【据Journal of Hepatology 2020年9月报道】题: MLKL在酒精性肝病与非酒精性脂肪性肝病中的活化和潜在作用及其机制研究(作者Wu X等)

酒精性肝病(ALD)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是慢性肝病的两大主要原因, 且二者具有相似的病理特征。肝细胞程序性死亡包括细胞凋亡、坏死、焦亡及铁死亡。其中, 坏死是由RIP3介导的MLKL磷酸化, 形成聚合物转移至细胞膜上从而破坏细胞膜完整性。越来越多的研究集中于RIP3-MLKL在ALD及NAFLD中的潜在作用。虽然已有研究证实RIP3在不同小鼠肝病模型中的不同作用, 但RIP3的下游分子MLKL在肝病中的作用仍未知。

近期, 美国克利夫兰医学诊所免疫系及东北俄亥俄酒精研究中心课题组发现, MLKL敲除能保护小鼠由高脂、高糖及高胆固醇(FFC)饮食导致的肝损伤。而且, RIP3非依赖性机制参与FFC饮食导致的MLKL活化及聚合至细胞膜, 这一点与RIP3缺失不能预防高脂饮食导致的肝损伤作用保持一致。进一步研究表明, RIP3非依赖性MLKL在FFC饮食导致的肝损伤作用与损伤的自噬流相关。

然而, 虽然MLKL敲除能够预防酒精导致的部分炎症的发生, 但并不能阻止酒精导致的肝损伤及脂肪变性。相较于健康对照组, 非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及酒精性肝炎(AH)患者中活化的MLKL更高, 且NASH中比AH中更高。此外, NASH患者pMLKL阳性细胞中pMLKL广泛表达于细胞质, AH样本中pMLKL呈点状染色。

综上所述, MLKL在ALD及NAFLD中表达及作用均不同。这些研究为不同病因导致的肝损伤和炎症的潜在机制研究以及临床干预提供了坚实的基础。

摘译自WU X, POULSEN KL, SANZ-GARCIA C, et al. MLKL-dependent signaling regulates autophagic flux in a murine model of non-alcohol-associated fatty liver and steatohepatitis[J]. J Hepatol, 2020, 73(3): 616-627. DOI:10.1016/j.jhep.2020.03.023.

(美国克利夫兰医学中心免疫系/俄亥俄酒精研究中心 吴小琴 报道)