失代偿期肝硬化是慢性乙型肝炎（CHB）病情进展的晚期阶段^［1］。未经抗病毒治疗的CHB患者肝硬化的年发生率为2%～10%，一旦进入失代偿期，可出现腹水、食管胃静脉曲张破裂出血及肝性脑病等严重并发症^［2］。失代偿期乙型肝炎肝硬化（HBV-related decompensated cirrhosis，HBV-DC）患者5年生存率仅为14%～35%^［3］，而有效的抗病毒治疗可以改善患者肝功能和长期预后^［4］，将5年的病死率降低（2.61%～4.92%）^［5］。恩替卡韦（ETV）和富马酸替诺福韦二酯（TDF）已被推荐为HBV-DC患者的一线抗HBV药物^［6］，这两种药物均耐药性低且具有强效的抗病毒作用。然而，有研究表明与TDF治疗相比，ETV治疗与较高的HCC发展风险相关^［7］；而长期应用TDF治疗存在肾损伤及骨质疏松的风险^［8］。

富马酸丙酚替诺福韦（TAF）与TDF同为替诺福韦（TFV）前体药物，在靶细胞内转化为具有生物活性的替诺福韦二磷酸（TFV-DP）发挥抗病毒作用，而TAF在TDF结构基础上又进行了磷酰胺酯化修饰，使得在血浆中的稳定性高于TDF，能在更低剂量下递送至靶细胞，不仅发挥强效抗病毒作用，还具有骨、肾安全性上的优势^［9］。目前关于TAF治疗HBV-DC患者的研究甚少，本文拟回顾性研究TAF治疗首次HBV-DC患者的效果和安全性。

1.   资料与方法

1.1   研究对象

纳入2020年1月1日—2022年12月31日在本院首次住院的HBV-DC患者，首次应用TAF 25 mg，1次/d（韦立德，美国吉利德公司；特立晖，山东省齐鲁制药有限公司）进行抗病毒治疗。纳入标准：（1）年龄≥18岁且≤75岁；（2）HBsAg阳性≥6个月，且基线时HBV DNA水平可检（≥20 IU/mL）；（3）符合《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》中HBV-DC的诊断标准；（4）既往未接受过核苷类似物的抗病毒治疗。排除标准：（1）除HBV外合并其他嗜肝病毒感染；（2）合并自身免疫性肝病、酒精性肝病、药物性肝病等其他肝脏疾病；（3）既往有肝细胞癌病史或首次入院后６个月内诊断为肝细胞癌患者；（4）同时患有其他显著影响患者生存率的疾病，包括血液病、免疫性疾病或恶性肿瘤等其他重大疾病；（5）有脾切除手术史，经颈静脉肝内门体分流术史或随访过程中行肝移植手术的患者。

1.2   研究方法

人口统计学资料来自于电子病历系统，根据患者门诊和住院记录及出院电话随访记录患者情况。治疗前记录患者的基线资料，之后每12周随访1次，收集HBV DNA水平（检测法：Taqman实时荧光定量PCR法，试剂：湖南圣湘生物HBV检测试剂盒，检测灵敏度：20 IU/L）、HBeAg、抗-HBe、肝功能、肾功能、血清磷水平、血脂水平等。每24周进行一次腹部超声或相关影像学检查。每次就诊时对所有患者进行临床检查和治疗依从性咨询。从患者治疗开始起随访48周。主要有效性终点是HBV DNA阴转（HBV DNA<20 IU/mL）。次要有效性终点定义为ALT复常（ALT≤40 U/L）、HBeAg阴转、48周时Child-Pugh评分的改善/稳定。安全性终点是肾功能、血清磷水平及血脂水平的改变。

1.3   统计学方法

采用SPSS 23.0对数据进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以x¯±s表示，各时间段比较采用配对t检验或单组重复测量方差分析；符合偏态分布的计量资料以M（P₂₅～P₇₅）表示，各时间段比较采用Friedman检验；计数资料各时间段比较采用χ²检验或Fisher确切概率法。P<0.05为差异有统计学意义。

2.   结果

2.1   HBV-DC患者基线特征

共入组57例患者，最终完成48周治疗的52例患者纳入分析。平均年龄46.1岁，男38例（73.1%），HBeAg阳性患者30例（57.7%），平均Child-Pugh评分为8.37，基线特征见表1。

表  1  入组患者基线特征

Table  1.  Baseline characteristics of patients

指标	数值
男［例（%）］	38（73.1）
年龄（岁）	46.1±11.5
HBeAg阳性［例（%）］	30（57.7）
HBV DNA（log10 IU/mL）	5.82±1.18
ALT（U/L）	109（55～415）
TBil（μmol/L）	27.25（18.78～46.68）
Alb（g/L）	34.34±6.73
PT（s）	15.00（13.33～18.05）
PLT（×109/L）	97±44
Child-Pugh分级［例（%）］
A级	13（25.0）
B级	27（51.9）
C级	12（23.1）
Child-Pugh评分	8.37±2.23
首次失代偿事件［例（%）］
腹水	48（92.3）
肝性脑病	2（3.8）
消化道出血	2（3.8）
SCr（μmol/L）	64（51～74）
Cys-C（mg/L）	0.92（0.81～1.02）
eGFR（mL·min-1·1.73m-2）	108.60±18.73
eGFR［例（%）］
<90 mL·min-1·1.73m-2	10（19.2）
≥90 mL·min-1·1.73m-2	42（80.8）
血清磷（mmol/L）	1.06±0.18
TC（mmol/L）	3.70（3.07～4.29）
TG（mmol/L）	1.15（0.80～1.47）
HDL-C（mmol/L）	1.01±0.46
LDL-C（mmol/L）	2.06（1.46～2.55）
TC/HDL-C	3.61（2.61～5.84）
乙型肝炎家族史［例（%）］	7（13.5）
高血压［例（%）］	7（13.5）
糖尿病［例（%）］	9（17.3）
注：SCr，血肌酐；Cys-C，胱抑素-C；eGFR，估算肾小球滤过率。

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2.2   病毒学应答

TAF治疗12、24、48周后，实现HBV DNA阴转的比例分别为38.5%（20/52）、63.5%（33/52）、84.6%（44/52）。治疗期间HBV DNA水平显著下降，分别较基线下降了3.83 log₁₀ IU/mL（t=22.204，P<0.001）、4.16 log₁₀ IU/mL（t=25.187，P<0.001）、4.43 log₁₀ IU/mL（t=27.135，P<0.001）。在30例基线HBeAg阳性的患者中，治疗12、24、48周后，实现HBeAg阴转比例分别为20.0%（6/30）、30.0%（9/30）、36.7%（11/30），实现HBeAg血清学转换的比例分别为3.3%（1/30）、6.7%（2/30）、13.3%（4/30）（表2）。

表  2  TAF治疗48周患者病毒学应答和ALT变化

Table  2.  Changes in the virological response and ALT levels at 48 weeks of TAF treatment

指标	12周	24周	48周
HBV DNA阴转［例（%）］	20（38.5）	33（63.5）	44（84.6）
HBV DNA变化值（log10IU/mL）	-3.83±1.24	-4.16±1.19	-4.43±1.18
HBeAg阴转［例（%）］	6（20.0）	9（30.0）	11（36.7）
HBeAg血清学转换［例（%）］	1（3.3）	2（6.7）	4（13.3）
ALT复常［例（%）］	37（71.2）	43（82.7）	43（82.7）

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2.3   ALT和Child-Pugh的变化

TAF治疗12、24、48周后，ALT复常率分别为71.2%（37/52）、82.7%（43/52）、82.7%（43/52）（表2），平均Child-Pugh评分分别为6.62±1.51（t=-6.577，P<0.001）、5.83±1.26（t=-9.001，P<0.001）、5.06±0.90（t=-10.925，P<0.001），均较基线显著降低。Child-Pugh A级患者占比分别升至55.8%（χ²=10.224，P=0.003）、73.1%（χ²=24.047，P<0.001）、92.3%（χ²=48.570，P<0.001）（图1）。

注： a，Child-Pugh评分变化；b，Child-Pugh分级占比变化。

图  1  TAF治疗48周患者Child-Pugh评分及分级变化

Figure  1.  Changes in Child-Pugh scores and status at 48 weeks of TAF treatment

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2.4   肾功能和血清磷水平的变化

血SCr水平在基线与治疗期间相比差异有统计学意义（χ²=17.222， P=0.001），进一步分析仅在24周时水平［65（56～82）μmol/L］较基线显著升高（P<0.001）。eGFR水平在治疗期间与基线相比差异均无统计学意义（F=1.601， P=0.201）。Cys-C水平在治疗12、24、48周时均较基线显著升高（χ²=35.163，P<0.001），分别为0.99（0.91～1.14） mg/L （P<0.001）、0.99（0.90～1.19） mg/L （P<0.001）、1.01（0.82～1.14） mg/L（P=0.003）。血清磷水平在治疗12、24、48周时均较基线显著升高（F=8.600，P<0.001），分别为（1.15±0.19）mmol/L（P=0.001）、（1.15±0.18）mmol/L（P<0.001）、（1.14±0.17）mmol/L（P=0.001）（表3）。

表  3  TAF治疗48周患者肾功能和血清磷水平变化

Table  3.  Changes in renal function and serum phosphate levels at 48 weeks of TAF treatment

时间	SCr（μmol/L）	eGFR（mL·min-1·1.73m-2）	Cys-C（mg/L）	血清磷（mmol/L）
基线	64（51～74）	108.60±18.73	0.92（0.81～1.02）	1.06±0.18
12周	65（56～73）	108.77±19.59	0.99（0.91～1.14）1）	1.15±0.193）
24周	65（56～82）1）	105.59±21.19	0.99（0.90～1.19）1）	1.15±0.181）
48周	64（52～73）	108.52±18.45	1.01（0.82～1.14）2）	1.14±0.174）
统计值	χ2=17.222	F=1.601	χ2=35.163	F=8.600
P值	0.001	0.201	<0.001	<0.001
注：与基线比，1）P<0.001；2）P=0.003；3）P=0.001；4）P<0.001。

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对10例基线eGFR水平<90 mL·min^-1·1.73m^-2的患者进一步分析，平均基线eGFR水平为（75.27±15.00）mL·min^-1·1.73m^-2，TAF治疗期间eGFR水平较基线无明显变化，然而其中有3例（2例在12周、1例在24周时）实现eGFR水平上升至>90 mL·min^-1·1.73m^-2，并维持至48周。

2.5   血脂的变化

血脂分析检测TC、TG、HDL-C和LDL-C，并计算TC/HDL-C比值。结果显示，TC、TG水平、TC/HDL-C比值在治疗12、24、48周时与基线相比差异均无统计学意义（P值均>0.05）。HDL-C水平在基线与治疗期间相比差异有统计学意义（F=5.201， P=0.005），进一步分析在24周（P=0.005）、48周（P=0.002）时水平较基线显著升高。LDL-C水平在基线与治疗期间相比差异有统计学意义（χ²=10.064， P=0.018），进一步分析在24周（P=0.019）、48周（P=0.003）时水平较基线显著升高（表4）。

表  4  TAF治疗48周患者血脂变化

Table  4.  Changes in lipid profiles levels at 48 weeks of TAF treatment

时间	TC（mmol/L）	TG（mmol/L）	HDL-C（mmol/L）	LDL-C（mmol/L）	TC/HDL-C
基线	3.70（3.07～4.29）	1.15（0.80～1.47）	1.01±0.46	2.06（1.46～2.55）	3.61（2.61～5.84）
12周	3.68（3.30～4.33）	0.96（0.81～1.48）	1.13±0.36	2.22（1.71～2.61）	3.55（2.53～4.50）
24周	3.70（3.40～4.32）	1.04（0.78～1.34）	1.22±0.351）	2.26（1.76～2.65）3）	3.21（2.70～4.16）
48周	4.07（3.55～4.64）	1.14（0.82～1.48）	1.22±0.322）	2.39（1.96～2.94）4）	3.27（2.70～4.36）
统计值	χ2=7.015	χ2=0.750	F=5.201	χ2=10.064	χ2=5.000
P值	0.071	0.861	0.005	0.018	0.172
注：与基线比，1）P=0.005；2）P=0.002；3）P=0.019；4）P=0.003。

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3.   讨论

抗病毒治疗是乙型肝炎肝硬化治疗的关键^［10］，能逆转肝纤维化^［11］，甚至可以实现再代偿^［12］。本研究发现TAF有效抑制HBV复制、改善肝功能。治疗48周后实现HBV DNA阴转的比例为84.6%，ALT复常率为82.7%，Child-Pugh A级患者占比升至92.3%。既往研究初治HBV-DC患者的报道中，治疗48周后ETV实现HBV DNA阴转率为89.1%^［13］，TDF为70.2%^［14］。与ETV和TDF相比，TAF同样可以实现较高的完全病毒学应答，同时显著改善肝功能。

已有报道^［15-16］长期应用TDF会导致肾损伤。Tsai等^［17］发现，与替比夫定和ETV相比，TDF（基线肝硬化人群占比47.1%）平均治疗17个月后eGFR水平显著降低（从基线92.2 mL·min^-1·1.73m^-2降低至85.6 mL·min^-1·1.73m^-2），且多变量分析表明TDF治疗是肾功能恶化的独立危险因素。此前，在全球Ⅲ期主要针对CHB患者的临床研究108/110中（基线约10%肝硬化患者）^［18-19］，TAF被证实肾脏安全性优于TDF。该研究发现治疗48到96周，TAF组中eGFR水平降低幅度［（-1.2～-0.6） mL·min^-1·1.73m^-2］和SCr水平升高幅度［（0.003～0.01） mg/dL］均显著低于TDF组。一项纳入经颈静脉肝内门体分流术术后的HBV-DC患者的研究^［20］中，ETV组、TDF组和TAF组术后24周eGFR水平均有所改善，而与TDF和ETV组相比，TAF组在改善eGFR方面具有显著优势。本研究中TAF治疗48周内，SCr和eGFR水平较基线均无明显改变，此外，对基线eGFR水平<90 mL·min^-1·1.73m^-2的10例患者分析中，发现有3例患者实现eGFR水平改善至> 90 mL·min^-1·1.73m^-2。以上结果表明TAF在肾功能方面显示出较好的安全性，可作为长期治疗HBV-DC患者的更好选择，尤其是对于有肾损伤风险的患者。

有趣的是，本研究还观察到TAF治疗12周后Cys-C水平显著升高并维持至48周。Cys-C是一种分泌蛋白，正常情况下在细胞中稳定表达，几乎完全被肾小球过滤，而不会被肾小管重吸收，是评估肾功能的新指标^［21-22］。然而有报告^［23］表明，尽管Cys-C水平确实随肾功能而变化，但在不同的病理生理条件下，Cys-C的合成和分泌受到严格调控，如糖皮质激素、C反应蛋白水平、甲状腺功能以及心血管和神经系统疾病都会影响Cys-C水平。以上结果提示TAF可能会影响血清Cys-C水平，但是Cys-C水平的变化能否作为TAF相关肾损伤的指标，有待进一步研究。

骨质代谢异常是TDF治疗的另一安全问题。TDF引起的骨密度降低与近端肾小管功能障碍导致的低磷血症有关^［24］。血清磷水平不仅能反映肾功能的改变，某种程度上也能反映可能的骨质损害。本研究中TAF治疗期间血清磷水平均有所升高，提示TAF能够改善血清磷的水平，进一步表明了TAF对肾功能和骨骼的安全性，特别是对伴有骨质疏松的HBV-DC患者，TAF应是抗HBV药物的优选。

目前，对长期应用TAF可能引起的血脂代谢紊乱存有争议。既往关于CHB患者的研究中，Suzuki等^［25］发现从TDF转为TAF单药治疗后，TC、HDL-C和LDL-C水平均显著升高，TC和LDL-C水平异常的比例从1.4%增至5.8%；但Jeong等^［26］研究发现TAF并不会导致血脂状况恶化。血脂是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）相关的危险因素，LDL-C在动脉粥样硬化的发生和发展中起关键作用，然而也有研究^［27］表明与LDL-C水平相比，TC/HDL-C比值可以更好地预测发生ASCVD的风险。Quispe等^［28］发现当TC/HDL-C比值低于中位数（4.2）时，LDL-C高水平（≥3.48 mmol/L）与低水平（<3.48 mmol/L）相比，ASCVD风险没有显著增加。本研究中TAF治疗48周内，虽然LDL-C水平较基线有所升高，但TC/HDL-C比值持续降低，同时HDL-C水平持续升高，所以TAF治疗过程中引起的LDL-C水平升高不足以说明相应ASCVD发生风险的增加，还需要进一步研究明确。

本研究存在一些局限性，如单中心回顾性临床研究，样本量较少，随访时间短，未涉及发生癌变风险的观察等，后期笔者团队将采取前瞻性研究，同时扩大样本量、延长观察年限，进一步证实本研究结果的可靠性。

综上所述，在这项为期48周的研究中，TAF治疗HBV-DC患者在抗病毒和改善肝功能方面均有显著疗效，随访期间未观察到肾损伤，但需规律监测血脂水平。