1.   门脉肝窦血管病（porto-sinusoidal vascular disease，PSVD）的概念与命名

特发性非肝硬化性门静脉高压（idiopathic noncirrhotic portal hypertension，INCPH）是一种肝内窦前性门静脉高压疾病，近年来在临床上逐渐多见，其显著特点为门静脉高压临床症状（脾大、食管胃底静脉曲张等）显著但无肝硬化^［1-2］。INCPH的临床诊断为排他性诊断，2016年欧洲肝病学会肝脏血管病临床指南^［3］提出的INCPH主要诊断依据为：存在至少1种门静脉高压的临床表现；肝脏病理排除肝硬化；排除肝硬化或非硬化性门静脉高压的慢性肝脏疾病；排除引起非硬化性门静脉高压的特殊疾病如先天性肝纤维化等；超声或增强CT显示门静脉通畅。肝脏病理活检是诊断INCPH的重要手段，病理诊断特征为肝内门静脉硬化闭塞（管腔狭窄、管壁增厚），门静脉残迹以及结节性再生性增生，部分门静脉分支扩张、汇管区周围血管形成和肝实质内薄壁血管形成等。但在临床实践中，上述诊断标准存在一定局限性，部分具有相似病理或临床表现的患者被排除在INCPH诊断之外，即部分患者肝活检病理表现符合INCPH的诊断，但无门静脉高压的临床及实验室影像学表现，可能为疾病的早期阶段，无法确诊为INCPH；部分合并肝外门静脉血栓的患者，血栓可能继发于肝内门静脉病变，亦无法确诊为INCPH；合并乙型、丙型肝炎等肝脏原发病的患者，即使病理结果符合INCPH，仍无法确诊为INCPH^［4-6］。

针对上述争议问题，欧洲肝脏血管病研究组于2017年召开会议并于2019年提出PSVD这一概念，符合PSVD诊断标准的均可明确诊断^［7］。PSVD诊断标准为：排除影响肝静脉的疾病（如Budd-Chiari综合征）或引起微血管损伤的疾病（如肝结节病、先天性肝纤维化或肝窦阻塞综合征）后，肝活检病理结果证实不存在肝硬化，且符合以下2项条件之一：（1）存在1条门静脉高压特征性表现或1条PSVD病理表现；（2）存在1条门静脉高压非特征性表现和1条PSVD病理表现（表1、2）^［8-9］。

表  1  PSVD的诊断条件

Table  1.  Diagnostic conditions of PSVD

肝活检病理无肝硬化，标本长度≥20 mm	+	符合1条门静脉高压特征性表现或符合1条PSVD病理表现
或
肝活检病理无肝硬化，标本长度≥20 mm	+	符合1条门静脉高压非特征性表现和符合1条PSVD病理表现

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表  2  PSVD的临床及病理特征

Table  2.  The clinical and pathological features of PSVD

项目	门静脉高压表现	PSVD病理表现1）
特征性	·胃、食管或异位静脉曲张 ·门静脉高压性出血 ·影像学发现门体侧支循环	·门静脉闭塞（血管壁增厚、管腔闭塞、门静脉分支消失） ·结节再生性增生 ·不完全间隔纤维化（也称为不完全间隔硬化）；该特征只能通过大体肝标本而非肝活检评估
非特征性	·腹水 ·PLT<150 000/mm3 ·脾脏最大长度≥13 cm	·门静脉支异常（动脉增殖、扩张，汇管区内与门静脉紧密相连的异常血管） ·血管结构紊乱：门静脉和中央静脉分布不规则 ·非带状肝窦扩张 ·轻度窦周纤维化
注：1）需由1名病理学专家明确。

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2.   PSVD的流行病学

PSVD纳入了符合INCPH诊断但无门静脉高压症状的患者，因此推测其发病率可能显著高于INCPH；但由于患者临床症状无门静脉高压，大部分为偶然发现，因此估算PSVD尤其是无门静脉高压PSVD流行病学较为困难^［10］。一项小样本回顾性研究^［11］提示，不合并门静脉高压症状PSVD患者约占PSVD的70%。

INCPH的发病具有显著的地域差异。在亚太地区，尤其是日本和印度等国，INCPH报道较多，占门静脉高压患者的15%～39%。在日本，由于对该病认识提高及卫生政策改变，该病年发病率急剧下降。在欧美国家，INCPH被认为是一种罕见疾病，仅占门静脉高压患者的3%～5%。但也有学者认为由于肝穿刺活检临床应用不足或误诊为自身免疫性肝病等疾病，INCPH的发病率被严重低估。在日本，INCPH患者男女比例约为1∶3，发病年龄多在40～59岁。而在印度，男女比例超过2∶1～4∶1，发病年龄多在30～49岁^［12-14］。我国尚无PSVD的大样本流行病学研究，根据已发表文献^［15-16］，中国INCPH患者多见于中青年女性。我国仍需开展大样本研究，总结PSVD流行病学特点、自然史及预后等，以制订针对该病的诊疗方案。

3.   PSVD的病因学

PSVD病因尚不明确，43%～58%的PSVD与免疫因素、感染、血液疾病、凝血功能异常、先天性或遗传病及毒物药物等因素相关，部分患者甚至存在超过2种或更多相关因素^［17］。

3.1   免疫因素

PSVD与先天性及获得性免疫缺陷和自身免疫性疾病相关性较大，如普通变异型免疫缺陷病等^［18］。同时，PSVD与自身免疫性疾病密切相关，如类风湿性关节炎、自身免疫性肝炎、炎症性肠病、慢性炎症性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、Felty综合征及肾小球肾炎等^［19-20］。特异性T淋巴细胞免疫功能异常及肝窦周沉积免疫复合物所致肝内血管纤维化也可能与PSVD发病相关^［21］。因此，当免疫性疾病患者出现脾大、血小板减低等症状，应警惕是否合并PSVD，必要时可行肝活检。

3.2   慢性感染

在东亚地区，尤其是部分卫生经济条件有待提高的国家，慢性反复性腹腔感染可能是PSVD发病的重要因素，其中脐部与腹腔感染所引起的脓毒症所致的细小门静脉栓塞可能为主要病因^［22］。HIV感染者INCPH发生率可达1%，可能与免疫低下所致的反复肠道感染及内皮损伤相关^［23］。

3.3   凝血功能异常

研究^［24］提示，部分PSVD患者存在凝血功能异常及高凝状态，实验室检查可发现蛋白C、蛋白S缺乏等易栓因素。PSVD最主要的组织学改变为门静脉闭塞，可能与肝内微血栓形成相关。由于INCPH患者常继发门静脉血栓，PSVD的定义纳入了该部分患者，而门静脉血栓与PSVD的因果先后关系及门静脉血栓在PSVD自然病程中的作用需要进一步研究^［25］。

3.4   药物毒物接触史

PSVD的发病已被证实与特定药物，如奥沙利铂、司他夫定、去羟腺苷、硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤等相关。目前，铂类药物相关PSVD病例在我国也不断增加，需要引起足够的重视^［26］。

3.5   遗传因素

PSVD可能与遗传因素相关，多项关于家族聚集性PSVD的研究^［27］发现，人类白细胞抗原（HLA）-DR3阳性率较高，提示该病可能有遗传基础。另有研究^［28］发现，部分PSVD患者中存在KCNN3和DGUOK基因突变。

4.   PSVD的临床表现

4.1   合并门静脉高压症状的PSVD

PSVD的临床特点是肝功能正常或接近正常，而门静脉高压症状突出，肝功能受损与门静脉高压程度不平行。部分PSVD患者无明显症状，仅在体检或胃肠镜检查时发现门静脉高压。约60%的患者存在门静脉高压并发症，包括食管胃底静脉曲张，脾大、脾功能亢进、直肠静脉曲张、异位静脉曲张等，其中50%的患者因食管胃底静脉曲张破裂出血就诊^［29］。PSVD患者腹腔积液的出现少于肝硬化患者，可能与肝功能较好有关。同样，由于肝功能损伤轻，PSVD患者肝性脑病、肝肺综合征及肝肾综合征发生率较低^［30］。

PSVD患者的实验室检查指标（转氨酶、胆红素、Alb等）一般正常或轻度异常，而WBC、HGB尤其是PLT的降低较为明显；辅助检查可见明显门静脉高压表现，超过75%的患者在内镜检查中发现有食管胃底曲张静脉；影像学检查可见肝脏形态良好，肝静脉通畅，门静脉及脾静脉增粗，脾大，并可见侧支循环、异位静脉曲张或者较大的自发门体分流；肝弹性检查肝硬度一般正常或者轻度升高^［31］。

超过40%的PSVD患者在随访过程中出现门静脉血栓，发生率高于肝硬化患者，但肝功能严重恶化，需要肝移植的患者仅占4%～19%，显著低于肝硬化患者^［32］。

4.2   不合并门静脉高压的PSVD

不合并门静脉高压的PSVD往往于肝活检时偶然发现，患者无食管胃底静脉曲张、脾大、脾亢、腹腔积液等门静脉高压并发症；部分患者仅有轻度肝功能异常，于活检时发现PSVD病理变化。患者可在随访中出现门静脉高压症状，因此，推测PSVD病理改变早于临床症状出现^［33］。由于缺少前瞻性队列数据，PSVD的疾病自然史演变仍需要进一步观察研究。

5.   PSVD的影像学特点

目前的影像学特点研究大多来自于合并门静脉高压的PSVD患者。其影像学特点为肝脏外形光滑饱满，伴有明显的食管胃底静脉曲张等侧支循环、脾大等表现，且脾肿大程度通常较肝硬化患者更加显著。肝脏CT可见动脉期和门静脉期的不均匀强化及门静脉期门静脉壁增厚和门静脉周围低强化区域；由于边缘区实质接受门静脉血供不足而动脉血供代偿性增加，因此可在增强CT上表现出动脉晚期肝脏边缘实质高灌注^［34］。在MRI上，不同于肝硬化，Ⅳ段的肝萎缩在PSVD不常见；增强MRI有助于更好地鉴别肝内良性的局灶性结节性增生^［35］。

肝静脉压力梯度有助于PSVD的鉴别，其结果为正常或轻度升高。值得注意的是，PSVD患者肝静脉间侧支交通出现率超过50%，可能为PSVD的特征性表现^［36］。

6.   PSVD的干预及治疗

6.1   病因及并发症筛查

PSVD的病因学包括感染、免疫等5种因素，因此，一旦诊断PSVD，应对患者病因学进行筛查，包括免疫性疾病、易栓症、药物/毒物接触史及腹腔感染等病史的筛查。

由于PSVD常并发食管胃底静脉曲张等门静脉高压并发症，因此应行腹腔增强CT检查，明确门体侧支血管情况，有无门体分流、门静脉血栓及门静脉海绵样变等；同时应行内镜下检查以明确有无静脉曲张及曲张程度。内镜随访频率目前无明确的文献支持，建议采取和肝硬化门静脉高压患者同样的随访策略^［8］。

门静脉血栓在PSVD患者中较常见，同时PSVD患者常合并易栓因素。门静脉血栓是继发于肝内门静脉病变还是导致门静脉闭塞的重要始动因素尚不明确，而抗凝治疗是否能改善PSVD患者预后尚无明确证据。诊断PSVD后，可每半年复查多普勒超声，监测是否出现门静脉血栓及血栓进展情况^［8］。

6.2   静脉曲张破裂出血的治疗

目前尚无针对PSVD所致出血二级预防的指南，一般参考肝硬化门静脉高压出血的二级预防策略。治疗方式包括非选择性β受体阻滞剂、内镜下治疗、经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）及肝移植等。非选择性β受体阻滞剂+内镜下治疗目前仍作为二级预防的主要手段，若内镜下难以控制再出血，可行TIPS术。PSVD患者TIPS术后再出血率与肝硬化患者相近，而由于患者具有较好的肝功能，术后肝性脑病发生率显著低于肝硬化患者^［37］。当门静脉高压并发症无法控制或肝功能急剧恶化，可在有经验的中心行肝移植。PSVD患者常伴有巨脾、脾功能严重亢进及严重的低血小板血症，脾切除（含部分脾切除）及脾栓塞可尝试用于升血小板治疗^［16］。

7.   PSVD的预后

目前关于PSVD自然史的研究有限，总体而言，由于PSVD患者总体肝功能较好，其总体预后优于肝硬化患者，5年总体生存率达80%^［38］。研究^［39-40］显示，腹腔积液、免疫性疾病及恶性肿瘤为患者死亡的危险因素。一项纳入91例PSVD患者的回顾性研究^［11］显示，合并门静脉高压与不合并门静脉高压患者的总体病死率无明显差异，而合并门静脉高压的PSVD患者肝脏相关病死率更高，提示不合并门静脉高压的PSVD患者预后更好，或可能为PSVD早期阶段。

8.   小结与展望

PSVD是近年提出的新概念，在INCPH的基础上纳入了不伴门静脉高压临床症状、合并病毒性肝炎及合并门静脉血栓的患者。我国PSVD患者的发病机制、自然史、预后、治疗方式的选择均需进一步探究。