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新型冠状病毒感染（COVID-19）流行期间妊娠期肝生化指标异常情况分析
DOI: 10.12449/JCH240118
Abnormal liver biochemical parameters in pregnancy during the epidemic of coronavirus disease 2019
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摘要:
目的 分析比较新型冠状病毒感染（COVID-19）流行期和非COVID-19流行期孕妇的肝生化指标异常情况。 方法 回顾性分析2017年10月—2022年3月北京大学第一医院产科出院的肝生化指标ALT、AST、GGT、TBil、总胆汁酸中至少一项异常的孕妇共539例次。按照COVID-19流行期和非流行期两组分析患者的病因、凝血指标、转氨酶、胆汁酸、肾功能。计量资料两组间比较采用独立样本t检验，计数资料两组间比较采用χ2检验。 结果 非COVID-19流行期产科出院患者中262例次肝生化指标异常，占同期产科出院患者的1.46%，COVID-19流行期为277例次，占比1.73%，差异有统计学意义（χ2=3.947，P=0.047）。两个时期肝生化指标异常患者病因分析提示，四种妊娠期特有肝病（妊娠剧吐、子痫前期和子痫、妊娠期肝内胆汁淤积症、妊娠期急性脂肪肝）的比例，差异均无统计学意义（P值均>0.05）。COVID-19流行期的妊娠肝生化指标异常的患者中肌酐及估算的肾小球滤过率均正常的比例与非COVID-19流行期相比无统计学意义（86.78% vs 87.90%，χ2=0.141，P=0.708）。COVID-19流行期和非流行期ALT达到正常值上限5倍以上的比例分别为7.94%和9.54%（χ2=0.433，P=0.511）；重度胆汁淤积（总胆汁酸>40 μmol/L）的比例分别为7.75%和9.27%（χ2=0.392，P=0.531），差异均无统计学意义。COVID-19流行期产科出血的比例较非流行期明显下降，分别为14.61%和24.19%（χ2=489.334，P<0.001）。 结论 COVID-19流行期妊娠期肝生化指标异常的患者中，妊娠期特有肝病的比例较非流行期无差别。COVID-19流行期这些患者中肌酐及估算的肾小球滤过率均正常的比例无变化。 Abstract:Objective To investigate the differences in abnormal liver biochemical parameters in pregnant patients during the epidemic or non-epidemic period of coronavirus disease 2019 （COVID-19）. Methods A retrospective analysis was performed for 539 pregnant women who were discharged from Department of Obstetrics， Peking University First Hospital， from October 2017 to March 2022 and had at least one abnormal liver biochemical parameter among alanine aminotransferase （ALT）， aspartate aminotransferase （AST）， gamma-glutamyl transpeptidase （GGT）， total bilirubin （TBil）， and total bile acid. The patients in the epidemic period of COVID-19 and those in the non-epidemic period of COVID-19 were compared in terms of etiology， coagulation parameters， aminotransferases， bile acid， and renal function. The independent samples t-test was used for comparison of continuous data between two groups， and the chi-square test was used for comparison of categorical data between two groups. Results Among the patients discharged from Department of Obstetrics during the non-epidemic period of COVID-19， 262 had abnormal liver biochemical parameters， accounting for 1.46%， while 277 patients had abnormal liver biochemical parameters during the epidemic period of COVID-19， accounting for 1.73% among the patients discharged from Department of Obstetrics during the same period of time， and there was a significant difference between these two groups （χ2=3.947， P=0.047）. The etiological analysis of the patients with abnormal liver biochemical parameters during the two periods showed that there was no difference in the proportion of patients with four pregnancy-specific liver diseases （hyperemesis gravidarum， preeclampsia and eclampsia， intrahepatic cholestasis of pregnancy， and acute fatty liver of pregnancy）. As for the patients with abnormal liver biochemical parameters in pregnancy， there was no significant difference in the proportion of patients with normal creatinine and stimated glomerular filtration rate （eGFR） between the epidemic period and the non-epidemic period （86.78% vs 87.90%， χ2=0.141， P=0.708）. The patients with ALT≥5×upper limit of normal accounted for 7.94% in the epidemic period of COVID-19 and 9.54% in the non-epidemic period （χ2=0.433， P=0.511）， and the patients with severe cholestasis accounted for 7.75% in the epidemic period of COVID-19 and 9.27% in the non-epidemic period （χ2=0.392， P=0.531）. The proportion of patients with obstetric bleeding during the epidemic period of COVID-19 was significantly lower than that during the non-epidemic period （14.61% vs 24.19%， χ2=489.334， P<0.001）. Conclusion There is no difference in the proportion of patients with pregnancy-specific liver diseases among the patients with abnormal liver biochemical parameters in pregnancy between the epidemic period and the non-epidemic period of COVID-19， and there is no change in the proportion of patients with normal creatinine and eGFR among these patients in the epidemic period of COVID-19. -
Key words:
- COVID-19 /
- Pregnant Women /
- Hepatic Insufficiency /
- Renal Insufficiency
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妊娠期肝生化指标异常的检查和治疗的用药情况一直是涉及妇产科、内科等多科室的问题。近年来，随着人们生育观念的变化，医疗技术特别是辅助生殖技术的进步等，妊娠妇女的年龄、既往病史等情况出现了越来越复杂的变化。有文献［1］提出，大约3%的妊娠期妇女会出现肝功能异常，包括妊娠相关肝损伤，既往肝脏疾病恶化和耦合事件。近年来不乏妊娠期肝脏变化情况的基础与临床研究，有研究［2］发现，啮齿目动物孕期肝脏细胞增殖，体积也增大，而在人类，去除体质量增加的因素，妊娠状态下肝脏体积增大，在哺乳期结束后回归基线水平。
近三年来，新型冠状病毒感染（COVID-19）的流行对人们的日常生活和医疗系统都影响巨大，涉及患者就医行为和医疗机构收治患者情况等各个方面，甚至有文献［3］报道，COVID-19流行高峰期间HBV、HCV的检测数目都有明显下降。本研究回顾性分析了本院COVID-19流行期和COVID-19流行前各2年3个月产科住院的妊娠患者肝生化指标异常情况并进行比较。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
通过检索病历系统，回顾性分析2017年10月—2022年3月本院产科出院的肝生化指标有异常的孕妇资料。其中2017年10月—2019年12月为非COVID-19流行期，2020年1月—2022年3月为COVID-19流行期。纳入标准：ALT、AST、GGT、TBil、总胆汁酸中至少一项异常者。
1.2 研究方法
分析患者的病因、凝血指标、转氨酶、胆汁酸、肾功能以及用药情况。COVID-19流行期在本院产科住院前均需检查确认COVID-19核酸阴性。患者的年龄、入院时间和出院时间、出院诊断、血常规、肝肾功能、血糖、血脂、凝血、腹部超声检查结果均从病历系统中获得。
1.3 统计学方法
采用SPSS 19.0进行统计分析。计量资料采用
2. 结果
2.1 一般资料
非COVID-19流行期产科出院患者17 899人次，同期肝生化指标异常262例次，占比1.46%。COVID-19流行期产科出院患者15 971例次，同期肝生化指标异常277例次，占比1.73%，两者比较，差异有统计学意义（χ2=3.947，P=0.047）。两个时期相比，COVID-19流行期的肝生化异常妊娠患者年龄稍大（P<0.05），两个时期多胎妊娠、初产妇比例、妊娠期糖尿病和合并甲状腺疾病的比例，差异均无统计学意义（P值均>0.05）（表1）。排除失访数据后，在已知胎儿性别的患者中，非COVID-19流行期，孕育男性胎儿的患者107例次（总数185例次，占57.84%）；而COVID-19流行期，这一数据为117例次（总数194例次，占60.10%），两者比较，差异无统计学意义（χ2=0.239，P=0.625）。
表 1 两个时期肝生化异常患者的一般状况比较Table 1. Comparison of general conditions of patients with liver biochemical abnormalities in two periods项目 非COVID-19流行期（n=262） COVID-19流行期（n=277） 统计值 P值 年龄（岁） 32.25±3.98 33.23±4.27 t=-2.750 0.006 多胎妊娠［例次（%）］ 51（19.47） 50（18.05） χ2=0.177 0.674 初产妇［例次（%）］ 205（78.24） 214（77.26） χ2=0.076 0.783 妊娠期糖尿病［例次（%）］ 87（33.21） 75（27.08） χ2=2.407 0.121 合并甲状腺疾病［例次（%）］ 46（17.56） 49（17.69） χ2=0.002 0.968 2.2 肝生化指标的病因比较
妊娠期的特有肝病包括妊娠剧吐、子痫前期及子痫、妊娠期肝内胆汁淤积症和妊娠期急性脂肪肝［4］。在肝生化指标异常的患者中，两个时期上述4种情况比较，差异均无统计学意义（P值均>0.05）（表2）。
表 2 两个时期肝生化指标异常患者中妊娠特有肝病的比较Table 2. Comparison of pregnancy specific liver diseases among patients with abnormal liver biochemical indicators during two periods项目 非COVID-19流行期（n=262） COVID-19流行期（n=277） χ2值 P值 妊娠剧吐［例次（%）］ 6（2.29） 12（4.33） 1.739 0.187 子痫前期及子痫［例次（%）］ 66（25.19） 61（22.02） 0.751 0.386 妊娠期肝内胆汁淤积症［例次（%）］ 96（36.64） 105（37.91） 0.092 0.761 妊娠期急性脂肪肝［例次（%）］ 1（0.38） 4（1.44） 0.700 0.403 本研究子痫前期患者中，非COVID-19流行期HELLP综合征36例次（13.74%）；COVID-19流行期23例次（8.27%），两者差异有统计学意义（χ2=4.083，P=0.043）。
在肝生化指标异常的妊娠患者中，非COVID-19流行期有高血压者为96例次（36.64%），COVID-19流行期为86例次（31.05%），两者差异无统计学意义（χ2=1.884，P=0.170）。
其他肝生化指标异常的原因包括：淋巴瘤2例次，风湿免疫疾病14例次，药物性肝损伤3例次，嗜肝病毒感染15例次，脂肪肝18例次，肌肉疾病2例次，胆道梗阻1例次，遗传性代谢性疾病继发肉碱缺乏2例次。另外部分患者肝生化指标异常原因未明，部分患者合并不止一个原因造成肝生化指标异常。
2.3 ALT指标
COVID-19流行期ALT在正常值上限2～3倍的患者较非流行期比例减少，差异有统计学意义（P<0.05）（表3）。
表 3 两个时期肝生化指标异常患者中ALT的比较Table 3. Comparison of ALT in patients with abnormal liver biochemical indicators in two periodsALT水平 非COVID-19流行期（n=262） COVID-19流行期（n=277） χ2值 P值 正常（7～40 U/L）［例次（%）］ 86（32.82） 105（37.91） 1.520 0.218 41～80 U/L［例次（%）］ 76（29.01） 91（32.85） 0.931 0.335 81～120 U/L［例次（%）］ 46（17.56） 30（10.83） 5.039 0.025 121～200 U/L［例次（%）］ 29（11.07） 29（10.47） 0.050 0.822 >200 U/L［例次（%）］ 25（9.54） 22（7.94） 0.433 0.511 2.4 肾功能情况
在所有纳入研究的患者中，非COVID-19流行期有248例次检测了肾功能，COVID-19流行期有242人次检测了肾功能（表4）。统计血肌酐和肾小球滤过率（eGFR），发现部分患者虽然血肌酐在本院正常范围（44～133 μmol/L）内，但是eGFR已经低于正常值（90 mL·min-1·1.73m-2）。COVID-19流行期的妊娠肝生化指标异常的患者中肌酐及eGFR均正常的比例与非流行期相比无统计学意义（P>0.05）。（表4）。
表 4 两个时期肝生化指标异常患者中肾功能情况比较Table 4. Comparison of renal function in patients with abnormal liver biochemical indicators in two periods项目 非COVID-19流行期（n=248） COVID-19流行期（n=242） χ2值 P值 肌酐及eGFR均正常［例次（%）］ 218（87.90） 210（86.78） 0.141 0.708 肌酐正常/eGFR降低［例次（%）］ 30（12.10） 28（11.57） 0.033 0.857 肌酐升高/eGFR降低［例次（%）］ 0（0.00） 4（1.65） 2.344 0.126 2.5 胆汁酸指标
在所有纳入研究的患者中，非COVID-19流行期有259例次检测了总胆汁酸，COVID-19流行期有271例次检测了总胆汁酸（表5）。其中在重度胆汁淤积（总胆汁酸>40 μmol/L）的患者妊娠结局中，非COVID-19流行期早产14例次（14/24，58.33%），低出生体重儿9例次（9/24，37.5%）；COVID-19流行期，早产12例次（12/21，57.14%），低出生体重儿7例次（7/21，33.33%）。两组数据比较，差异无统计学意义（早产：χ2=0.007，P=0.936；低出生体重儿：χ2=0.085，P=0.771）。
表 5 两个时期肝生化指标异常患者中总胆汁酸检测结果比较Table 5. Comparison of total bile acid results between patients with abnormal liver biochemical indicators in two periods总胆汁酸 非COVID-19流行期（n=259） COVID-19流行期（n=271） χ2值 P值 正常（0～10 μmol/L）［例次（%）］ 163（62.93） 166（61.25） 0.159 0.690 10～20 μmol/L［例次（%）］ 29（11.20） 54（19.93） 7.640 0.006 20～30 μmol/L［例次（%）］ 30（11.58） 23（8.49） 1.410 0.235 30～40 μmol/L［例次（%）］ 13（5.02） 7（2.58） 2.165 0.141 >40 μmol/L［例次（%）］ 24（9.27） 21（7.75） 0.392 0.531 2.6 凝血指标
非COVID-19流行期252例次有凝血酶原时间（PT）和凝血酶原活动度（PA）的资料，在COVID-19流行期，254例次有上述资料，PT异常的患者较少，但是部分患者PT正常，PA异常（低于本院正常值85%）（表6）。
表 6 两个时期患者PT和PA的结果比较Table 6. Comparison of results of PT and PA in two periods项目 非COVID-19流行期（n=252） COVID-19流行期（n=254） χ2值 P值 PT和PA均正常［例次（%）］ 239（94.84） 248（97.64） 2.737 0.098 PT正常/PA异常［例次（%）］ 13（5.16） 4（1.57） 5.004 0.025 PT和PA均异常［例次（%）］ 0（0.00） 2（0.79） 0.494 0.482 2.7 产科出血情况
非COVID-19流行期62例次出现产科出血，占比23.66%，COVID-19流行期41例次出现产科出血，占比14.80%，差异有统计学意义（χ2=6.842，P=0.009）。两个时期所有产科患者中，非COVID-19流行期产科出血4 329例次，占比24.19%，COVID-19流行期产科出血2 334例次，占比14.61%，差异有统计学意义（χ2=489.334，P<0.001），两个时期肝生化指标异常的患者的产科出血情况与总体水平变化一致。
2.8 用药情况
在肝生化指标异常的患者中，非COVID-19流行期的数据显示有201例次接受了保肝药物治疗，61例次未用保肝药物；而在COVID-19流行期，201例次接受了保肝药物治疗，76例次未用保肝药物，差异无统计学意义（χ2=1.226，P=0.268）。
用药种类包括静脉用药和口服用药。静脉用药有注射用还原型谷胱甘肽、复方甘草酸苷注射液、注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸、葡醛酸钠注射液；口服药有熊去氧胆酸（片剂或胶囊剂）、葡醛内酯片、水飞蓟宾葡甲胺片、复方甘草酸苷片、多烯磷脂酰胆碱胶囊、双环醇、甘草酸二铵肠溶胶囊、丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片。从病历记载看，均未观察到不良反应。
3. 讨论
COVID-19流行期间，肝生化指标异常的产科患者比例略有增加，年龄也相对稍大，原因考虑COVID-19对患者的就医行为可能有一定影响，普通患者可能更加倾向于选择距离更近更方便的医院，但是一些并发症多，病情相对复杂，年龄偏大的患者仍然要选择相关上级医疗机构诊治，从而导致部分综合医院病情复杂患者更为集中。本研究中所分析病例的初产妇比例在两个时期没有变化。本研究中肝生化指标异常的比例与既往文献［5］相似。
妊娠期特有肝病的常见类型包括妊娠剧吐、子痫前期及子痫、妊娠期肝内胆汁淤积症和妊娠期急性脂肪肝［4，6］。其中部分子痫前期患者可发生HELLP综合征［4］，其特点为溶血、转氨酶水平升高和血小板计数降低，为子痫前期的严重并发症［7］。本院的数据显示，在肝功能异常的住院患者中，上述4种妊娠期特有肝病在非COVID-19流行期和COVID-19流行期均无显著性差异，仅HELLP综合征的比例略有差异，提示COVID-19对就诊人群的妊娠期特有肝病的疾病种类分布并无显著影响。
在临床工作中，孕妇就诊的科室不限于妇产科，本研究所研究的患者中，约1/3出现了高血压的情况，所有科室接诊孕妇时都建议关注血压情况，因为血压升高与子痫关系密切［8］。检测肾功能时应注意eGFR的水平。本研究病例中有58例患者（总体占比10.76%）血肌酐在正常值范围内，但是eGFR已经降低，应该引起重视，及时进行应对。本研究统计的患者中，COVID-19流行期虽然患者产科患者总数有所下降，但在肝生化指标异常的患者中，肌酐和eGFR均异常的患者比例较COVID-19流行前有增加趋势，虽然统计学上无显著性差异，但仍提示COVID-19流行期综合医院的产科患者病情可能更为复杂。
妊娠患者的凝血功能涉及分娩安全，本研究中肝生化指标异常的患者，超过95%的患者PT和PA指标均正常。值得注意的是，部分患者虽然PT结果正常，但是PA异常，提示PA较PT更加敏感［9］，应积极监测，及时处理。本研究中，PT正常但PA异常的患者，非COVID-19流行期较流行期多，但没有发现PT及PA均异常的患者，而COVID-19流行期收治了2例PT及PA均异常的患者。这也提示COVID-19流行期间，人们的就医选择有所变化，往往更重的患者选择三级医院，相对较轻的患者可能就近医疗。
研究妊娠期肝功能异常的意义不仅仅是孕产妇的安全，还包括婴儿的安全［10］。妊娠期肝内胆汁淤积症多发生于妊娠最后3个月，分娩后迅速缓解，但是严重者（总胆汁酸>40 μmol/L）与不良妊娠结局相关［4，11-12］。在本研究所统计的重度胆汁淤积的患者中，半数以上出现早产，超过1/3出现低出生体重儿，应在临床工作中积极干预。COVID-19流行对这一数据没有影响。
美国食品药品监督管理局将妊娠期用药分为5级：A级药物为临床数据提示对胎儿无危害（约占4%）；B级药物为临床数据有限，但动物实验显示对胎儿无害，或者临床显示无害，但是动物实验有副作用（约占23%）；C级药物为对妊娠妇女权衡利弊后慎用（临床数据不足，但是动物实验提示对胎儿有副作用，约占45%）；D级药物为临床数据提示对胎儿有害，但是当妊娠妇女有生命危险或患有严重疾病而其他药物无效时才可应用（约22%）；X级药物为禁止应用于妊娠或将要妊娠的患者，动物实验和临床数据均提示有害（约6%）［13］。本研究纳入的病例中，所用保肝药物种类相对较多，包括注射和口服用药，均未观察到不良反应。本研究中所用的熊去氧胆酸属于C类药物［14］，其他所用药物均未能查到明确妊娠分级。既往文献论述了这些保肝药物在妊娠期的使用问题［15］，但是用药的安全性和长期影响有待进一步研究，以便在临床工作中更好为妊娠患者提供安全有效的治疗［16］。
COVID-19流行期产科出血的患者总体较非流行期明显减少，可能与COVID-19导致部分患者健康意识增强，就医及时有关，也可能与医疗技术的不断进步有关。作为综合性医院，收治的病毒性肝炎患者相对少，但是统计病因中出现了肌肉疾病、遗传代谢疾病、胆道梗阻等相对少见而复杂的原因，对各个科室提出了更高的要求。
综上，妊娠患者的肝生化指标异常临床常见，病因多样，各个科室均应引起重视。COVID-19对于妊娠肝生化指标异常患者中妊娠期特有肝病的比例没有影响。妊娠患者肝生化指标异常用药种类多，药物的安全性和长期影响有待进一步研究。COVID-19对于患者的就医行为及健康意识有一定的影响。同时在接诊妊娠患者的过程中，要更加重视血压和eGFR的情况。
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表 1 两个时期肝生化异常患者的一般状况比较
Table 1. Comparison of general conditions of patients with liver biochemical abnormalities in two periods
项目 非COVID-19流行期（n=262） COVID-19流行期（n=277） 统计值 P值 年龄（岁） 32.25±3.98 33.23±4.27 t=-2.750 0.006 多胎妊娠［例次（%）］ 51（19.47） 50（18.05） χ2=0.177 0.674 初产妇［例次（%）］ 205（78.24） 214（77.26） χ2=0.076 0.783 妊娠期糖尿病［例次（%）］ 87（33.21） 75（27.08） χ2=2.407 0.121 合并甲状腺疾病［例次（%）］ 46（17.56） 49（17.69） χ2=0.002 0.968 
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表 2 两个时期肝生化指标异常患者中妊娠特有肝病的比较
Table 2. Comparison of pregnancy specific liver diseases among patients with abnormal liver biochemical indicators during two periods
项目 非COVID-19流行期（n=262） COVID-19流行期（n=277） χ2值 P值 妊娠剧吐［例次（%）］ 6（2.29） 12（4.33） 1.739 0.187 子痫前期及子痫［例次（%）］ 66（25.19） 61（22.02） 0.751 0.386 妊娠期肝内胆汁淤积症［例次（%）］ 96（36.64） 105（37.91） 0.092 0.761 妊娠期急性脂肪肝［例次（%）］ 1（0.38） 4（1.44） 0.700 0.403
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表 3 两个时期肝生化指标异常患者中ALT的比较
Table 3. Comparison of ALT in patients with abnormal liver biochemical indicators in two periods
ALT水平 非COVID-19流行期（n=262） COVID-19流行期（n=277） χ2值 P值 正常（7～40 U/L）［例次（%）］ 86（32.82） 105（37.91） 1.520 0.218 41～80 U/L［例次（%）］ 76（29.01） 91（32.85） 0.931 0.335 81～120 U/L［例次（%）］ 46（17.56） 30（10.83） 5.039 0.025 121～200 U/L［例次（%）］ 29（11.07） 29（10.47） 0.050 0.822 >200 U/L［例次（%）］ 25（9.54） 22（7.94） 0.433 0.511
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表 4 两个时期肝生化指标异常患者中肾功能情况比较
Table 4. Comparison of renal function in patients with abnormal liver biochemical indicators in two periods
项目 非COVID-19流行期（n=248） COVID-19流行期（n=242） χ2值 P值 肌酐及eGFR均正常［例次（%）］ 218（87.90） 210（86.78） 0.141 0.708 肌酐正常/eGFR降低［例次（%）］ 30（12.10） 28（11.57） 0.033 0.857 肌酐升高/eGFR降低［例次（%）］ 0（0.00） 4（1.65） 2.344 0.126
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表 5 两个时期肝生化指标异常患者中总胆汁酸检测结果比较
Table 5. Comparison of total bile acid results between patients with abnormal liver biochemical indicators in two periods
总胆汁酸 非COVID-19流行期（n=259） COVID-19流行期（n=271） χ2值 P值 正常（0～10 μmol/L）［例次（%）］ 163（62.93） 166（61.25） 0.159 0.690 10～20 μmol/L［例次（%）］ 29（11.20） 54（19.93） 7.640 0.006 20～30 μmol/L［例次（%）］ 30（11.58） 23（8.49） 1.410 0.235 30～40 μmol/L［例次（%）］ 13（5.02） 7（2.58） 2.165 0.141 >40 μmol/L［例次（%）］ 24（9.27） 21（7.75） 0.392 0.531
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表 6 两个时期患者PT和PA的结果比较
Table 6. Comparison of results of PT and PA in two periods
项目 非COVID-19流行期（n=252） COVID-19流行期（n=254） χ2值 P值 PT和PA均正常［例次（%）］ 239（94.84） 248（97.64） 2.737 0.098 PT正常/PA异常［例次（%）］ 13（5.16） 4（1.57） 5.004 0.025 PT和PA均异常［例次（%）］ 0（0.00） 2（0.79） 0.494 0.482
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