【据Journal of Hepatology 2021年1月报道】RNA编辑介导了COPA的功能转换——最新发现的肝细胞癌发生机制(作者Song Y等)

RNA编辑与RNA序列中的核苷酸变化相关。近期有研究报道了异常腺苷和肌苷的RNA编辑与癌症相关。目前为止，很少发现具有重要功能的蛋白质编辑靶点与肝癌相关。来自新加坡国立大学的Song等研究了蛋白质的编辑靶点COPA(coatomer亚基α)在肝细胞癌(HCC)中的作用。

选取125例HCC患者的细胞模型，利用CRISPR/Cas9介导于该基因互补序列的编辑位点，减少COPA的内源性转录。经放线菌素D或环己酰亚胺处理后，COPA基因停止其转录且该基因位点所在的蛋白质稳定性发生变化。在细胞模型及小鼠中，研究COPA^WT及经RNA编辑后的COPA^I164V功能差异及其在肿瘤发生过程中的确切机制。

结果显示，RNA腺苷脱氢酶结合于双链RNA中COPA前信使RNA的第6外显子与内含子的互补序列上，使残基164位点的缬氨酸被异亮氨酸取代。编辑靶点COPA的减少与HCC的发病机制相关，更重要的是，它可能涉及到多种癌症类型。在RNA编辑过程中，促进肿瘤COPA^WT转换为具有主导负面效应的肿瘤抑制基因COPA^I164V。此外，RNA编辑后的COPA^I164V可能会发生蛋白构象变化，因此其稳定性不及COPA^WT。COPA^I164V的作用机制是通过下调陷窝蛋白-1，从而抑制磷脂酰肌醇激酶相关的信号通路。

该研究发现了与HCC发生相关的RNA编辑机制：在癌症患者中，RNA腺苷脱氢酶的下调导致促进肿瘤发生的COPA^WT增多，同时使肿瘤抑制因子COPA^I164V减少；COPA^I164V蛋白的快速降解和磷脂酰激酶肌醇相关信号通路的过度激活进一步促进肿瘤发生。

摘译自SONG Y, AN O, REN X, et al. RNA editing mediates the functional switch of COPA in a novel mechanism of hepatocarcinogenesis[J]. J Hepatol, 2021, 74(1): 135-147.

(吉林大学第一医院感染病中心肝病科  张海玲  胡玉琳  报道)