例，患者表现为双手手指小关节疼痛、变形、活动受限，以右手中指、左手中指及无名指关节为主。
2.3 实验室检查
2.3.1 血清铜蓝蛋白
30例患者血清铜蓝蛋白含量为0.06（0.02～0.09）g/L，血清铜蓝蛋白≤0.1 g：混合型、肝型、脑型组分别为12例（92.31%）、10例（83.33%）、3例（60.00%）；血清铜蓝蛋白为0.1～0.2 g：3组分别为1例（7.69%）、2例（16.67%）、2例（40.00%）。不同临床类型血清铜蓝蛋白含量差异无统计学意义（P>0.05）（表1）。
表 1 不同临床类型HLD患者实验室指标比较Table 1. Comparison of laboratory parameters among patients with different clinical types of HLD指标 混合型（n=13） 肝型（n=12） 脑型（n=5） H值 P值 血清铜蓝蛋白（g/L） 0.03（0.02～0.06） 0.06（0.03～0.10） 0.06（0.01～0.15） H=2.761 0.251 尿铜（μg/L） 325.50（175.50～930.50） 352.85（275.25～671.25） 432.50（129.75～958.00） H=0.471 0.790 总蛋白（g/L） 63.49±5.55 68.37±7.80 67.70±3.80 F=2.005 0.154 Alb（g/L） 36.09±5.92 34.62±8.68 42.66±5.06 F=2.337 0.116 球蛋白（g/L） 27.42±4.96 33.75±6.72 25.04±3.91 F=5.893 0.008 白球比 1.39±0.42 1.09±0.42 1.74±0.42 F=4.513 0.020 ALT（U/L） 27.69±16.16 45.17±23.03 20.00±5.83 F=4.424 0.022 AST（U/L） 30.00（22.00～36.00） 50.50（31.75～95.50） 20.00（19.00～28.00） H=9.199 0.010 TBil（μmol/L） 17.00（12.00～28.95） 25.50（16.13～25.50） 14.00（10.40～17.00） H=5.249 0.072 DBil（μmol/L） 7.00（6.00～10.65） 7.05（1.08～25.25） 4.60（4.25～5.00） H=3.491 0.175 IBil（μmol/L） 11.00（6.65～18.30） 15.05（11.28～33.25） 9.00（5.85～12.50） H=5.494 0.064 PT（s） 13.55±1.65 15.63±3.71 11.34±0.89 F=5.029 0.014 INR 1.23±0.15 1.41±0.33 1.01±0.10 F=5.248 0.012 APTT（s） 37.74±5.02 44.48±12.47 29.90±6.28 F=4.942 0.015 注：APTT，活化部分凝血活酶时间。 2.3.2 尿铜
所有患者清晨尿铜水平为335.70（207.00～700.00）μg/L，不同临床类型尿铜水平差异无统计学意义（P>0.05）（表1）。
2.3.3 血生化
总蛋白或白蛋白降低21例（70.00%，其中低蛋白血症13例），ALT或AST升高11例（36.67%），TBil升高9例（30.00%）。不同临床类型白球比、球蛋白、ALT、AST含量差异均有统计学意义（P值均<0.05）（表1）。
2.3.4 血常规、电解质和凝血功能指标
血钾降低8例（26.67%），白细胞计数降低14例（46.67%），红细胞计数降低7例（23.33%），血红蛋白降低10例（30.00%），血小板计数降低15例（50.00%），PT升高19例（63.33%），INR升高13例（43.33%），APTT升高15例（50.00%）。不同临床类型PT、INR、APTT差异均有统计学意义（P值均<0.05）（表1）。
2.4 影像学检查
2.4.1 彩超
部分患者肝脏形态未见明显异常，实质回声增强、粗糙，不均匀，可见片状强回声，门静脉不粗，血流单向向肝，诊断提示“肝实质损害”，部分患者胆囊壁可见多个稍强回声隆起，诊断提示“胆囊壁隆起样病变，息肉或固醇沉积可能”，大部分患者脾脏大小正常（图1a、c、e）；个别患者一侧肝体积增大，对侧缩小，门静脉增粗，诊断提示“肝硬化伴门静脉高压”（图1b、d、f）。
注： a，肝胆及门静脉；b，胆囊及肝脏；c，胆囊；d，胰腺及胰周；e、f，脾脏。图 1 患者彩超结果Figure 1. Ultrasound results of patients2.4.2 CT、MRI
1例男性患者，确诊年龄53岁，腹部CT可见肝脏形态比例失调，边缘凹凸不平，肝顶部见结节影，胆囊壁稍肿胀，诊断提示“肝硬化征象，门静脉主干增粗，侧支循环开放”（图2）；1例男性患者，确诊年龄41岁，MRI头部扫描提示双侧丘脑、脑干对称性片结状等T1稍长T2信号影，Flair上呈高信号，诊断提示“脱髓鞘性病变”（图3）。
2.5 基因检测
4例标本外送至四川省金域医学检验中心行全血遗传外显子组基因测序，均提示结果异常，包括ATP7B杂合变异、错义突变。
3. 讨论
HLD通常被报道的发病年龄在2～78岁［4］，但主要多发于5～35岁，中南大学湘雅二医院杨旭教授诊治的患者中，35岁以上占14%［9］，美国肝病学会最新的指导意见［10］也指出不能仅根据年龄大小排除HLD的诊断。本研究仅发现肝型、脑型和混合型，没有其他型，且不同临床类型在确诊年龄方面没有统计学差异，这可能和纳入的研究对象较少有关。有研究［11］指出，男、女性初次发病年龄分别为0～56、8～48岁，中位发病年龄分别为17、20岁，本研究纳入的30例研究对象中，确诊年龄36～65岁，平均（46.13±5.88）岁，与既往研究类似。然而本研究发现，35岁以后确诊HLD的患者中男女比例为3∶1，这与部分研究［12-13］报道的男女比例1.62∶1或1∶1.075有一定差异，除了样本量的关系，也可能与不同性别铁代谢水平不同有关［14］。尽管本研究只发现了4例有明确家族史，但有1例患者的母亲、哥哥均因肝硬化已去世，未能明确HLD的诊断，另有1例患者的哥哥也因肝硬化已去世而未能明确HLD的诊断。
本研究病例以混合型和肝型为主，仅有少数2例为轻度的转氨酶升高，大部分患者初次就诊时即已经进展为肝硬化，初次就诊即为肝硬化患者比例远高于一般HLD患者的35%～45%［15］，因此，35岁以后确诊HLD的患者肝功能更差。患者多有乏力、腹胀、腹痛等，常伴脾大、白细胞减少、胆囊壁隆起样病变，甚至电解质紊乱、凝血功能障碍等。在HLD所有年龄组中，60%的患者首先出现肝病［16］，并且以肝脏表现为主的患者往往比那些神经系统表现为主的患者年轻［17］，因此，对于任何年龄段的不明原因的肝功能异常都应考虑HLD［18］。
在神经系统症状方面，主要表现为震颤、肢体僵硬、运动迟缓、记忆力下降、精神行为异常等，这和儿童及青少年的表现较为一致［19-20］。本研究中，1例男性患者，入院时39岁，入院前4年开始无明显诱因出现精神行为异常，表现为睡眠减少，严重时整夜不睡觉，伴幻视、行走姿势不协调，双手轻微颤抖、精细动作受限，表现为书写速度慢，字迹“变丑”，当地医院按照“精神病”治疗后稍好转，后进展为双手颤抖加重，无法自行进食，生活不能完全自理。另有1例男性患者，入院时38岁，入院前2年开始无明显诱因出现幻觉，表现为自感腹部有绳子，当地医院诊断为“精神分裂症”，给予奥氮平治疗后未见明显改善，后患者出现言语含混伴行动迟缓并逐渐加重。精神行为异常在HLD的每个阶段都很常见，甚至可能会导致误诊、漏诊，数据［21］显示30%的HLD患者最初表现为精神行为异常，HLD的精神行为异常对患者的恢复和生活都有负面影响［22］。
既往研究［3，23］显示，HLD患者的骨关节损害多发生在肩关节、髋关节等大关节，然而本组病例中可能发生的骨关节损害为小关节，患者出现双手手指小关节疼痛、变形、活动受限，以右手中指、左手中指及无名指关节为主。本研究还发现不同临床类型球蛋白、白球比、ALT、AST水平以及凝血酶原时间、国际标准化比率、部分活化凝血活酶时间差异有统计学意义，这和之前的研究［24］结果一致，然而由于样本量的关系，没有对临床类型和上述指标进行多重比较。以上表明肝脏和凝血功能情况能够作为HLD发生、进展以及严重程度的预测因子，可以用于HLD诊断评分和预测模型的构建［25］。
综上所述，HLD在35岁以上人群中临床表现隐匿、症状严重复杂，尤其是肝脏的损伤和凝血功能［26-27］，且以男性居多。此外，由于这一类人群年纪偏大，临床医生容易忽视HLD的诊断，因此对于该年龄段不明原因的肝功能异常及肝硬化［27］，应尽早筛查血清铜蓝蛋白、尿铜、K-F环等指标，并进行肝肾功能和凝血功能的监测，持续关注患者的身心健康，同时结合影像学检查和基因诊断，以减少误诊及漏诊，最大限度提高该组患者的临床诊断准确率。
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注： a，肝胆及门静脉；b，胆囊及肝脏；c，胆囊；d，胰腺及胰周；e、f，脾脏。
图 1 患者彩超结果
Figure 1. Ultrasound results of patients
表 1 不同临床类型HLD患者实验室指标比较
Table 1. Comparison of laboratory parameters among patients with different clinical types of HLD
指标 混合型（n=13） 肝型（n=12） 脑型（n=5） H值 P值 血清铜蓝蛋白（g/L） 0.03（0.02～0.06） 0.06（0.03～0.10） 0.06（0.01～0.15） H=2.761 0.251 尿铜（μg/L） 325.50（175.50～930.50） 352.85（275.25～671.25） 432.50（129.75～958.00） H=0.471 0.790 总蛋白（g/L） 63.49±5.55 68.37±7.80 67.70±3.80 F=2.005 0.154 Alb（g/L） 36.09±5.92 34.62±8.68 42.66±5.06 F=2.337 0.116 球蛋白（g/L） 27.42±4.96 33.75±6.72 25.04±3.91 F=5.893 0.008 白球比 1.39±0.42 1.09±0.42 1.74±0.42 F=4.513 0.020 ALT（U/L） 27.69±16.16 45.17±23.03 20.00±5.83 F=4.424 0.022 AST（U/L） 30.00（22.00～36.00） 50.50（31.75～95.50） 20.00（19.00～28.00） H=9.199 0.010 TBil（μmol/L） 17.00（12.00～28.95） 25.50（16.13～25.50） 14.00（10.40～17.00） H=5.249 0.072 DBil（μmol/L） 7.00（6.00～10.65） 7.05（1.08～25.25） 4.60（4.25～5.00） H=3.491 0.175 IBil（μmol/L） 11.00（6.65～18.30） 15.05（11.28～33.25） 9.00（5.85～12.50） H=5.494 0.064 PT（s） 13.55±1.65 15.63±3.71 11.34±0.89 F=5.029 0.014 INR 1.23±0.15 1.41±0.33 1.01±0.10 F=5.248 0.012 APTT（s） 37.74±5.02 44.48±12.47 29.90±6.28 F=4.942 0.015 注：APTT，活化部分凝血活酶时间。 
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