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肝硬化营养不良患者肠道菌群的组成特征分析
DOI: 10.12449/JCH240115
Characteristics of the composition of intestinal flora in cirrhotic patients with malnutrition
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摘要:
目的 研究肝硬化营养不良患者肠道菌群的组成特征和血清内毒素水平，旨在为提高肝硬化患者的营养状况提供新的诊疗思路。 方法 收集2021年3月—2022年11月在郑州人民医院消化内科住院的58例肝硬化患者作为试验组（LC组），根据皇家自由医院营养优先排序工具分为低营养不良风险组（LC-A组，n=28）和中/高营养不良风险组（LC-B组，n=30），并选择同期25例健康体检者作为对照组（HC组）。采集所有受试对象的外周血和粪便样本，用鲎试剂凝胶法检测外周血内毒素浓度，并用高通量测序技术及生物信息学分析肠道菌群间的特征。正态分布的计量资料两组间比较采用成组t检验，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验；非正态分布的计量资料两组间比较采用Mann-Whitney U检验，多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验。计数资料组间比较采用 结果 三组ALT（H=7.054）、GGT（H=9.644）、Alb（F=32.768）、TBil（H=20.980）及血清内毒素水平（F=108.672）差异均有统计学意义（P值均<0.05）。三组间Chao1指数比较差异有统计学意义（F=5.110，P=0.008），HC组与LC-B组Chao1指数比较差异有统计学意义（P<0.05）。与HC组比较，LC-A组、LC-B组的Chao1指数和Shannon指数均下降，HC组与LC-B组Chao1指数比较差异有统计学意义（P<0.05）。在门水平上，各组主要由拟杆菌门（Bacteroidota）、厚壁菌门（Firmicutes）、变形菌门（Proteobacteria）和放线菌门（Actinobacteriota）组成，并占总体门类的95%以上，HC组与LC-B组厚壁门相对丰度差异有统计学意义（P<0.05）。血清内毒素与瘤胃菌科呈显著负相关（r=-0.420，P=0.007）。螺旋体与TBil呈显著正相关（r=0.419，P=0.007），与Alb呈显著负相关（r=-0.492，P=0.001）。 结论 肝硬化营养不良患者中存在独特的肠道菌群改变，并且差异菌群与内毒素血症存在相关性，改善肝硬化肠道微生态可能有助于改善营养状况。 Abstract:Objective To investigate the characteristics of the composition of intestinal flora and the serum level of endotoxin in cirrhotic patients with malnutrition， and to provide new diagnosis and treatment ideas for improving the nutritional status of patients with liver cirrhosis. Methods A total of 58 patients with liver cirrhosis who were hospitalized in Department of Gastroenterology， People’s Hospital of Zhengzhou， from March 2021 to November 2022 were enrolled as experimental group （LC group）， and according to the Royal Free Hospital-Nutritional Prioritizing Tool， they were divided into low malnutrition risk group （LC-A group with 28 patients） and moderate/high malnutrition risk group （LC-B group with 30 patients）； 25 individuals who underwent physical examination during the same period of time were enrolled as control group （HC group）. Peripheral blood and feces samples were collected from all subjects. The limulus amebocyte lysate gel method was used to measure the concentration of endotoxin in peripheral blood， and high-throughput sequencing and bioinformatics analysis were used to investigate the characteristics of intestinal flora. The independent-samples t test was used for comparison of normally distributed continuous data between two groups； a one-way analysis of variance was used for comparison between multiple groups， and the least significant difference t-test were used for further comparison between two groups. The Mann-Whitney U test was used for comparison of non-normally distributed continuous data between two groups， and the Kruskal-Wallis H test was used for comparison between multiple groups. The chi-square test was used for comparison of categorical data between groups. The Spearman test was used for correlation analysis. Results There were significant differences between the three groups in the levels of alanine aminotransferase （H=7.054， P<0.05）， gamma-glutamyl transpeptidase （H=9.644， P<0.05）， albumin （Alb） （F=32.768， P<0.05）， total bilirubin （TBil） （H=20.980， P<0.05）， and serum endotoxin （F=108.672， P<0.05）. There was a significant difference in Chao1 index between the three groups （F=5.110， P=0.008） and between the HC group and the LC-B group （P<0.05）. Compared with the HC group， the LC-A group and the LC-B group had significant reductions in Chao1 index and Shannon index， and there was a significant difference in Chao1 index between the HC group and the LC-B group （P<0.05）. At the phylum level， the intestinal flora in each group was mainly composed of Bacteroidota， Firmicutes， Proteobacteria， and Actinobacteriota， accounting for more than 95% of all phyla， and there was a significant difference in the relative abundance of Firmicutes between the HC group and the LC-B group （P<0.05）. Serum endotoxin was significantly negatively correlated with Ruminococcaceae （r=-0.420， P=0.007）， and spirochete was significantly positively correlated with TBil （r=0.419， P=0.007） and was significantly negatively correlated with Alb （r=-0.492， P=0.001）. Conclusion There are unique changes in intestinal flora in cirrhotic patients with malnutrition， and differentially expressed flora are associated with endotoxemia. Improving intestinal microecology in liver cirrhosis may help to improve nutritional status. -
Key words:
- Liver Cirrhosis /
- Gastrointestinal Microbiome /
- Malnutrition
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肝硬化是各种慢性肝病的终末阶段，营养不良是肝硬化的常见并发症，约有20%的代偿期肝硬化患者和50%以上的失代偿期肝硬化患者可并发营养不良，其发生率不但与疾病的严重程度呈正相关，还是疾病预后的独立预测因子［1-4］。肝硬化患者的营养不良可由多种因素造成，既包括禁食时间和饮酒等外部因素，又包括能量和蛋白质摄入减少、炎症、吸收不良、营养代谢改变、激素紊乱、高代谢和肠道微生态失调等内部因素［1，4］。Stadlbauer等［5］发现中度营养不良的肝硬化患者的粪便中弯曲杆菌属丰度较高。目前，评估肝硬化营养风险状况的方法包括测量BMI、上臂围、肌酐-身高指数及前白蛋白等指标及营养风险筛查2002、预后营养指数、主观全面评K估工具及皇家自由医院营养优先排序工具（Royal free hospital-nutriton priority tool，RFH-NPT）等，这些营养评估工具各具优缺点，其中RFH-NPT被认为是目前肝病患者营养筛查的最佳选择［6］。为了探索肝硬化营养不良与肠道菌群的关系，本研究首先利用RFH-NPT对肝硬化患者进行营养风险评估，随后利用高通量测序技术检测患者粪便菌群的特征，旨在为肝硬化患者营养状况的干预提供新的思路。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
纳入2021年3月—2022年11月在郑州人民医院消化内科住院的肝硬化患者作为试验组（LC组）。肝硬化符合2019年版《肝硬化诊治指南》［7］中的诊断标准。选取同期健康体检者作为对照组（HC组），HC组纳入标准：无消化系统疾病、自身免疫系统疾病、感染性疾病、神经系统疾病、器官功能障碍、恶性肿瘤等，常规检查未见异常。排除标准：近4周内使用抗菌药物、微生态制剂、胃肠动力药物、免疫抑制剂；合并慢性腹泻、炎症性肠病等可引起肠道菌群紊乱的疾病；有胃肠道或腹腔外科手术史；妊娠及哺乳期妇女。
1.2 营养状况评估
对患者问诊是否为急性酒精性肝炎或正在接受鼻饲，有无液体潴留情况、过去3～6个月是否有非计划的体质量下降，营养摄入情况等，测量身高、BMI，完成RFH-NPT评分后进行营养风险筛查。
1.3 血清内毒素检测
外周血内毒素检测采用鲎试剂凝胶法，试剂为厦门鲎试剂生物科技有限公司生产，用分光光度计在545 nm波长处测定吸光度，最后通过标准曲线计算出内毒素浓度。
1.4 粪便样本采集
采集前要求受检者排尽尿液，避免采集过程中尿液等污染，用无菌密闭粪便采集管中的勺子从粪便内部挖取约5 g样本，密封后冻存在-80 ℃冰箱中用于下一步研究。
1.5 测序方法及生物信息分析
采用DNeasy PowerSoil Pro Kit试剂盒（QIAGEN，美国）提取粪便样本基因组DNA，利用特异性引物343F：TACGGRAGGCAGCAG，798R：AGGGTATCTAATCCT对基因组16S V3-V4区域进行PCR扩增后，构建基因文库，使用Illumina Miseq测序平台进行测序。测序结果经过Reads拼接成Tags后，按97%的相似性进行OUT聚类并与Silva（v138）数据库进行比对注释，最终获得物种信息。
1.6 统计学方法
采用SPSS 21.0软件进行统计学分析，正态分布的计量资料以
2. 结果
2.1 一般资料
LC组患者58例，平均年龄（58.31±10.51）岁，其中男性39例，女性19例；乙型肝炎肝硬化54例，丙型肝炎肝硬化2例，酒精性肝硬化1例，自身免疫性肝炎肝硬化1例。根据RFH-NPT得分情况，将分值<1分的患者归为低营养风险组（LC-A组，n=28），分值≥1分的患者归为中/高营养风险组（LC-B组，n=30）；其中Child-Pugh A级、B级、C级营养风险的发生率分别为13.64%（3/22）、61.90%（13/21）、93.33%（14/15）。HC组25例，平均年龄（54.68±8.56）岁，男性12例，女性13例。三组ALT、GGT、Alb、TBil及血清内毒素水平差异均有统计学意义（P值均<0.05）（表1）。
表 1 各组基本资料Table 1. Basic information of each group项目 HC组（n=25） LC-A组（n=28） LC-B组（n=30） 统计值 P值 年龄（岁） 54.68±8.56 57.19±11.21 59.10±9.67 F=2.004 0.139 男性［例（%）］ 12（48.00） 19（67.86） 20（66.67） 0.184 ALT（U/L） 20.00（17.70～26.62） 29.00（29.34～74.45）1） 26.00（24.66～103.34）1） H=7.054 0.029 AST（U/L） 35.00（29.14～39.98） 35.00（35.04～69.38） 46.00（40.55～112.74） H=2.929 0.231 GGT（U/L） 26.00（22.42～50.30） 61.00（41.29～139.71）1） 49.00（67.09～134.06）1） H=9.644 0.008 Alb（g/L） 41.80±4.54 37.54±6.021） 31.23±6.461）2） F=32.768 <0.001 TBil（μmol/L） 20.20（19.33～29.32） 20.20（17.56～33.34） 41.30（38.35～61.79）1）2） H=20.98 <0.001 内毒素（EU/mL） 0.04±0.02 0.19±0.071） 0.32±0.111）2） F=108.672 <0.001 注：与HC组比较，1）P<0.05；与LC-A组比较，2）P<0.05。 2.2 肠道菌群丰度和多样性比较
与HC组比较，LC-A组、LC-B组的Chao1指数和Shannon指数均有下降趋势，HC组与LC-B组Chao1指数比较差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。
表 2 各组肠道菌群丰度和多样性比较Table 2. Comparison of the abundance and diversity of intestinal flora in each group项目 HC组（n=25） LC-A组（n=28） LC-B组（n=30） F值 P值 Chao1指数 215.75±74.18 191.76±70.41 159.25±53.311） 5.110 0.008 Shannon指数 5.15±0.89 5.02±0.86 4.59±1.23 2.271 0.110 注：与HC组比较，1）P<0.05。 2.3 肠道菌群的丰度差异比较
在门水平上，各组主要由拟杆菌门（Bacteroidota）、厚壁菌门（Firmicutes）、变形菌门（Proteobacteria）和放线菌门（Actinobacteriota）组成，并占总体门类的95%以上，HC-A组与LC-B组厚壁门相对丰度差异有统计学意义（P<0.05）（表3）。
表 3 各组肠道菌群门水平相对丰度组成比较Table 3. Composition comparison of relative abundance of intestinal flora at phylum level in each group项目 HC组（n=25） LC-A组（n=28） LC-B组（n=30） H值 P值 拟杆菌门 65.24（34.99～73.87） 47.89（36.85～58.42） 60.30（44.50～65.76） 1.357 0.507 厚壁菌门 9.94（7.04～44.30） 12.19（11.13～32.08） 4.02（3.85～14.93）1） 6.217 0.045 变形菌门 15.85（9.91～26.62） 26.30（20.19～35.21） 26.10（22.25～37.01） 4.230 0.121 放线菌门 0.58（0.23～1.67） 0.73（0.66～3.24） 0.55（0.41～5.53） 1.739 0.419 注：与LC-A组比较，1）P<0.05。 在属水平上，与HC组比较，肝硬化组中拟杆菌属（Bacteroides）、大肠埃氏菌属-志贺氏菌属（Escherichia-Shigella）、克雷伯氏菌属（Klebsiella）相对丰度升高（t值分别为-0.630、4.321、-1.082，P值分别为0.212、0.001、0.285），普雷沃氏菌（Prevotella）、粪杆菌属（Faecalibacterium）、罗氏菌属（Roseburia）、毛螺菌属（Lachnospira）、乳梭菌属（Lachnoclostridium）相对丰度降低（t=-1.623、4.465、2.135、1.967、1.657，P值分别为0.111、<0.001、0.038、0.055、0.104）（图1）。进一步比较分析后，肝硬化低营养风险组和中/高营养风险组共有12种肠道差异菌群：内生单胞菌属（Endozoicomonas）、霍华德菌属（Howardella）、Roseimarinus、螺旋体（Spirochaeta_2）在中/高营养风险组中相对丰度升高，另枝菌属（Alistipes）、柯林斯菌属（Collinsella）、GCA-900066575、霍尔德曼氏菌属（Holdemanella）、瘤胃菌科（Incertae_Sedis）、毛螺旋菌科（Lachnospiraceae_ND3007_group、Lachnospiraceae_UCG-010）、塞内加尔厌氧菌（Senegalimassilia）在低营养风险组中相对丰度升高（P值均<0.05）（图2）。
图 1 肠道菌群主要属（前20位）相对丰度百分比Figure 1. Relative abundance percentage of major genera （top 20） of intestinal flora
图 2 肠道菌群属水平物种相对丰度比较Figure 2. Comparison of relative abundance of species at genus level of gut microbiota2.4 肠道差异物种与临床指标相关性
血清内毒素与瘤胃菌科呈显著负相关（r=-0.420，P=0.007）。螺旋体与TBil呈显著正相关（r=0.419，P=0.007），与Alb呈显著负相关（r=-0.492，P=0.001）（图3）。
图 3 肠道差异菌群与临床指标的关系Figure 3. Relationship between gut differential flora and clinical indicators3. 讨论
肝硬化患者营养不良的发生被认为与营养和炎症反应有关［8］。其中营养物质摄入减少，肠道消化或吸收不良以及高分解代谢等机制已被证实［9-11］。在晚期肝病中，小肠细菌过度生长也是导致肝硬化营养不良的重要机制，由于结肠细菌在小肠内大量定植，小肠微绒毛结构及肠道屏障功能受损，消化酶产生减少，肠道运动能力受阻，导致营养物质吸收代谢紊乱［12-13］。此外，炎症反应介导的蛋白质分解代谢增加，也可导致营养不良和肌肉量减少，该反应与肝硬化失代偿期患者的肠道菌群组成的改变相关［8］。肝硬化时肠道细菌易位，易位的微生物及其代谢产物通过门静脉传递，并被肝细胞表面的模式识别受体识别，激活肝脏固有免疫反应，使机体处于促炎激活状态，并通过TLR4/MYD88/NF-κB通路，促使各种促炎因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）大量表达，这些促炎因子不但会降低食欲，影响营养物质的摄入，还可能导致高代谢［14-15］。由此可见，肠道微生态失调是肝硬化患者营养不良的一个重要促进因素。
个体中微生物组多样性越高，其对病原微生物的易感性越低，越有利于机体健康和微生态环境的稳定。在本研究中，肝硬化患者肠道菌群丰度和多样性均低于健康人群，与国内外研究［16-17］结果一致。Kriss等［18］认为低多样性的肠道菌群失调是导致肝脏炎症的可能机制。此外还发现，营养不良风险更高的患者肠道菌群的多样性和丰度低于低营养不良风险患者。部分观点认为，肠道微生物组丰度或多样性的降低反映的是患者体内各种有害细菌过度生长的情况。但关于肝硬化营养不良患者肠道菌群多样性降低的机制尚不明确，仍需进一步研究。
肠道微生物群是一种营养信号传感器，能够合成或修饰短链脂肪酸和支链氨基酸等营养信号分子。而在肝硬化病情进展中，肠道微生态的失衡会导致支链氨基酸的缺失，从而抑制蛋白质的合成和周转，加剧营养不良和肌肉萎缩［19］。在本研究中，厚壁菌门在肝硬化中/高营养不良风险患者中相对丰度降低，而变形菌门在中/高营养不良风险患者中的相对丰度升高。郝莎莎等［20］发现肝硬化合并肌量减少患者的肠道菌群中变形菌门相对丰度同样升高。进一步研究发现，肝硬化低营养不良风险患者和中/高营养不良风险患者肠道菌群中存在显著差异的物种。其中，另枝菌属、毛螺旋菌科、瘤胃菌科及柯林斯菌属等在肝硬化中/高营养不良风险患者粪便中相对丰度降低。Iebba等［21］发现肝硬化患者肠道中的另枝菌属丰度低于健康对照组。并且这种丰度的改变与疾病严重程度呈负相关［22］。Sung等［23］在比较失代偿期肝硬化和急性肝性脑病患者的粪便菌群时发现，另枝菌属丰度的降低与肝性脑病复发的增加有关。或许另枝菌属在肝硬化病情发展中起到正向作用。此外，另枝菌属是隶属于拟杆菌门的一种革兰阴性菌，在代谢过程中产生丙酸和乙酸［24］。丙酸是肝脏进行糖异生的主要能量来源，能够通过其对厌食性肠道激素的刺激作用和增加瘦素的合成来控制摄食情况［25］。乙酸是脂肪生成和胆固醇合成的底物，可与肠道内的某些受体结合，促进特定肠道激素如酪酪肽（肽YY）和胰高血糖素样肽1的释放来控制食欲和抑制胰腺分泌，从而影响营养物质消化吸收［26］。Lachnospiraceae_ND3007_group和Lachnospiraceae_UCG-010属于毛螺菌科，可能是一种潜在的有益菌，参与膳食纤维的发酵，产生的乙酸和丁酸为宿主提供能量来源。瘤胃球菌科在新陈代谢中起着至关重要的作用，是“降解抗性淀粉的关键菌”，通过分解纤维素来获取营养并产生丁酸。丁酸可被氧化成乙酰辅酶A，通过三羧酸循环产生大量的ATP，为机体提供能量来源，同时具有抗炎及预防代谢性内毒素血症的特性。此外，丁酸盐诱导调节性T淋巴细胞群的扩张，通过产生TGF-β来激活CD8+T淋巴细胞中的WNT10b表达促进骨的形成［27］。由此可见，肝硬化患者肠道中产短链脂肪酸的菌群减少，会打破肠道免疫系统的平衡，促进炎症反应，影响肠道内营养物质的吸收和能量供应。此外，本研究还发现，相较于健康人群和低营养不良风险患者，肝硬化中/高营养不良风险患者具有更高水平的血清内毒素。肝硬化患者由于免疫功能障碍和门静脉高压的存在，易加重内毒素血症，血清内毒素可能会通过TNF-α依赖和独立途径引起自噬蛋白分解增加和蛋白质合成减少，从而导致营养不良［28-29］。进一步研究发现，血清内毒素水平与粪便中的瘤胃菌科菌属呈负相关，但具体机制尚不清楚，但至少可以说明肠道菌群的改变能够影响肝硬化患者的营养状况。
目前尚不清楚是肠道微生态失调导致了肝硬化营养不良的发展，还是疾病本身或是药物治疗后导致的微生物群失调。尽管二者因果关系未明，但肝硬化患者营养状况的改变确实与独特的肠道微生物群失调有关，这为今后肝硬化营养不良的微生物治疗提供了依据。
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图 1 肠道菌群主要属（前20位）相对丰度百分比
Figure 1. Relative abundance percentage of major genera （top 20） of intestinal flora
图 2 肠道菌群属水平物种相对丰度比较
Figure 2. Comparison of relative abundance of species at genus level of gut microbiota
图 3 肠道差异菌群与临床指标的关系
Figure 3. Relationship between gut differential flora and clinical indicators
表 1 各组基本资料
Table 1. Basic information of each group
项目 HC组（n=25） LC-A组（n=28） LC-B组（n=30） 统计值 P值 年龄（岁） 54.68±8.56 57.19±11.21 59.10±9.67 F=2.004 0.139 男性［例（%）］ 12（48.00） 19（67.86） 20（66.67） 0.184 ALT（U/L） 20.00（17.70～26.62） 29.00（29.34～74.45）1） 26.00（24.66～103.34）1） H=7.054 0.029 AST（U/L） 35.00（29.14～39.98） 35.00（35.04～69.38） 46.00（40.55～112.74） H=2.929 0.231 GGT（U/L） 26.00（22.42～50.30） 61.00（41.29～139.71）1） 49.00（67.09～134.06）1） H=9.644 0.008 Alb（g/L） 41.80±4.54 37.54±6.021） 31.23±6.461）2） F=32.768 <0.001 TBil（μmol/L） 20.20（19.33～29.32） 20.20（17.56～33.34） 41.30（38.35～61.79）1）2） H=20.98 <0.001 内毒素（EU/mL） 0.04±0.02 0.19±0.071） 0.32±0.111）2） F=108.672 <0.001 注：与HC组比较，1）P<0.05；与LC-A组比较，2）P<0.05。 
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表 2 各组肠道菌群丰度和多样性比较
Table 2. Comparison of the abundance and diversity of intestinal flora in each group
项目 HC组（n=25） LC-A组（n=28） LC-B组（n=30） F值 P值 Chao1指数 215.75±74.18 191.76±70.41 159.25±53.311） 5.110 0.008 Shannon指数 5.15±0.89 5.02±0.86 4.59±1.23 2.271 0.110 注：与HC组比较，1）P<0.05。
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表 3 各组肠道菌群门水平相对丰度组成比较
Table 3. Composition comparison of relative abundance of intestinal flora at phylum level in each group
项目 HC组（n=25） LC-A组（n=28） LC-B组（n=30） H值 P值 拟杆菌门 65.24（34.99～73.87） 47.89（36.85～58.42） 60.30（44.50～65.76） 1.357 0.507 厚壁菌门 9.94（7.04～44.30） 12.19（11.13～32.08） 4.02（3.85～14.93）1） 6.217 0.045 变形菌门 15.85（9.91～26.62） 26.30（20.19～35.21） 26.10（22.25～37.01） 4.230 0.121 放线菌门 0.58（0.23～1.67） 0.73（0.66～3.24） 0.55（0.41～5.53） 1.739 0.419 注：与LC-A组比较，1）P<0.05。
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