2021年第6期

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非酒精性脂肪性肝炎新药研发：一个未被满足的临床需求

何忆宁, 施军平

2021, 37(6): 1241-1244. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.001

摘要(766)

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PDF (1843KB)(185)

摘要:
随着全球范围内病毒性肝炎得到有效控制，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)在未来10年将成为肝移植的主要病因。NASH患者数量庞大，但至今尚无任何权威机构批准的治疗药物上市，这代表着一个巨大的尚未满足的临床需求。NASH复杂的发病机制、疾病异质性、诊断障碍以及治疗终点的选择等给新药研发带来了巨大挑战。

非酒精性脂肪性肝炎治疗药物临床试验指南解读

饶慧瑛, 魏来

2021, 37(6): 1245-1248. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.002

摘要(985)

HTML (1198)

PDF (1794KB)(296)

摘要:
2019年12月，我国国家药品监督管理局发布了《非酒精性脂肪性肝炎治疗药物临床试验指导原则(试行)》，该指导原则主要针对非酒精性脂肪性肝炎伴有显著肝纤维化及代偿期肝硬化(F2~4)的成人患者，介绍了临床试验的终点、总体设计、不同具体研发阶段以及安全性等方面的考虑。同时结合美国以及欧盟的相关指导原则，尝试探讨临床试验与实践的关系。

非酒精性脂肪性肝炎新药研发临床终点评价

佟小非, 孙亚朦, 尤红

2021, 37(6): 1249-1253. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.003

摘要(754)

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PDF (1817KB)(154)

摘要:
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)日益成为肝硬化、肝细胞癌和肝脏相关死亡的常见原因，目前尚无已批准上市的NASH有效治疗药物。因此，迫切需要NASH新药以改善临床相关终点，减轻疾病负担。NASH的发病和疾病进展与代谢密切相关，且异质性较强，其临床结局的观察需要时间较长，这些特点也为NASH新药的研发带来了挑战。药物研发过程中，治疗终点的选择对于药物疗效的评价至关重要，是否能够反映临床结局、预测临床获益是终点选择的基本原则。总结和论述了目前NASH新药研发中不同阶段的治疗终点的选择。

非酒精性脂肪性肝炎新药研发的一些关键因素

郭朝阳, 芮法娟, 李婕

2021, 37(6): 1254-1258. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.004

摘要(651)

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PDF (1806KB)(85)

摘要:
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已成为我国第一大慢性肝病，以及欧美发达国家肝移植的主要病因。在NAFLD的各种表型中，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)极有可能发展为包括肝硬化、肝癌在内的终末期肝病，导致肝脏相关的死亡率增加。但目前尚无针对NASH的治疗药物，许多新药正在开展临床试验中。NASH新药的研发，需要依据抗代谢、抗炎以及抗纤维化作用方式来选择合适的目标人群和治疗终点。总结和论述了目前NASH新药研发中的一些关键因素。

已上市降糖药物对非酒精性脂肪性肝病的治疗前景

高鑫

2021, 37(6): 1259-1261. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.005

摘要(617)

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PDF (1789KB)(83)

摘要:
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是代谢综合征在肝脏的表现，与糖脂代谢紊乱密切关联且互为因果，胰岛素抵抗是共同的发病机制。约3/4的肥胖和2型糖尿病患者患有NAFLD，目前指南建议将减少代谢危险因素和治疗代谢综合征作为NAFLD患者的主要治疗目标。虽然目前尚无针对非酒精性脂肪性肝炎的治疗药物，但是已经上市的降糖药物在降低血糖的同时可使NAFLD不同程度的获益。评述了已上市降糖药(噻唑烷二酮类、肠促胰素受体激动剂、钠-葡萄糖共转运体-2抑制剂)对NAFLD的治疗前景。

成纤维细胞生长因子21在非酒精性脂肪性肝病中的应用现状与展望

金雷钢, 耿磊落, 徐爱民

2021, 37(6): 1262-1267. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.006

摘要(1485)

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PDF (2119KB)(152)

摘要:
成纤维细胞生长因子21(FGF21)是一种主要由肝细胞产生的分泌因子，在维持机体能量代谢平衡、调节胰岛素敏感性等过程中发挥重要作用。临床研究显示，血液FGF21在肥胖相关的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者中明显升高，是预测NAFLD发生发展的可靠生物标志物。在动物模型及NAFLD患者中，注射外源性FGF21可明显缓解该病病理进程。从FGF21的生物学特性出发，阐述其调控肝代谢及减轻肝损伤的分子作用机制，并着重讨论FGF21类似物及其受体激动剂在临床试验治疗NAFLD及非酒精性脂肪性肝炎的最新进展，以及遇到的主要问题与挑战，并展望其诊治NAFLD的应用前景。

核苷(酸)类似物经治的慢性乙型肝炎患者低病毒血症的研究现状

鲁凤民, 封波, 郑素军, 蒋素贞, 杨瑞锋, 福军亮, 纪冬, 党双锁, 鲁晓擘, 陈红松, 陈新月, 任红, 高志良, 南月敏, 徐小元, 牛俊奇, 张文宏, 庄辉

2021, 37(6): 1268-1274. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.007

摘要(2030)

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PDF (1859KB)(452)

摘要:
临床上广泛使用的一线抗HBV药物核苷(酸)类似物(NAs)可有效地抑制HBV DNA复制，显著减缓慢性乙型肝炎(CHB)患者的疾病进展，减少包括肝衰竭和肝癌在内的终末期肝病的发生。然而，临床上有一部分CHB患者在接受一线NAs治疗48周或更长时间后，其血清HBV DNA仍持续或间歇性地高于灵敏核酸试剂的检测下限。本文作者经讨论对低病毒血症(LLV)形成如下定义：持续性LLV，指对接受恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯或富马酸丙酚替诺福韦治疗48周及以上的CHB患者，用灵敏的定量PCR方法至少连续检测2次，每次间隔3~6个月，HBV DNA均阳性，但＜2000 IU/ml；间歇性LLV是指用灵敏的qPCR法至少连续检测3次，每次间隔3~6个月，HBV DNA为间歇性阳性，但＜2000 IU/ml。诊断LLV应注意排除患者存在用药依从性和耐药突变的问题。LLV可能与NAs治疗下肝纤维化进展及肝硬化患者肝细胞癌风险增加有关，但目前对LLV发生后原治疗方案是否需要调整仍存在争议。综述了NAs治疗下LLV的发生率及其对临床预后的影响，并分析了LLV发生的可能机制，以期为今后NAs经治LLV患者的管理提供参考。

HBV感染免疫耐受期患者应有选择地抗病毒治疗

李乐天

2021, 37(6): 1275-1276. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.008

摘要(396)

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PDF (1763KB)(93)

摘要:

HBV感染免疫耐受期患者应个性化治疗

崔滋欣, 李佳韵, 魏佩瑶, 陈云茹, 李建州, 叶峰

2021, 37(6): 1277-1277. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.009

摘要(368)

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PDF (1755KB)(76)

摘要:

慢性HBV感染免疫耐受期患者应选择性进行抗病毒治疗

陈新月, 宋爱心

2021, 37(6): 1278-1278. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.010

摘要(533)

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PDF (1758KB)(96)

摘要:

无合并症的真实慢性乙型肝炎免疫耐受期患者不建议抗病毒治疗

全敏, 邢卉春

2021, 37(6): 1279-1280. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.011

摘要(644)

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PDF (1772KB)(84)

摘要:

ALT正常、HBeAg阳性慢性HBV感染者如何选择合适的治疗时机?

赵红, 谢雯

2021, 37(6): 1281-1281. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.012

摘要(323)

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PDF (1760KB)(84)

摘要:

慢性乙型肝炎免疫耐受期的抗病毒治疗: 系统综述

李彦霖, 王妍, 周颖琼, 杨雪亮, 陈娜, 陈方尧, 刘小静

2021, 37(6): 1282-1287. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.013

摘要(1142)

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PDF (1916KB)(155)

摘要:
目的系统评价抗病毒治疗在免疫耐受期慢性乙型肝炎(CHB)患者中的有效性和安全性。方法检索PubMed、EMBASE、Cochrane library、中国知网、万方数据库自数据库建立至2020年9月抗病毒药物治疗免疫耐受期CHB的临床试验，进行质量评价后提取相关效应量并进行系统评价。主要结局指标为HBV DNA阴转率。结果共纳入9项研究821例患者。8项研究报道了治疗组中HBV DNA阴转率，6项研究中治疗组HBV DNA阴转率均超过60%，明显高于未治疗患者(0~29.1%)，且联合治疗组优于单药治疗组。但在长期观察中，病毒学复发较常见。8项研究报告了HBeAg血清学转换，仅2项IFNα治疗儿童的研究中治疗组血清学转换率超过20%，高于未治疗组。HBsAg阴转出现在2项使用IFNα治疗的研究中，无研究观察到HBsAg血清学转换。1项研究报告了肝硬化和肝细胞癌(HCC)的风险，显示抗病毒治疗可降低患者肝硬化和HCC的风险。不良反应发生率在核苷(酸)类似物治疗中为4.1%~13.0%，在IFNα治疗中达到了100%，严重不良反应少见。结论免疫耐受期CHB患者给予抗病毒后绝大多数可出现满意的病毒学应答，但停药后易复发，且血清学转换率低。抗病毒治疗安全性良好。目前证据表明，对于该类患者如无明确疾病进展可动态观察。

中国胆道结石双频双脉冲激光碎石专家建议

中国医师协会内镜医师分会, 中华医学会消化内镜学分会, 国家消化系统疾病临床医学研究中心(上海)

2021, 37(6): 1288-1290. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.014

摘要(450)

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PDF (1784KB)(40)

摘要:
胆道结石是消化系统常见疾病，目前主要治疗手段有外科手术、内镜下介入治疗等，但部分困难结石临床上仍面临挑战。双频双脉冲激光碎石术因其安全、高效等特点，是解决困难结石的有效方法。双频双脉冲掺钕钇铝石榴石激光是目前被国家药品监督管理局批准的可用于胆道结石碎石的激光技术，但其适应证、导入方式和操作规范等问题尚未形成共识。为此，国家消化系统疾病临床医学研究中心(上海)、中国医师协会内镜医师分会和中华医学会消化内镜学分会特邀国内消化、内镜与外科等相关领域专家，在参考国内外文献的基础上，经过充分讨论形成本专家建议，以期为国内规范开展胆道结石激光碎石提供指导和参考。

《2021年亚太肝病学会共识指南：药物性肝损伤》摘译

袁琳娜, 那恒彬, 李武

2021, 37(6): 1291-1294. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.015

摘要(796)

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PDF (1796KB)(237)

摘要:

HBsAg对干扰素基因刺激蛋白信号通路诱导外周血浆样树突状细胞生成干扰素α的影响

杜万威, 耿建, 杨逸帆, 王霞, 傅涓涓, 潘修成

2021, 37(6): 1295-1298. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.016

摘要(519)

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PDF (1808KB)(40)

摘要:
目的探究HBsAg对外周血中浆样树突状细胞(pDC)环鸟甘酸-腺苷酸(cGAMP)激活IFN基因刺激蛋白(STING)通路表达IFNα的影响。方法收集2016年2月—12月于徐州医学院附属医院感染性疾病科门诊及住院的慢性HBV感染者及体检的健康成年人外周静脉全血，分离提取外周血单个核细胞(PBMC)。分别在PBMC中加STING激动剂cGAMP培养后，ELISA法检测培养上清IFNα、IFNβ和TNFα水平。健康成人PBMC和HBsAg预先孵育后加入cGAMP刺激，收集上清检测IFNα。磁珠分选法从PBMC中去除pDC，加cGAMP培养后ELISA检测上清IFNα水平。健康成人PBMC中加入HBsAg和/或cGAMP刺激后采用流式细胞术计数检测pDC频数。计量资料2组间比较采用独立样本t检验。结果 cGAMP体外刺激慢性HBV感染者的PBMC产生的IFNα水平显著低于健康对照，差异有统计学意义(469.72±18.95 vs 599.90±84.06，t=4.868，P=0.001)。健康人PBMC与HBsAg共培养后以cGAMP刺激产生IFNα明显低于未加HBsAg组(448.5±52.0 vs 571.0±30.8，t=4.500，P=0.011)。与未去除pDC的PBMC相比，cGAMP刺激去除pDC的PBMC分泌IFNα水平明显降低(164.50±40.73 vs 339.50±35.33，t=6.482，P=0.001)。与cGAMP刺激后的健康成人PBMC相比，pDC在HBsAg预先孵育后再以cGAMP刺激的PBMC中的频数明显降低(0.12%±0.04%vs 0.24%±0.04%，t=5.176，P=0.014)。结论 HBsAg对cGAMP激活pDC中STING通路表达IFNα有抑制作用。

HBcAg在肝细胞中的表达及其与抗病毒疗效的关系

付喜花, 黄璇, 沈国俊, 娄海波, 毛玉巧

2021, 37(6): 1299-1303. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.017

摘要(510)

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PDF (2138KB)(55)

摘要:
目的研究HBcAg在肝细胞中的表达对血清抗-HBc水平和核苷类药物抗病毒治疗后HBeAg血清学转换的影响。方法收集南方医院和番禺区中心医院2015年1月—2018年6月101例接受核苷类药物抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者的血清样本和肝组织石蜡切片，酶联免疫吸附测定血清中的抗-HBc定量，免疫组化检测肝内HBcAg表达。通过GEO数据库(GSE96851)分析获得HBcAg阳性肝炎活动患者肝内差异基因表达。计量资料两组间比较采用两独立样本t检验, 多组间比较采用多个独立样本非参数Kruskal-Wrallis H检验，进一步两两比较采用Dunnett法。计数资料多组间比较采用χ²检验。结果 HBcAg在肝细胞中，根据表达类型可分为无表达型、核型、浆型和核浆型，根据表达量可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ级。抗病毒96周的HBeAg血清学转换在无表达型、核型、浆型和核浆型患者的比例分别为5.88%、16.67%、22.73%、24.24%(χ²=4.753，P=0.037);抗病毒96周的HBeAg血清学转换在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ级患者的比例分别为5.88%、13.04%、27.59%、26.67%(χ²=6.580，P=0.016)。血清IgM型抗-HBc、总抗-HBc在无表达型、核型、浆型和核浆型患者中差异均有统计学意义(H值分别为9.760、21.46，P值分别为0.021＜0.001);血清IgM型抗-HBc、总抗-HBc在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ级患者中差异均有统计学意义(H值分别为18.80、26.03，P值均＜0.001)。肝内差异基因分析显示，HBcAg阳性急性肝衰竭患者，肝内抗体相关基因表达上调。结论肝细胞内HBcAg在胞浆表达类型及表达水平与血清抗-HBc有关，其检测有利于预测核苷类药物抗病毒治疗的效果。

盐酸可洛派韦胶囊在HCV感染者中的耐受性和药代动力学分析

娄金凤, 张洪, 王欢, 史继峰, 吴秋华, 丁艳华, 牛俊奇, 朱晓雪

2021, 37(6): 1304-1308. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.018

摘要(621)

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PDF (2093KB)(43)

摘要:
目的评价盐酸可洛派韦胶囊在丙型肝炎患者中的耐受性、药代动力学和抗病毒活性学特征。方法选取2016年11月—2017年1月吉林大学第一医院收治的36例丙型肝炎患者作为研究对象，预设4个剂量(30、60、90、120 mg)及安慰剂组。受试者连续给药3 d，1次/d；在D2和D6进行耐受性评价；D8、D10进行随访。受试者采用单剂量爬坡的方式依次入组，在单次给药耐受的前提下进行多次给药研究。采用串联质谱法(LC-MS/MS)法测定盐酸可洛派韦在人体中的血药浓度，用WinNonlin 6.4软件计算主要药代动力学参数。用HCV RNA载量评估不同时间点的抗病毒活性，多组比较采用单因素方差分析，进一步两组间比较采用LSD-t检验。结果每日单次口服30~120 mg盐酸可洛派韦胶囊，盐酸可洛派韦在人体内血药浓度和药物暴露量随着剂量的增加而增加。空腹多次给药与单次给药相比，血药浓度和药物暴露量没有显著差异，且在人体内没有蓄积。每日1次口服盐酸可洛派韦胶囊后，HCV 1b型受试者HCV RNA载量自基线起开始下降，120 h下降达最大水平，各剂量组间抗病毒活性差异有统计学意义(F=14.621，P＜0.000 1)，其中60 mg组下降较30 mg更明显(P=0.025)，但与90 mg和120 mg组相比无统计学差异(P值均＞0.05)。各组HCV 2a型受试者服药后HCV RNA载量无统计学差异(P值均＞0.05)。共有20例受试者报告了34例次治疗期不良事件，其中与研究用药有关的治疗期不良事件19例次，未发生重要不良事件及严重不良事件。结论空腹口服盐酸可洛派韦胶囊30~120 mg/d (持续3 d)具有良好的耐受性和抗病毒活性，在治疗HCV感染者方面具有广阔的应用前景，也为其Ⅱ期研究的剂量选择提供依据。

GGT/Alb比值对慢性HBV感染者肝纤维化的无创诊断价值

何峰, 郜玉峰, 王翔, 张照如

2021, 37(6): 1309-1313. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.019

摘要(602)

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PDF (2489KB)(62)

摘要:
目的评价GGT/Alb比值对慢性HBV感染者肝纤维化程度的无创诊断价值。方法回顾分析2018年1月—2020年3月安徽医科大学附属巢湖医院经肝穿刺活检的慢性HBV感染者资料。根据肝穿刺病理检查结果，将322例患者按照肝纤维化程度分为S0~1(183例)、S2(68例)、S3(35例)、S4(36例)。收集患者的血常规、病毒学、血生化等临床指标。正态分布的计量资料多组间比较采用单因素方差分析，非正态分布的计量资料多组间比较采用Kruskal-Wallis H秩和检验; 计数资料采用χ²检验。采用Spearman等级相关分析评估3种无创模型GGT/Alb比值、APRI评分和FIB-4指数与肝纤维化程度的相关性。绘制GGT/Alb比值的受试者工作特征曲线(ROC)评价其诊断价值。结果随着肝纤维化程度的加重，患者的Alb(F=7.351)、HBV DNA(χ²=2.820)和PLT(F=6.182)逐渐降低，而年龄(χ²=3.145)、GGT(χ²=6.149)、GGT/Alb比值(χ²=7.064)、APRI评分(χ²=9.022)和FIB-4指数(χ²=8.254)逐渐升高，差异有统计学意义(P值均＜0.05)。Spearman等级相关性分析得出，GGT/Alb比值与肝纤维化分期呈正相关(r=0.396，P＜0.01)，其相关系数高于APRI评分(r=0.327，P＜0.01)和FIB-4指数(r=0.370，P＜0.01)。ROC曲线结果显示，在显著肝纤维化、严重肝纤维化和肝硬化患者中，GGT/Alb比值的ROC曲线下面积(AUC)(分别为0.680、0.676、0.695)与APRI评分(AUC分别为0.692、0.698、0.728)和FIB-4指数(AUC分别为0.659、0.661、0.684)相当，差异均无统计学意义(P值均＞0.05)。GGT/Alb比值分别以0.435、0.465和0.465为截断值，其用于诊断显著肝纤维化、严重肝纤维化和肝硬化患者的灵敏度分别为69.1%、66.2%和69.0%，特异度分别为65.4%、65.9%和67.0%。结论与APRI评分和FIB-4指数一样，GGT/Alb比值是一种简单、实用的肝纤维化无创诊断模型，可以对慢性HBV感染者肝纤维程度的诊断提供参考价值。

肝脾硬度联合血清腺苷脱氨酶对乙型肝炎肝硬化重度食管静脉曲张的预测价值分析

谢青, 李曾, 唐臻, 李金强, 刘凤娥

2021, 37(6): 1314-1318. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.020

摘要(594)

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PDF (2127KB)(61)

摘要:
目的评价FibroTouch(FT)瞬时弹性成像技术测量肝脾硬度及其联合血清腺苷脱氨酶(ADA)对乙型肝炎肝硬化患者重度食管静脉曲张(EV)的预判价值。方法选取2017年12月—2020年6月在长沙市第一医院感染科就诊的120例乙型肝炎肝硬化患者的临床资料，FT测量肝脏硬度值(LSM)和脾脏硬度值(SSM)，完善电子胃镜、血清ADA、Hb、PLT、Alb、ALT及AST检查，计算血清肝纤维化指标APRI、AAR及FIB-4。将研究对象根据胃镜下EV程度，分为重度EV组(n=58)和非重度(无或轻中度)EV组(n=62)。满足正态分布的计量资料2组间比较采用t检验，非正态性的计量资料2组间比较采用Mann-Whitney U检验，计数资料2组间比较采用χ²检验。采用Spearman秩相关检验分析LSM、SSM、ADA与重度EV的关系。采用受试者工作特征曲线(ROC曲线)分析LSM、SSM、ADA诊断重度EV的效能，计算敏感度及特异度，行二分类变量logistic回归，计算联合指标的ROC曲线下面积(AUC)，AUC比较应用Z检验。结果 LSM、SSM与ADA在2组间比较差异均有统计学意义(P值均＜0.05)。LSM、SSM、ADA与重度EV之间均存在显著正相关，相关系数分别为0.686、0.743和0.723(P值均＜0.05)。LSM、SSM、ADA预判重度EV的最佳阈值分别为22.35 kPa、45.25 kPa和34.50 U/L，AUC分别为0.746、0.802和0.791，灵敏度分别为82.8%、75.9%和58.6%，特异度分别为65.6%、77.4%和90.2%。LSM+ADA、SSM+ADA、LSM+SSM+ADA联合预判重度EV的AUC分别为0.826、0.853和0.907(P值均＜0.05)。结论肝脾硬度联合血清ADA对重度EV具有较好的预判价值，能够为临床上拒绝行胃镜检查患者预测重度EV提供初步诊断依据。

红细胞分布宽度/血小板比值、血小板/淋巴细胞比值、中性粒细胞/淋巴细胞比值对慢性丙型肝炎肝硬化代偿期的预测价值

杨娜, 何华, 赵天业, 陶雪蓉, 吴燕华, 姜晶

2021, 37(6): 1319-1325. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.021

摘要(872)

HTML (561)

PDF (1977KB)(90)

摘要:
目的通过比较慢性丙型肝炎患者和丙型肝炎肝硬化代偿期患者的血清学指标，分析红细胞分布宽度/血小板比值(RPR)、血小板/淋巴细胞比值(PLR)和中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)对慢性丙型肝炎肝硬化代偿期的预测价值。方法在2019年9月—12月、2020年9月—12月分别在丙型肝炎发病较为集中的扶余县2个乡镇对慢性丙型肝炎患者开展肝硬化和肝癌筛查。收集所有患者的一般资料，检测其HCV RNA定量、肝功能和血常规，同时行肝瞬时弹性成像和腹部超声检查。计算RPR、PLR、NLR、FIB-4和APRI。计量资料2组间比较采用Mann-Whiney U检验；计数资料2组间比较采用χ²检验。采用受试者工作特征(ROC)曲线选取RPR、PLR的最佳截断值。采用多因素非条件logistic回归模型分析慢性丙型肝炎肝硬化的相关危险因素。采用线性回归趋势性检验分析不同纤维化分期的丙型肝炎患者之间RPR、PLR、FIB-4和APRI的变化趋势。结果共纳入慢性丙型肝炎患者968例，其中确诊为肝硬化代偿期(肝硬化组)患者123例(12.7%)。与慢性丙型肝炎组相比，肝硬化组RPR升高，PLR降低，差异均有统计学意义(P值均＜0.001)。多因素分析结果显示，年龄＞60岁、白蛋白＜40 g/L、RPR＞0.081、PLR＜91.11、FIB-4＞3.25、APRI＞2与丙型肝炎性肝硬化代偿期的发生有关(OR值分别为1.79、10.40、3.83、2.25、3.14、3.60，95%CI值分别为1.12~2.86、3.47~31.18、2.19~6.69、1.31~3.89、1.74~5.67、1.10~11.78，P值分别为0.015、＜0.001、＜0.001、0.004、＜0.001、0.035)。随着纤维化严重程度的加重，RPR、FIB-4、APRI呈逐渐升高趋势，PLR呈逐渐降低趋势(P值均＜0.001)。结论 RPR、PLR与慢性丙型肝炎肝硬化代偿期的发生、纤维化进展程度相关。对于慢性丙型肝炎老年患者(年龄＞60岁)，在监测白蛋白和肝纤维化指标变化的同时，也应定期监测RPR和PLR，以早期发现肝硬化，及时干预治疗，降低肝癌发生率。

肝硬化重度食管胃静脉曲张治疗后再出血及5年预后影响因素分析

曹影影, 韩涛, 张钰, 刘芳, 梁静, 袁海霞, 李隽, 向慧玲

2021, 37(6): 1326-1330. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.022

摘要(585)

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摘要:
目的探讨肝硬化并发重度食管胃静脉曲张破裂出血(EVB)患者5年内再出血的危险因素及影响其5年生存的相关因素。方法回顾性选取2012年5月—2014年5月因重度首次EVB于天津市第三中心医院就诊的肝硬化129例患者，随访时间为5年。分析患者年龄、性别、肝硬化原因、首次出血时是否合并感染、肝硬度(LSM)、脾硬度(SSM)、门静脉内径、生化学指标、再出血时间及预后等临床资料。以食管胃静脉曲张再出血为主要研究终点，以死亡为次要研究终点。计量资料2组间比较采用t检验；计数资料2组间比较采用χ²检验；分别采用logistic回归分析法和Cox回归分析法筛选出EVB患者治疗后再次出血的独立危险因素及5年的生存预测指标，Kaplan-Meier曲线分析累积未再出血率。结果 129例患者中有87例(67.4%)患者在随访期间发生再出血。再出血组与未再出血组患者比较，酒精性肝硬化患者比例(χ²=4.896，P=0.027)、门静脉内径(t=2.203，P=0.030)、LSM(Z=-2.771，P=0.006)和SSM(t=2.678，P=0.010)差异均有统计学意义。酒精性肝硬化患者的平均出血次数和累计出血率显著高于非酒精性肝硬化患者(P值均＜0.05)。多因素logistic回归分析显示酒精性肝硬化、LSM和SSM是EVB患者治疗后5年内再出血的独立危险因素(OR值分别为5.687、1.039、1.078，95%CI分别为1.230~26.129、1.010~1.070、1.028~1.129，P值分别为0.025、0.007、0.001)。129例患者中死亡45例(34.9%)。Cox单因素分析显示，死亡组与存活组在年龄、出血次数、平均动脉压、门静脉内径、AST、淋巴细胞百分比以及首次出血是否感染等均存在明显差异(P值均＜0.05)。进一步多因素分析表明，患者5年生存率与门静脉内径、年龄、出血次数以及首次出血时是否感染有关(OR值分别为1.459、1.053、1.286、5.239，95%CI分别为1.056~2.014、1.006~1.103、1.040~1.591、1.750~15.641，P值分别为0.022、0.026、0.020、0.003)。结论酒精性肝硬化、LSM和SSM是影响EVB患者5年内发生再出血的独立危险因素，而年龄、出血次数、门静脉内径以及首次出血时是否合并感染与5年预后有关。

经颈静脉肝内门体分流术对脾切除术后门静脉血栓患者食管静脉曲张再出血的预防价值

李赵鹏, 王广川, 张春清

2021, 37(6): 1331-1335. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.023

摘要(585)

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PDF (3009KB)(34)

摘要:
目的探讨预防脾切除术后门静脉血栓(PVT)患者发生食管静脉曲张再出血，行经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)的技术成功率和结局。方法回顾性分析2009年12月—2017年1月山东省立医院收治的因预防食管静脉曲张再出血行TIPS的46例脾切除术后PVT患者的临床资料。根据TIPS是否成功, 将患者分为TIPS成功组(38例)和TIPS失败组(8例)，分析两组患者术后曲张静脉再出血、支架功能障碍、肝性脑病(HE)及生存状况。计量资料两组间比较采用配对t检验，计数资料两组间比较采用χ²检验。Kaplan-Meier曲线分析无曲张静脉再出血率、支架通畅率、无HE发生率和生存率。累积无再出血率和累积生存率比较采用log-rank检验。结果 TIPS成功率为82.6%。TIPS成功组与失败组6、12、24个月累积无再出血率分别为94.3%、89.8%、89.8%和85.7%、85.7%、28.6%，两组比较差异有统计学意义(χ²=4.563，P=0.033)。TIPS成功组支架在6、12、24个月累积通畅率分别为79.3%、74.3%、69.0%，TIPS术后累积无HE发生率在6、12、24个月分别为72.1%、55.5%、55.5%。TIPS成功组与失败组6、12、24个月累积生存率分别为94.0%、94.0%、86.2%和71.4%、71.4%、71.4%，两组比较差异有统计学意义(χ²=4.988，P=0.026)。结论 TIPS是预防脾切除术后PVT患者食管静脉曲张再出血的一种安全可行的方法。将TIPS与经皮经肝途径相结合可以促进技术成功。

HBV相关肝细胞癌患者血清N-糖组图谱改变与肝组织糖基转移酶表达变化的关系

曹曦, 孙艳玲, 陈翠英, 肖义炜, 向宽辉, 刘学恩, 庄辉

2021, 37(6): 1336-1341. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.024

摘要(632)

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PDF (4153KB)(44)

摘要:
目的本研究通过对HBV相关肝细胞癌(HCC)患者血清N-聚糖检测及肝癌组织与癌旁组织中糖基转移酶基因表达水平比较分析，探索HCC患者血清N-聚糖变化的可能机制。方法收集解放军总医院2018年—2019年HBV相关HCC手术患者(34例)的肝癌和癌旁组织及正常肝组织标本，同时采集血清标本。从34例HCC患者中随机选择8例HCC患者血清标本作为HCC试验组，20例健康成年人血清标本作为对照组。应用DSA-FACE法分析HCC试验组与对照组血清N-聚糖图谱。采用荧光定量PCR法检测34例HBV相关HCC患者癌组织和癌旁组织中8种糖基转移酶基因(FUT3、FUT4、FUT6、FUT7、FUT8、Gn-TⅢ、Gn-TⅣa和Gn-TⅤ)mRNA表达水平，并应用蛋白印迹法检测相应蛋白表达水平。计量资料两组间比较采用独立样本t检验。结果与对照相比，8例HCC患者血清中N-聚糖峰9 (peak9, NA3Fb)的丰度明显升高(t=-2.514, P＜0.05)。糖基转移酶FUT8、Gn-TⅣa和Gn-TⅤ基因mRNA表达水平在癌组织和癌旁组织间有差异，其中癌组织中FUT8和Gn-TⅤ基因的mRNA与蛋白表达水平显著高于癌旁组织(mRNA: 1.50±0.34 vs 0.65±0.11, t=-2.354，P=0.022; 3.57±0.64 vs 1.33±0.16, t=-3.384, P=0.001)(蛋白：0.70±0.11 vs 0.083±0.017, t=9.555，P=0.001; 1.33±0.19 vs 0.60±0.15, t=5.097, P=0.007)；癌组织中Gn-TⅣa基因的mRNA表达水平显著高于癌旁组织(mRNA: 2.90±0.47 vs 1.68±0.19, t=-2.403，P=0.019)，蛋白表达水平与癌旁组织无显著差异(蛋白：0.52±0.24 vs0.24±0.11, t=1.833, P=0.141)。癌组织中这些糖基转移酶表达改变与血清中N-聚糖丰度变化一致。结论 HBV相关HCC患者血清中一些N-聚糖水平变化可能与肝癌组织中糖基转移酶基因GnT-V、GnT-IVa和FUT8表达上调密切相关。

叉头转录因子A2、J2在肝细胞癌组织中的表达及意义

冉小柯, 陈欣菊, 赵云霞, 张鑫, 杨荷, 孙祎尧, 陈晓琦

2021, 37(6): 1342-1347. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.025

摘要(520)

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PDF (3112KB)(34)

摘要:
目的检测肝细胞癌(HCC)组织中叉头(FOX)转录因子A2(FOXA2)与FOXJ2的表达水平，探讨FOXA2、FOXJ2与HCC的相关性。方法选取2014年1月—2019年7月于河南中医药大学第一附属医院病理学检查明确为HCC患者54例，收集临床资料和病理组织。采用免疫组化S-P法检测HCC组织中FOXA2与FOXJ2的蛋白水平表达，分析其与HCC相关临床病理特征及患者预后的关系。计数资料比较采用χ²检验与校正χ²检验，FOXJ2与FOXA2表达相关性采用Spearman相关分析法；采用Kaplan-Merier法进行生存期分析；采用Image-Pro Plus进行FOXA2、FOXJ2表达的半定量分析；采用Wilcoxon秩和检验比较组间差异。结果 HCC组织中FOXA2和FOXJ2蛋白表达阳性率分别为70.37%(38/54)和75.92%(41/54)；FOXA2和FOXJ2表达水平间呈显著正相关(r_s=0.648，P＜0.001)。FOXA2阴性组与阳性组相比，肿瘤直径、分化程度、肿瘤个数、AFP水平差异均有统计学意义(χ²值分别为5.440、4.113、4.352、3.865，P值分别为0.020、0.043、0.037、0.049)；FOXJ2阴性组与阳性组比较，分化程度差异有统计学意义(χ²=9.267，P=0.002)。FOXA2、FOXJ2阳性表达组HCC患者的累积生存率均显著高于FOXA2、FOXJ2阴性表达组HCC患者(P值均＜0.01)。结论 FOXA2与FOXJ2的表达水平可能与HCC的发生发展及预后相关，二者在HCC的发生发展中起协同作用。

枸杞多糖联合有氧运动对非酒精性脂肪肝炎大鼠模型的改善作用及其机制研究

马佳敏, 高璐璐, 张梦伟, 高清菡, 陶秀娟, 范彦娜, 杨建军

2021, 37(6): 1348-1353. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.026

摘要(589)

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PDF (2085KB)(41)

摘要:
目的基于p38 MAPK/NF-κB途径探讨枸杞多糖联合有氧运动对高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝炎(NASH)大鼠肝脏的保护作用。方法 8周龄SD大鼠共45只，适应性饲养1周后随机选取10只作为对照组给予普通饲料，剩余大鼠为高脂组(35只)，食用高脂饲料。28周时将高脂组大鼠随机分为4组进行干预(每组8只)，分别为模型组、枸杞多糖组、有氧运动组、联合组(枸杞多糖+有氧运动)，干预周期为10周。实验结束时，测定所有大鼠空腹血糖，收集血清样本，取肝组织和内脏脂肪。生化试剂盒检测血清TG、TC、ALT、AST水平。ELISA试剂盒测定大鼠血清胰岛素(FINS)、TNFα、IL-6和单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)水平。实时定量PCR和Western Blot测定肝组织Toll样受体4(TLR4)、p38 MAPK和NF-κB的表达水平。计量资料多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验。结果与对照组相比，模型组大鼠TG、TC、AST、ALT、FINS和胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)水平均显著升高(P值均＜0.05)，血清炎症因子MCP-1、TNFα和IL-6水平均呈现增高趋势(P值均＜0.05)，肝组织TLR4、p38 MAPK和NF-κB mRNA和蛋白表达水平均显著升高(P值均＜0.05)。与模型组相比，各干预组大鼠TC、AST、ALT、FINS和HOMA-IR水平均显著降低(P值均＜0.05)，血清炎症因子MCP-1、TNFα和IL-6水平均呈现降低趋势(P值均＜0.05)；肝组织TLR4、p38 MAPK、NF-κB相关mRMA和蛋白水平均显著降低(P值均＜0.05)。与枸杞多糖组相比, 联合组TG、ALT、FINS、HOMA-IR水平均显著降低(P值均＜0.05)，血清MCP-1水平呈现降低趋势(P＜0.05)，TLR4 mRNA相对表达水平显著降低(P＜0.05)，p38 MAPK、NF-κB蛋白水平均显著降低(P值均＜0.05)。与有氧运动组相比，联合组FINS、HOMA-IR水平均显著降低(P值均＜0.05)，IL-6、MCP-1水平均显著降低(P值均＜0.05)，TLR4 mRNA相对表达水平显著降低(P值均＜0.05)。结论枸杞多糖联合有氧运动可能通过调节p38 MAPK/NF-κB途径改善NASH大鼠炎症水平。

KCNJ11 rs5210位点多态性与非酒精性脂肪性肝病及冠心病的遗传易感性分析

徐艳艳, 赵真真, 刘守胜, 宋欢, 辛永宁

2021, 37(6): 1354-1359. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.027

摘要(545)

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PDF (1835KB)(19)

摘要:
目的在青岛地区汉族人群中，研究内向整流钾通道蛋白J亚单位11号成员(KCNJ11)基因rs5210位点多态性与非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)及冠心病(CAD)的相关性。方法随机纳入2018年12月—2019年9月就诊于青岛市市立医院的246例NAFLD患者为NAFLD组，201例CAD患者为CAD组，116例NAFLD合并CAD患者为合并组，342例健康对照人群为对照组。采集空腹静脉血进行生化检测。提取全血基因组DNA，采用PCR的方法进行KCNJ11 rs5210基因型测定。应用χ²检验分析KCNJ11 rs5210基因频率分布是否符合Hardy-Weinberg平衡法则，以确定检验样本是否具有群体代表性。应用χ²检验分析各组之间性别、基因型及等位基因频率的差异性。符合正态分布的计量资料多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验；不符合正态分布计量资料多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验，两两比较采用Bonferroni法。应用非条件logistic回归模型计算比值比(OR)及95%可信区间。结果经测序发现KCNJ11 rs5210具有AA、GA、GG 3种基因型。对照组、NAFLD组、CAD组及合并组之间进行比较rs5210位点等位基因频率和基因型分布均无统计学差异(P值均＞0.05)。经校正年龄、性别、BMI，差异亦无统计学意义(P值均＞0.05)。全部受试人群中，携带AA基因型受试者ALP水平高于GA基因型(P=0.048)；在NAFLD组中，与携带AA基因型受试者相比，GA基因型携带者具有更高的BMI、TBil水平(P值分别为0.042、0.002)。非条件logistic回归分析表明，BMI升高与NAFLD患病风险相关(OR=1.35，P＜0.01)，HDL降低可提示NAFLD患病风险增加(OR=0.33，P＜0.01)；FPG升高、HDL降低可提示CAD(OR=1.51，P＜0.01;OR=0.11，P＜0.01)、NAFLD+CAD(OR=1.46，P＜0.01;OR=0.06，P＜0.01)患病风险增加。结论青岛地区汉族人群中KCNJ11 rs5210多态性与NAFLD及CAD的发病风险无明显相关性。

差异表达microRNA参与刀豆蛋白A诱导的自身免疫性肝炎小鼠模型肝损伤的功能分析

郝健亨, 李振城, 刘莹, 侯艺文, 高艳, 苗宇船, 刘杨, 郝慧琴

2021, 37(6): 1360-1367. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.028

摘要(899)

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PDF (5090KB)(35)

摘要:
目的探讨了刀豆蛋白A(ConA)诱导的自身免疫性肝炎(AIH)小鼠模型肝损伤发生发展过程中差异表达microRNA(miRNA)的变化和潜在作用。方法健康雄性SPF级C57BL/6小鼠8只，随机分为模型组(n=4)和对照组(n=4)。模型组按15 mg/kg的剂量给予尾静脉注射ConA，对照组给予等剂量生理盐水，造模8 h后处死全部小鼠，提取肝组织总RNA，采用基因芯片筛选差异表达miRNA，并对表达上调及表达下调的miRNA进行靶基因预测和功能分析。两组间比较采用独立样本t检验鉴定差异表达的miRNA。结果主成分分析结果显示，基因芯片中所提取数据的组间差异满足进一步分析的条件。与对照组比较，模型组小鼠肝脏中共检测到31个上调和18个下调表达的miRNA，与959个(601个上调，358个下调)靶基因存在调控关系。GO分析显示，与对照组比较，模型组中表达上调miRNA的靶基因主要具备"DNA binding"(P值=1.47×10^-6)等分子功能，参与"transcription，DNA-templated"(P=2.36×10^-7) 等生物学过程，并主要富集在"neuronal cell body"(P=5.99×10^-6)等细胞组分。表达下调miRNA的靶基因主要具备"RNA polymerase Ⅱ proximal promoter sequence-specific DNA binding"(P=2.49×10^-6)等分子功能，参与"regulation of transcription, DNA-templated"(P=1.64×10^-11)等生物过程，并主要富集在"nucleoplasm"(P=4.30×10^-10)等细胞组分。KEGG通路分析结果表明上调靶点主要涉及"Endocytosis"(P=0.000 4)等，下调靶点主要涉及"Hippo信号通路"(P=0.004)。结论 AIH的发病中存在miRNA差异表达，这些miRNA差异表达谱可以为AIH的临床治疗提供新的靶点。

虫草多糖对肿瘤坏死因子α诱导肝细胞凋亡的影响

赵佳男, 彭景华, 刘平, 胡义扬

2021, 37(6): 1368-1372. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.029

摘要(533)

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PDF (2274KB)(37)

摘要:
目的探讨虫草多糖对肝细胞凋亡的影响和作用机制。方法以人正常肝细胞L02作为研究对象，将不经任何药物处理的人正常肝细胞L02作为正常组；利用不同浓度的TNFα(5、10、20、40 ng/ml)进行干预24 h后筛选肝细胞凋亡模型的造模条件并作为模型组；根据实验设计，使用3种不同浓度的虫草多糖(50、100、200 μg/ml)预作用12 h后给予或者不给予筛选后的TNFα模型浓度24 h作为实验组，收取样本进行检测，采用CCK8法检测细胞增殖活力；采用Annexin V/PI双染法检测肝细胞凋亡数；采用RT-PCR法检测细胞凋亡(Bax、caspase3、caspase8、caspase9、死亡受体Fas)的mRNA表达；采用蛋白免疫印迹法检测cleaved-caspase3、cleaved-caspase8蛋白表达。计量资料多组间比较采用单因素方差分析或Kruskal-Wallis H检验，进一步两两比较采用LSD-t检验或Dunnett-t检验。结果 CCK8法检测结果显示，40 ng/ml的TNFα诱导L02肝细胞24 h后，L02肝细胞增殖较正常组显著降低(73.54%±14.19% vs 100.00%±23.61%，P＜0.01)，3种不同浓度的虫草多糖在对肝细胞无明显细胞毒性的前提下，较模型组(93.02%±7.21%)，细胞增殖均显著升高(P值均＜0.01)，分别为108.10%±9.05%、114.30%±8.79%、117.70%±9.66%。Annexin V/PI双染法检测结果显示，与正常组细胞凋亡数量比较，模型组细胞凋亡数量显著升高(7.71%±1.20% vs 11.57%±1.41%，P＜0.05)，3种不同浓度的虫草多糖较模型组(18.91%±0.80%)均明显降低细胞凋亡数量，分别为15.16%±0.16%、13.28%±1.57%、16.91%±0.21%(P值均＜0.05)。RT-PCR法和蛋白免疫印迹检测结果显示，40 ng/ml TNFα造模后细胞凋亡相关的Bax、死亡受体Fas的mRNA表达较正常组均增强，差异均有统计学意义(P值均＜0.05)，并且激活形式的cleaved-caspase3、cleaved-caspase8的蛋白表达显著增强(P值均＜0.05)，与模型组比较，50 μg/ml的虫草多糖可显著降低Bax、caspase3、caspase9的mRNA表达和cleaved-caspase8蛋白表达，100 μg/ml的虫草多糖可显著降低Bax、caspase3、caspase8、Fas、caspase9 mRNA和cleaved-caspase8蛋白表达，200 μg/ml的虫草多糖可显著降低caspase3、caspase8、Fas、caspase9 mRNA和cleaved-caspase3、cleaved-caspase8蛋白表达，3种虫草多糖浓度作用具有一定量效趋势。结论虫草多糖可以有效抑制TNFα诱导的L02正常肝细胞凋亡。

消退素D1预处理对肝缺血再灌注损伤大鼠模型的保护作用及机制

王阳阳, 彭雪莹, 孟杰, 安博然, 贺文娟, 鲁素彩, 陈岩, 孔立文, 牛川, 刘丛, 黄薇, 侯英键

2021, 37(6): 1373-1378. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.030

摘要(809)

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PDF (2211KB)(37)

摘要:
目的探究消退素D1(RvD1)对肝缺血再灌注(IR)损伤大鼠模型的保护作用及与血红素氧合酶-1(HO-1)之间的关系。方法 Sprague-Dawley大鼠36只随机分为6组，分别为假手术(sham)+PBS组、sham+RvD1高剂量(10 μg/kg)组、IR+PBS组、IR+RvD1(2 μg/kg)低剂量组、IR+RvD1(5 μg/kg)中剂量组和IR+RvD1(10 μg/kg)高剂量组，每组6只。RvD1于缺血前1 h腹腔注射。生化仪测定ALT、AST水平，酶联免疫法检测血浆TNFα、IL-6、IL-8水平，HE染色观察肝组织学变化，Western Blot方法检测肝组织HO-1变化。计量资料多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验。结果与IR+PBS组相比，IR+RvD1中剂量组和IR+RvD1高剂量组大鼠ALT、AST水平以及炎症因子TNFα、IL-6、IL-8水平均明显降低(P值均＜0.05)，且中、高剂量两组间比较差异均无统计学意义(P值均＞0.05)。Western Blot结果显示IR+RvD1中剂量组和IR+RvD1高剂量组肝脏HO-1蛋白表达较IR+PBS组升高(P值均＜0.05)。HE染色观察肝组织学变化显示，与IR+PBS组相比，IR+RvD1中剂量组和IR+RvD1高剂量组细胞肿胀及肝索排列紊乱依然存在，但未见明显大片坏死区域。结论 RvD1可能通过增加肝脏HO-1表达，降低炎症因子(TNFα、IL-6、IL-8)和转氨酶(ALT、AST)水平，发挥对大鼠肝脏IR损伤的保护作用。

粪菌移植对慢加急性肝衰竭小鼠模型肠道菌群的影响

高安, 徐玉静, 陆圣威, 孙蔚, 甘建和

2021, 37(6): 1379-1385. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.031

摘要(1317)

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摘要:
目的研究粪菌移植(FMT)对慢加急性肝衰竭(ACLF)小鼠的保护作用及其对肠道菌群的影响。方法将40只小鼠按随机数字表法分为正常组(CON组)、模型组(MOD组)、粪菌移植组(FMT组，选取CON组小鼠粪便作为粪菌供体)、模型小鼠粪菌移植组(ANFMT组，选取模型组小鼠粪便作为粪菌供体)，每组均10只。观察每组小鼠体质量、死亡情况、肝组织病理、AST、ALT和肠道菌群变化。符合正态分布的计量资料多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用SNK-q检验。结果与CON组小鼠相比，MOD组小鼠体质量明显下降，AST、ALT明显升高(P值均＜0.05)；肝细胞大片状坏死；疣微菌门(Verrucomicrobia)、阿克曼菌属(Akkermansia)、Erysipelatoclostridium显著上升，Dubosiella、Duncaniella显著下降(P值均＜0.05)。与CON组小鼠相比，ANFMT组小鼠AST显著升高(P＜0.05)；肝细胞肿胀，轻微气球样变；未分类(unclassified)、Faecalibaculum显著上升，Patescibacteria、脱铁杆菌门(Deferribacteres)、Muribaculum、Candidatus_Saccharimonas、理研菌属(Rikenella)、Odoribacter、Mucispirillum、Lachnospiraceae_unclassified显著下降(P值均＜0.05)。与MOD组小鼠相比，FMT组小鼠AST、ALT显著下降(P值均＜0.05);肝细胞明显气球样变，坏死较轻; Paramuribaculum、嗜胆菌属(Bilophila)显著上升，厚壁菌门、Rikenella、Absiella显著下降(P值均＜0.05)。结论 ACLF小鼠肠道菌群紊乱；菌群失调导致肝损伤；FMT能减轻ACLF小鼠肝脏炎症，具有保护作用。

改良客观性BISAP评分对急性胰腺炎严重程度及预后的预测价值

唐豪佑, 刘胜, 胡程俊, 马林, 李建水

2021, 37(6): 1386-1391. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.032

摘要(715)

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摘要:
目的探讨改良客观性BISAP评分(MBISAP)对急性胰腺炎(AP)严重程度及预后的预测价值。方法回顾性分析2018年6月—2020年6月川北医学院附属医院收治的313例AP患者资料，将BISAP评分中精神状态这一主观性指标去除，再根据CTSI(CT严重指数)评分标准，将胰腺坏死程度分为4类(0、0~30%、30%~50%、＞50%)，并给予相应的赋值(0~3分)，MBISAP评分由上述指标赋值相加可得，最高为7分。根据受试者工作特征(ROC)曲线将313例胰腺炎患者分为MBISAP低级别组(MBISAP＜3分)和MBISAP高级别组(MBISAP≥3分)2组。比较2组基线资料、临床结局，非正态分布的计量资料2组间比较采用Mann-Whitney U秩和检验；计数资料2组间比较采用χ²检验或Fisher精确检验。ROC曲线下面积(AUC)分析比较MBISAP评分、BISAP评分、CTSI评分对AP病情严重程度、预后的预测价值。结果 2组患者在年龄(Z=-5.480，P＜0.001)、病因(χ²=36.536，P＜0.001)、住院时间(Z=-6.038，P＜0.001)、病死率(P＜0.001)、胰周感染(P＜0.001)、多器官功能障碍综合征(MODS)(P＜0.001)、BISAP评分(χ²=215.320, P＜0.001)、CTSI评分(P＜0.001)之间存在明显差异。随着MBISAP评分的增加，AP病情严重程度、病死率、胰周感染、MODS的发生呈增加趋势(P值均＜0.001)。在预测SAP方面，MBISAP评分AUC=0.898(95%CI: 0.859~0.929，P＜0.001)，敏感度为71.43%，特异度为90.53%；当MBISAP≥3时为最佳临界值，优于BISAP评分(AUC=0.868，P＜0.05)、CTSI评分(AUC=0.827，P＜0.05)。在预测AP患者死亡方面，MBISAP评分AUC=0.925(95%CI: 0.890~0.952，P＜0.001)，敏感度为88.89%，特异度为82.89%；当MBISAP≥3时为最佳临界值，与BISAP评分(AUC=0.915，P＞0.05)、CTSI评分(AUC=0.879，P＞0.05)相似。在预测AP胰周感染方面，MBISAP评分AUC=0.842(95%CI: 0.796~0.880，P＜0.001)，敏感度为72.22%，特异度为84.07%；当MBISAP＞2时为最佳临界值，优于BISAP评分(AUC= 0.776，P＜0.05)，但比CTSI评分(AUC=0.932，P＜0.05)较差。在预测AP患者合并MODS方面，MBISAP评分AUC=0.874(95%CI: 0.832~0.909，P＜0.001)，敏感度为76.19%，特异度为84.93%，当MBISAP＞2时为最佳临界值，与BISAP评分(AUC=0.855，P＞0.05)、CTSI评分(AUC=0.829，P＞0.05)相似。结论 MBISAP评分在预测AP患者的严重程度及胰周感染方面优于BISAP评分，预测AP患者死亡及MODS方面也有较好的价值，相比BISAP评分能够更准确、客观地评估AP患者情况。

实时多影像融合介入导航系统引导下纳米刀消融治疗局部进展期胰腺癌的效果与安全性分析

苏东朝, 李晓勇, 陈艳军, 杨金雨, 陈升阳, 胡水全, 仝昊

2021, 37(6): 1392-1397. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.033

摘要(963)

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PDF (2639KB)(58)

摘要:
目的探讨实时多影像融合介入导航系统引导下纳米刀消融治疗局部进展期胰腺癌(LAPC)的效果与安全性。方法回顾性收集2018年4月—2019年10月于郑州大学第五附属医院就诊的LAPC患者的临床资料，按治疗方式分为不可逆电穿孔(IRE)联合化疗组(联合组)12例，单纯化疗组(对照组)15例，化疗方案均为吉西他滨+替吉奥。观察联合组围手术期内的不良反应及并发症，比较联合组术前与术后不同时间点心肌酶、血淀粉酶指标变化，比较2组治疗前后CA19-9水平变化，比较2组治疗后3个月的疾病缓解率(RR)、疾病控制率(DCR)及随访期内的生存状况。非正态分布的计量资料组间比较采用Mann-Whitney U检验，组内比较采用Wilcoxon秩和检验；计数资料2组间比较采用Fisher精确检验；Kaplan-Meier法分析患者随访期内的生存状态。结果联合组围手术期内出现不良反应及轻度并发症12例次(Clavien-DindoⅠ级9例次、Ⅱ级3例次)。联合组所有患者术后心肌酶指标一过性升高，7 d内恢复正常，术前与术后7 d肌酸激酶、乳酸脱氢酶水平无统计学差异(P值均＞0.05)；术后1 d，9例患者血淀粉酶水平明显升高，至术后7 d明显下降，术后14 d基本恢复正常，术前与术后7、14 d、1个月血淀粉酶水平无统计学差异(P值均＞0.05)。2组患者治疗前CA19-9水平均高于正常值，联合组治疗后CA19-9水平逐步下降，比较治疗前与治疗后1、2、3个月CA19-9水平，差异有统计学意义(P值均＜0.05)；对照组治疗后CA19-9水平呈短暂下降随后上升，但治疗前与治疗后1、2、3个月CA19-9水平差异无统计学意义(P值均＞0.05)。治疗后3个月，联合组RR、DCR均高于对照组(75.0% vs 26.7%、91.6% vs 53.3%，P值分别为0.021、0.043)。在中位随访期(13个月)内，联合组中位无进展生存期、中位总生存期均高于对照组，差异有统计学意义(10个月vs 5个月、18个月vs 10个月，P值分别为0.014、0.034)。结论实时多影像融合系统引导下经皮穿刺纳米刀消融治疗LAPC安全性高，疗效肯定，可作为不耐受开腹或拒绝开腹消融患者的一种全新治疗选择。

合并与未合并糖尿病的胰腺癌患者血管生成素样蛋白2在血清中的表达及其与预后的关系

秦雯, 陈泰文, 郑海平, 黄夏宁, 朱小东

2021, 37(6): 1398-1403. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.034

摘要(491)

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PDF (2387KB)(20)

摘要:
目的探讨血管生成素样蛋白2(ANGPTL2)在合并与未合并糖尿病的胰腺癌患者中的表达水平及其作为胰腺癌患者预后指标的价值。方法收集2015年1月—2018年1月于广西医科大学第一附属医院、广西医科大学附属肿瘤医院、广西医科大学附属武鸣医院治疗的胰腺癌患者的血清标本125例，其中单纯胰腺癌组64例、合并糖尿病胰腺癌组61例，另选取66例健康体检者作为对照组。采用ELISA法检测各组血清ANGPTL2水平，分析ANGPTL2的表达水平与临床指标、生存预后的关系。符合正态分布的计量资料3组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用Bonferroni法；偏态分布者的计量资料3组间比较采用独立样本Kruskal-Wallis H秩和检验，进一步两两比较采用单因素ANOVA法。计数资料组间比较采用χ²检验。相关性分析采用Spearman相关分析。Kaplan-Meier法绘制生存曲线，log-rank检验比较生存率。采用Cox风险模型行单/多因素分析，确定影响胰腺癌预后的独立危险因素。结果合并糖尿病胰腺癌组患者血清ANGPTL2[7.79(7.12~8.17) ng/ml]明显高于单纯胰腺癌组[5.74(5.08~6.40) ng/ml]和健康对照组[3.72(3.25~4.16) ng/ml](P值均＜0.001)。血清ANGPTL2水平与CA19-9、CEA均呈正相关(r值分别为0.560、0.731，P值均＜0.001)。单因素分析显示，肿瘤大小、远处器官转移、分化程度、CEA、ANGPTL2、HbA1c与胰腺癌患者远期生存密切相关(P值均＜0.05)；多因素分析显示，肿瘤大小(HR=2.657，P=0.005)、远处器官转移(HR=5.000，P=0.014)、分化程度(HR=2.466, P=0.004)、CEA(HR=1.110，P＜0.001)、ANGPTL2(HR=1.901，P=0.001)均为影响胰腺癌患者预后的独立危险因素。在所有胰腺癌患者中，ANGPTL2高表达组的2年生存率明显低于ANGPTL2低表达组(8.51% vs 25.81%，χ²=5.651，P=0.017)。在合并糖尿病的胰腺癌患者中ANGPTL2高表达组的2年生存率也明显低于ANGPTL2低表达组(2.20% vs 32.70%, χ²=24.895，P＜0.001)。结论 ANGPTL2可能是评价胰腺癌患者，特别是合并糖尿病的胰腺癌患者预后的有效指标。

胰腺癌组织中L1细胞黏附分子和转化生长因子β1的表达及意义

秦雯, 杨建宇, 陈泰文, 郑海平, 朱小东

2021, 37(6): 1404-1408. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.035

摘要(1010)

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PDF (2739KB)(156)

摘要:
目的探讨分析L1细胞黏附分子(L1CAM)和转化生长因子β1(TGFβ1)在胰腺癌组织中的表达及其与预后的关系。方法选取2015年1月—2018年1月于广西医科大学第一附属医院、广西医科大学附属肿瘤医院、广西医科大学附属武鸣医院行手术切除的125例胰腺癌患者的组织学标本。采用免疫组化法检测所有标本L1CAM(高表达组94例，低表达组31例)和TGFβ1(高表达组102例，低表达组23例)表达情况，并分析二者表达与临床指标、生存预后的关系。计量资料2组间比较采用t检验；计数资料2组间比较采用χ²检验。采用Cox风险比例模型分析胰腺癌患者生存的影响因素；Kaplan-Meier生存分析评估不同L1CAM、TGFβ1表达水平患者的生存情况，log-rank进行检验。结果胰腺癌组织L1CAM蛋白高表达率为75.20%，明显高于癌旁组织L1CAM蛋白高表达率(20.00%)，差异有统计学意义(χ²=76.352，P＜0.001)。胰腺癌组织TGFβ1蛋白高表达率为81.60%，明显高于癌旁组织TGFβ1蛋白高表达率(23.20%)，差异有统计学意义(χ²=85.461，P＜0.001)。L1CAM和TGFβ1蛋白在胰腺癌组织中的表达呈正相关，差异有统计学意义(r=0.492，P＜0.001)。L1CAM和TGFβ1蛋白表达均与肿瘤大小、分化程度、TNM分期、淋巴结转移、脉管内癌栓和神经侵犯有关(P值均＜0.05)。L1CAM或TGFβ1蛋白高表达患者总生存率明显低于低表达患者，差异均有统计学意义(χ²值分别为54.661、39.597，P值均＜0.001)。结论 L1CAM蛋白和TGFβ1蛋白在胰腺癌组织中高表达，其对不良预后的影响可能与其促进淋巴道转移、血行转移等因素有关，二者在胰腺癌发生发展及转移过程中发挥着重要作用。

7例甲状腺功能亢进症合并重度黄疸患者临床特点分析

郑小勤, 李丽, 靳华, 勾春燕, 汪晓军

2021, 37(6): 1409-1412. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.036

摘要(448)

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PDF (1815KB)(43)

摘要:

经内镜逆行胰胆管造影术后StapferⅠ型十二指肠穿孔4例临床分析

张勇, 翁敏, 何胜, 黄怡, 汤善宏, 陈虹彬

2021, 37(6): 1413-1415. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.037

摘要(572)

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PDF (2074KB)(49)

摘要:

慢性乙型肝炎合并特发性门静脉高压症1例报告

朱芳, 张振江, 袁玲, 裴兵

2021, 37(6): 1416-1418. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.038

摘要(470)

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PDF (3220KB)(48)

摘要:

ABCB4基因突变相关肝硬化误诊为Wilson病1例报告

华磊, 孙权, 许文彬, 张龙, 王共强

2021, 37(6): 1419-1420. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.039

摘要(566)

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PDF (1957KB)(42)

摘要:

高龄先天性肝内门体分流合并肝性脑病1例报告

张俊君, 高欣, 吴莹, 程翌, 徐维田

2021, 37(6): 1421-1424. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.040

摘要(476)

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PDF (2160KB)(37)

摘要:

急性出血坏死性小肠炎合并肝门静脉积气1例报告

佟印妮, 郑吉敏, 苏少慧, 张建

2021, 37(6): 1425-1426. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.041

摘要(520)

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PDF (2031KB)(47)

摘要:

原发性肝癌前列腺转移1例报告

张煌斌, 鄢业鸿, 万昊, 肖建生, 赵世涛, 曾位强

2021, 37(6): 1427-1428. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.042

摘要(512)

HTML (154)

PDF (3048KB)(22)

摘要:

原发性肝神经内分泌瘤1例报告

杜季康, 赵小玲, 杨贵彬, 魏武, 脱红芳

2021, 37(6): 1429-1431. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.043

摘要(480)

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PDF (2288KB)(37)

摘要:

肝癌术后肺转移综合治疗获得完全缓解1例报告

章家超, 张震生, 陈平平, 唐荣, 曾勇超, 李奇

2021, 37(6): 1432-1434. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.044

摘要(1075)

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PDF (3315KB)(30)

摘要:

JAK/STAT/SOCS信号通路在HBV相关肝脏疾病中的作用

彭玉娟, 游晶, 李静, 唐光俊

2021, 37(6): 1435-1439. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.045

摘要(803)

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PDF (1826KB)(65)

摘要:
JAK/STAT/SOCS信号通路可介导多种细胞因子参与炎症、肿瘤及自身免疫性疾病过程；其在HBV感染相关肝病中也有着重要作用。回顾了JAK-STAT和SOCS的结构及信号通路调节过程；并重点阐述了二者在HBV相关慢性乙型肝炎、肝硬化、肝衰竭及肝癌发生发展过程中的作用研究进展。最终分析表明JAK/STAT/SOCS信号通路在HBV相关肝病中存在失调，并参与了疾病的发生、发展过程，甚至对疾病的治疗及预后产生影响。

细胞自噬及其在肝纤维化中的作用

代倩兰, 刘绍能

2021, 37(6): 1440-1444. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.046

摘要(929)

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PDF (1822KB)(87)

摘要:
自噬是指真核细胞内细胞器、蛋白质等在溶酶体中被降解及其降解产物被重新利用的过程，其对细胞的增殖、分化及稳态起着重要作用。近年来，自噬在肝纤维化中的作用受到越来越多的关注，干预自噬也许成为治疗肝纤维化的新方法。总结了自噬的过程、功能及在肝纤维化中作用，这些研究揭示了自噬对肝纤维化作用机制的复杂性，也启示未来需要找到干预自噬更加可靠、确定的机制和靶点，进而为治疗肝纤维化提供新途径。

磁共振质子密度脂肪分数——一种具有潜力的非酒精性脂肪性肝炎临床试验替代终点

安梓铭, 冯琴

2021, 37(6): 1445-1448. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.047

摘要(1195)

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PDF (1813KB)(286)

摘要:
磁共振质子密度脂肪分数(MRI-PDFF)是一种运用磁共振技术对整个肝脏中的脂肪进行客观定量无创评估的成像方法。主要分析了MRI-PDFF值与“金指标”——非酒精性脂肪性肝炎(NASH)肝组织学评价之间的相关性，探讨其作为NASH临床试验无创性评价指标的优劣。研究表明，MRI-PDFF作为一种新兴的无创技术，适用于定量肝脂肪含量，评价肝脂肪变性程度，但不能替代肝活检作为NASH诊断的工具。同时，药物干预后MRI-PDFF的相对下降不仅与脂肪沉积改善高度相关，而且与炎症和气球样变的改善具有相关性，可以一定程度预测肝组织学的整体改善情况。MRI-PDFF被认为具有作为NASH临床试验替代终点的潜力。

扶正化瘀方治疗慢性肝病的临床与基础研究进展

关茜, 刘伟, 陈佳美, 慕永平, 刘平, 徐莹

2021, 37(6): 1449-1453. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.048

摘要(1141)

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PDF (1824KB)(112)

摘要:
扶正化瘀方由上海中医药大学研制，具有活血化瘀，养精益肝功效，是治疗慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、肝纤维化、肝硬化及肝癌等慢性肝病的有效验方。该方已临床应用多年，在缓解临床症状、改善肝纤维化程度及并发症等方面疗效显著。近年来，不少学者对扶正化瘀方治疗慢性肝病的临床效果和作用机制开展了深入研究，并取得满意成果，现作一总结，为后续研究提供参考。

铁死亡的发生机制及在肝脏疾病中的作用

张飞宇, 阿迪拉·亚克普, 赵金明, 高沿航

2021, 37(6): 1454-1458. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.049

摘要(1599)

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PDF (3737KB)(192)

摘要:
铁死亡是新近发现的一种铁依赖性、脂质过氧化物集聚导致的调节性细胞死亡，其形态学特征为线粒体体积缩小、膜密度增加和线粒体减少或消失。发生机制主要与铁代谢紊乱、氨基酸抗氧化系统失衡、脂质过氧化物集聚有关。研究显示，铁死亡在不同的肝脏疾病背景下扮演不同角色，铁死亡的发生可参与多种肝脏炎症疾病进展，也可抑制肝纤维化形成、肝癌发生及索拉非尼耐药。总结了铁死亡发生机制及其在肝脏疾病中的作用和进展，旨在为肝脏疾病的进一步研究与治疗提供参考。

成人自身免疫性肝炎临床治疗进展

张明月, 韩琳, 孙颖, 邹正升

2021, 37(6): 1459-1465. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.050

摘要(830)

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PDF (2843KB)(83)

摘要:
自身免疫性肝炎(AIH)是一种由免疫介导的肝细胞炎症性损伤，可进展为肝硬化及终末期肝病。及时给予免疫抑制治疗可使患者获得生化缓解甚至组织学缓解，进而改善预后。但治疗过程中由药物引起的不良反应及停药后复发的现象十分常见，因此规范治疗、适时减量、及时停药对于改善患者预后至关重要。归纳总结了国内外AIH诊治指南及相关研究进展，为临床医师治疗AIH提供一定的参考。

原发性胆汁性胆管炎肝内小胆管上皮细胞损伤的免疫学机制

杨雅斐, 邓志华

2021, 37(6): 1466-1468. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.051

摘要(740)

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PDF (2543KB)(83)

摘要:
原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种遗传和环境因素共同作用的、以肝内小胆管上皮细胞(BEC)凋亡性坏死为特征的慢性自身免疫性肝病。阐述了PBC时B淋巴细胞、巨噬、自然杀伤(NK)、NKT和T淋巴细胞等对BEC的免疫损伤作用，为PBC免疫靶向治疗提供一定的指导意义。

肌少症对肝移植患者预后影响的研究进展

李宇轩, 刘文亚

2021, 37(6): 1469-1472. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.052

摘要(560)

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PDF (1813KB)(36)

摘要:
肌少症常伴发于晚期肝癌等终末期肝病患者，这种并发症与肝移植围术期的病死率相关，而有限的肝脏资源要求传统评估体系进一步改善移植队列的生存率。通过对骨骼肌病理机制和诊治策略的汇总评价，可以看出骨骼肌作为一种有效预测患者生存的身体成分参数，配合肝功能评估量表可优化移植队列顺序和手术效益。其相关死亡的具体机制并不清晰，诊断指标逐渐精简，尚无可以逆转病死率的治疗策略。根据现有文献，肌少症是确定肝移植候选人的重要参数之一。

肝癌微环境对髓源性抑制细胞的影响

李雪艳, 王昌俊

2021, 37(6): 1473-1476. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.053

摘要(482)

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PDF (1812KB)(43)

摘要:
髓源性抑制细胞(MDSC)是一群具有免疫抑制作用的未成熟骨髓细胞，其大量存在于肿瘤患者体内，诱导肿瘤细胞逃脱免疫细胞的杀伤，促进肿瘤的发生、进展、转移。近年来，其在肝癌微环境中的作用受到广泛关注，但其在肝癌微环境中募集、分化的相关机制仍未有清晰的阐述。主要总结了肝癌微环境中的肿瘤细胞和肿瘤基质细胞如肝星状细胞、肿瘤相关成纤维细胞、肿瘤相关内皮细胞等对MDSC分化、募集的作用机制，提出靶向MDSC作为辅助疗法以增强肝癌免疫治疗的潜在价值。

自身免疫性胰腺炎的临床特征、诊断与治疗

徐凯, 吴传玲, 尹凤娇, 李文登, 胡旺, 刘处处, 王海久, 王志鑫

2021, 37(6): 1477-1480. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.054

摘要(781)

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摘要:
自身免疫性胰腺炎是一种由自身免疫介导异常的慢性炎症性病变，常常误诊为胰腺肿瘤性病变。随着近年来对该病研究的逐渐深入，已引起肝胆科医生的重视。总结了现阶段自身免疫性胰腺炎的临床特征、诊断标准以及治疗方法，以期为临床医生提供诊疗经验，减少临床误诊。

组蛋白甲基转移酶SETD2在肝组织中的缺陷导致脂质代谢异常及肝癌

吴旻

2021, 37(6): 1308-1308.

摘要(307)

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摘要:

自发性脾肾分流对肝硬化患者长期生存的影响

易芳芳, 祁兴顺

2021, 37(6): 1313-1313.

摘要(718)

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摘要:

三结构域蛋白27通过降解转化生长因β活化激酶1结合蛋白2/3减轻肝缺血再灌注损伤

陈三洋

2021, 37(6): 1403-1403.

摘要(245)

HTML (92)

PDF (843KB)(27)

摘要:

《临床肝胆病杂志》继续入编《中文核心期刊要目总览》

2021, 37(6): 1258-1258.

摘要(176)

HTML (102)

PDF (831KB)(13)

摘要:

《临床肝胆病杂志》在743种医学科技核心期刊中排名第13位

2021, 37(6): 1274-1274.

摘要(127)

HTML (108)

PDF (833KB)(13)

摘要:

《世界期刊影响力指数(WJCI)期刊名录》发布—《临床肝胆病杂志》在“消化病及腹部疾病”学科入选的8种中文期刊中排名第1

2021, 37(6): 1294-1294.

摘要(230)

HTML (160)

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