急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是胰腺腺泡细胞功能和/或结构损伤所引起的胰腺突发炎症性疾病。2019年全球累计报告AP患者280余万例，死亡11余万例，AP的发病人数和死亡人数较1990年分别升高了62.9%和64.8%^[1]。脂肪肝(fatty liver, FL)与AP的发生、发展密切相关。临床研究^[2-5]和Meta分析^[6-7]结果均表明FL对AP的严重程度和临床结局具有不利影响，AP合并FL(FLAP)的患者往往更容易进展为中重度AP，且局部和全身并发症以及全身炎症反应综合征的发生率也显著升高。本课题组前期对FLAP和AP未合并FL(NFLAP)患者的一般资料、实验室指标以及AP的严重程度等进行了对比分析^[8]，结果发现FLAP患者的发病年纪较轻，多伴有高脂血症，且发生中重度AP的比例更高。然而，FLAP患者FL和AP的严重程度在治疗过程中的动态变化以及两者之间是否存在相关性等问题目前尚未见相关文献报道。本研究在先前研究的基础之上，对FLAP患者进行了动态观察，旨在探索FLAP患者FL动态变化规律及其影响因素。

1.   资料与方法

1.1   研究对象

选取2017年12月—2021年12月在内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院诊断为FLAP，且至少进行一次CT复查的患者。本研究以患者入院24 h内首次进行腹部CT检查为研究起点，以出院前1周内最后一次进行CT复查为研究终点。纳入标准：(1)临床诊断为AP，且在研究起点诊断为FL；(2)在研究起点和研究终点均进行过腹部CT增强检查；(3)患者临床、影像及检验资料完整。排除标准：(1)既往有AP病史者；(2)既往脾切除或先天性无脾者；(3)CT造影剂过敏者。

1.2   诊断标准

1.2.1   AP临床诊断标准

当患者出现以下3项表现中的2项时即可诊断为AP^[9]：(1)持续且典型的上腹部疼痛并向后背部放射；(2)血清淀粉酶和/或脂肪酶超过正常值上限的3倍；(3)AP的特征性影像表现。

1.2.2   AP严重程度分级标准

采用CT严重程度指数(CT severity index, CTSI)^[10]评价AP的严重程度。该指数包含胰腺炎症评分和胰腺坏死评分。具体方法参照本课题组的相关研究^[8]。

1.2.3   FL诊断标准

参照Yoon等^[5]推荐的方法测量FL水平，并依据中华医学会肝病学分会FL判定标准^[11]将肝/脾CT比值＜1定义为FL。

1.2.4   代谢综合征(metabolic syndrome, MetS)诊断标准

符合以下5项表现中的3项即可诊断为MetS^[12]：(1)男性和女性腰围分别超过102 cm和88 cm；(2)TG水平超过150 mg/dL；(3)男性高密度脂蛋白胆固醇超过40 mg/dL或女性超过50 mg/dL；(4) 血压超过130/85 mmHg；(5)空腹血糖超过100 mg/dL。

1.3   分组方法

根据患者研究终点与研究起点肝/脾CT比值的差值将研究对象分为FL加重组(差值＜0)、FL轻度缓解组(差值为0~0.3)和FL明显缓解组(差值＞0.3)。

1.4   资料收集

一般资料包括年龄、性别、AP病因、既往慢性疾病以及研究起止点的体质量和体温。实验室检查资料包括研究起止点的血淀粉酶、血脂肪酶、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、血肌酐(Cr)、白细胞(WBC)计数、中性粒细胞百分数(NEUT)、C反应蛋白(CRP)以及空腹血糖水平。治疗方面收集资料包括禁食水和胃肠减压天数，抗炎治疗方案以及是否使用灌肠、蛋白酶抑制剂治疗和胰液抑制剂治疗，其中抗炎治疗药物按照胰腺组织穿透力的不同分为：低穿透力药物(A类)，包括奈替米星、托普霉素和氨基糖苷类；中等穿透力药物(B类)，包括美洛西林、哌拉西林、头孢唑肟和氨噻肟头孢；强穿透力药物(C类)，包括环丙沙星、氧氟沙星和亚胺培南^[13]。

1.5   统计学方法

采用SPSS 22.0软件进行数据的处理与分析。计数资料组间比较采用χ²检验或Fisher精确概率法。计量资料先进行Kolmogorov-Smirnov正态性分布检验。符合正态分布的计量资料以x±s表示，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验；不符合正态分布的计量资料以M(P₂₅~P₇₅)表示，多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验，并以Bonferroni校正的Mann-Whitney U检验进行组间两两比较。数据的动态变化以其在研究终点与研究起点的差值表示，在研究起点及研究终点均符合正态分布的数据以协方差分析进行比较；不符合正态分布的数据进行对数转换后进行协方差分析。采用Spearman相关检验进行差异指标与FL变化程度的相关性分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2.   结果

2.1   FL加重组、轻度缓解组及明显缓解组一般资料的比较

2.1.1   基本信息的比较

本研究共纳入符合纳排标准的FLAP患者136例。其中，FL加重组16例，FL轻度缓解组61例，FL明显缓解组59例(表 1)。3组患者的年龄、性别比例、代谢综合征发生率以及病死率差异均无统计学意义(P值均＞0.05)。FL加重组患者研究终点的平均体质量较研究起点升高[(80.67±13.41)kg vs (80.08±15.03)kg]，而FL明显缓解组[(75.20±16.72)kg vs (77.76±17.15)kg]和轻度缓解组[(80.74±15.42)kg vs (81.79±16.05)kg]患者研究终点的平均体质量较研究起点降低，3组患者体质量变化比较，差异有统计学意义(F=3.908，P=0.023)；FL明显缓解组和轻度缓解组的体质量变化与FL加重组比较，差异均有统计学意义(P值分别为0.018和0.035)。此外，3组患者的住院时间亦差异显著(P＜0.001)，FL明显缓解组的住院时间最长，而FL轻度缓解组与FL加重组的住院时间相对较短。

表  1  3组患者一般资料的比较

Table  1.  Comparison of general information among three groups

项目	FL加重组 (n=16)	FL轻度缓解组 (n=61)	FL明显缓解组 (n=59)	统计值	P值
年龄(岁)	42.13±10.03	42.64±13.59	42.17±9.94	F=0.028	0.972
男性患者[例(%)]	11(68.8)	47(77.0)	40(67.8)	χ2=1.374	0.503
代谢综合征[例(%)]	10(62.5)	39(63.9)	37(62.7)	χ2=0.023	0.988
体温变化(℃)	-0.1(-0.5~0.2)	0.0(-0.3~0.2)	-0.2(-0.7~0.1)	F=2.460	0.089
住院时间(d)	13.0(10.0~30.0)1)	14.0(10.0~20.0)1)	20.0(14.0~29.0)	χ2=16.215	＜0.001
死亡[例(%)]	0(0.0)	2(3.3)	0(0.0)		0.608
AP病因[例(%)]
高脂血症	9(56.3)	42(68.9)	46(78.0)	χ2=3.232	0.199
胆石症	1(6.3)	4(6.6)	5(8.5)		0.907
酒精性	2(12.5)	7(11.5)	4(6.8)		0.623
其他	4(25.0)	9(14.8)	7(11.9)	χ2=1.732	0.421
既往慢性疾病[例(%)]
高血压	4(25.0)	7(11.5)	10(16.9)	χ2=1.957	0.376
糖尿病	4(25.0)	17(27.9)	18(30.5)	χ2=0.222	0.895
高脂血症	0(0.0)	5(8.2)	3(5.1)		0.672
心脑血管病	0(0.0)	2(3.3)	2(3.4)		＞0.05
注：与FL明显缓解组比较，1)P＜0.05。AP病因中有2例患者同时以胆石症和高脂血症为病因，另有2例患者同时以酒精性和高脂血症为病因；其他病因包括肿瘤诱发、术后及不明原因。既往慢性疾病泛指高血压、糖尿病、高脂血症和心脑血管病中的一种或多种。

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2.1.2   A P病因的比较

在所纳入研究的FLAP患者中，高脂血症性AP最为常见(97例，占71.3%)，其次为其他病因所致AP(20例，占14.7%)，而胆石症性AP和酒精性AP均较为少见，占比均不足10%。FL加重组、轻度缓解组及明显缓解组患者的各AP病因所占百分比比较，差异均无统计学意义(P值均＞0.05)(表 1)。

2.1.3   既往慢性疾病患病率的比较

41.9%(57/136)的FLAP患者既往患有慢性疾病，其中糖尿病的患病率最高(28.7%)，其次为高血压(15.4%)，既往患有高脂血症和心脑血管病的比例均较低(分别为5.9%和2.9%)。FL加重组、轻度缓解组及明显缓解组各慢性疾病的患病率比较，差异均无统计学意义(P值均＞0.05)(表 1)。

2.2   FL加重组、轻度缓解组及明显缓解组临床资料的比较

2.2.1   实验室指标动态变化的比较

3组患者CRP水平的动态变化比较，差异有统计学意义(P＜0.001)，FL加重组CRP水平整体上呈升高趋势，而FL明显缓解组和轻度缓解组均呈降低趋势，组间两两比较结果显示，FL明显缓解组CRP降低的程度显著高于FL轻度缓解组(P=0.007)和FL加重组(P＜0.001)；FL轻度缓解组与FL加重组CRP的变化程度差异亦有统计学意义(P=0.032)。WBC计数的动态变化在3组之间差异显著(P＜0.05)，组间两两比较结果显示，FL明显缓解组WBC的降低程度显著高于FL轻度缓解组(P=0.031)和FL加重组(P=0.003)。血淀粉酶等其他实验室指标的动态变化在3组之间差异均无统计学意义(P值均＞0.05)(表 2)。

表  2  3组患者实验室指标动态变化的比较

Table  2.  Comparison of dynamic changes of laboratory test among three groups

实验室指标	FL加重组 (n=16)	FL轻度缓解组 (n=61)	FL明显缓解组 (n=59)	F值	P值
血淀粉酶(U/L)	-0.82(-1.00~-0.17)	-0.43(-1.04~-0.17)	-0.54(-1.06~-0.32)	0.115	0.891
血脂肪酶(U/L)	-0.73(-1.24~-0.59)	-0.63(-1.29~-0.18)	-0.74(-1.07~-0.33)	1.454	0.239
TG(mmol/L)	-0.29(-28.82~0.95)	-2.40(-8.99~0.15)	-3.10(-5.35~0.00)	0.039	0.962
TC(mmol/L)	-1.54(-6.24~-0.53)	-0.68(-4.69~0.20)	-1.46(-2.90~-0.02)	0.888	0.416
HDL(mmol/L)	-0.24(-0.43~0.12)	-0.01(-2.22~0.09)	-0.16(-0.33~0.02)	0.459	0.634
LDL(mmol/L)	-0.42(-2.12~3.23)	0.48(-0.04~1.41)	0.08(-0.88~1.71)	0.793	0.457
ALT(U/L)	-0.20(-0.41~0.46)	-0.11(-0.29~0.24)	-0.13(-0.38~0.10)	0.545	0.581
AST(U/L)	0.00(-0.24~0.25)	-0.09(-0.30~0.13)	-0.17(-0.33~-0.02)	0.120	0.887
Cr(μmol/L)	-0.04(-0.06~0.09)	0.02(-0.03~0.11)	0.00(-0.08~0.08)	0.791	0.456
WBC计数(×109/L)	-2.59(-8.03~-1.06)1)	-5.17(-10.68~-2.52)1)	-6.75(-10.35~-1.79)	5.448	0.005
NEUT(%)	-10.60(-15.65~-7.70)	-19.35(-32.53~-8.90)	-22.15(-31.05~-12.85)	2.915	0.058
CRP(mg/L)	1.18(1.05~1.88)1)2)	-0.49(-0.97~0.00)1)	-1.10(-1.79~-0.41)	8.589	＜0.001
空腹血糖(mmol/L)	-5.70(-25.25~-1.80)	-0.95(-4.03~1.10)	-1.95(-4.40~-0.25)	0.809	0.449
注：与FL明显缓解组比较，1)P＜0.05；与FL轻度缓解组比较，2)P＜0.05。血淀粉酶、血脂肪酶、ALT、AST、Cr、CRP水平已进行了对数转换。

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2.2.2   治疗方式的比较

3组患者禁食水天数比较差异有统计学意义(P＜0.05)，其中FL明显缓解组的禁食水天数显著多于FL轻度缓解组(P_adj＜0.01)和FL加重组(P_adj=0.021)。此外，在抗炎药物的使用上3组之间存在差异，主要表现为B类抗炎药物的使用率以及B+C类抗炎药物的联合使用率在3组之间差异有统计学意义(P值均＜0.05)，其中FL明显缓解组的使用率最高，其次为FL轻度缓解组，而FL加重组的使用率最低。其他治疗方式的应用在3组之间差异均无统计学意义(P值均＞0.05)(表 3)。

表  3  3组患者治疗方式的比较

Table  3.  Comparison of treatment modalities among three groups

治疗方式	FL加重组 (n=16)	FL轻度缓解组 (n=61)	FL明显缓解组 (n=59)	χ2值	P值
禁食水(d)	7.0(5.0~12.8)1)	8.0(6.0~12.0)1)	13.0(9.0~20.0)	11.020	0.004
胃肠减压(d)	4.0(0~7.0)	5.0(0~9.5)	8.0(0~12.0)	5.154	0.076
流质饮食[例(%)]	3(18.8)	17(27.9)	15(25.4)	0.557	0.757
灌肠[例(%)]	2(12.5)	9(14.8)	11(18.6)	0.515	0.773
抗炎治疗[例(%)]	15(93.8)	55(90.2)	58(98.3)		0.159
A类	6(37.5)	11(18.0)	8(13.6)	4.817	0.090
B类	7(43.8)	47(77.0)2)	49(83.1)2)	10.683	0.005
C类	5(31.3)	21(34.4)	30(50.8)	4.077	0.130
B类+C类	1(6.3)1)	11(18.0)1)2)	21(35.6)	8.235	0.016
联合	3(18.8)	19(31.1)	27(45.8)	5.129	0.077
蛋白酶抑制剂[例(%)]	7(43.8)	43(70.5)	43(72.9)	5.168	0.075
胰液抑制剂[例(%)]	14(87.5)	56(91.8)	56(94.9)		0.419
保肝药[例(%)]	7(43.8)	41(67.2)	40(67.8)	3.491	0.175
注：与FL明显缓解组比较，1)P＜0.05；与FL加重组比较，2)P＜0.05。抗炎治疗联合泛指A、B、C三类药物中的任意两种或三类药物同时使用。

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2.2.3   胰腺炎严重程度动态变化的比较

在研究起点，FL加重组、轻度缓解组及明显缓解组患者的平均CTSI评分比较，差异无统计学意义(F=2.958，P=0.055)；3组患者的炎症评分、坏死评分及CTSI评分的动态变化比较，差异均有统计学意义(P值均＜0.05)(表 4)。组间两两比较结果显示，FL明显缓解组炎症评分的减低程度显著高于FL加重组(P=0.006)；FL加重组坏死评分的变化程度与FL明显缓解组及FL轻度缓解组差异均有统计学意义(P值分别为0.011和0.014)；FL加重组CTSI评分的变化程度与FL明显缓解组及FL轻度缓解组差异均有统计学意义(P值分别为＜0.001和0.009)。

表  4  3组患者胰腺炎严重程度动态变化的比较

Table  4.  Comparison of dynamic changes of severity of AP among three groups

组别	例数	炎症评分	坏死评分	CTSI评分
FL加重组	16
研究起点		3.25±0.86	0.25±0.21	3.50±1.26
研究终点		3.43±0.81	0.63±0.36	4.06±1.69
FL轻度缓解组	61
研究起点		3.52±0.81	0.33±0.15	3.85±1.21
研究终点		3.11±1.27	0.23±0.10	3.34±1.56
FL明显缓解组	59
研究起点		3.75±0.54	0.51±0.29	4.25±1.27
研究终点		2.86±1.15	0.31±0.17	3.17±1.58
F值		4.402	3.620	7.544
P值		0.014	0.029	0.001

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2.3   FL动态变化相关因素分析

将上述3组患者之间差异显著的各项指标，包括：体质量变化、WBC计数变化、CRP水平变化、患者住院天数和禁食水天数以及胰腺炎CTSI评分变化等，与肝脾CT值比值变化之间进行了Spearman相关性分析。结果显示，患者的住院时间及禁食水天数与肝脾CT值比值的变化呈正相关(r值分别为0.352、0.372，P值均＜0.001)；CRP水平变化、CTSI评分变化以及炎症评分变化与肝脾CT值比值的变化均呈负相关(r值分别为-0.365、-0.350、-0.304，P值均＜0.001)；坏死评分的变化、体质量变化和WBC计数变化与肝脾CT值比值的变化之间均不存在显著相关关系(P值均＞0.05)。

3.   讨论

AP是临床高发的消化系统急腹症，可累及全身组织、器官和系统，进而可发展为病情危重、高病死率的重症型AP。国内外大量研究^{[3-7, 14-17]}显示，FL与AP患者的严重程度和临床结局有显著关联，而且这些研究提示，FL可能是AP严重临床病程的独立危险因素。本课题组前期研究^[8]结果也表明FL不仅是中重度AP发生的影响因素，也是中重度AP风险预测的重要指标。

对于如何界定FL的降低程度国内外尚无相关文献可循，本研究参照中华医学会肝病学分会对于FL的判定标准^[12]，以0.3为界限，根据患者肝/脾CT值比值的变化将研究对象分为FL加重组、轻度缓解组和明显缓解组。研究结果显示，大多数患者FL的严重程度随着病程的延续呈下降趋势(88.2%，FL轻度缓解组及FL明显缓解组)，仅有少数病例的FL呈升高趋势(11.8%，FL加重组)；高脂血症是导致患者AP发病的最主要原因，糖尿病是最常见的既往慢性疾病。经过对FL加重组、轻度缓解组及明显缓解组患者一般资料的比较分析，发现体质量变化和住院时间与FL的动态变化关系密切，随后的相关性分析显示住院时间以及禁食水天数与FL的变化均呈正相关关系。该研究结果提示，随着FLAP患者病程的延续以及AP的逐渐好转，FL的严重程度亦随之逐渐减轻，而疾病过程中常规使用禁食水治疗所导致的体质量降低可能有助于FL的好转。FL明显缓解组患者住院时间较长的原因可能是由于这些患者入院时胰腺炎严重程度更高(研究起点CTSI评分较高)所导致。

CRP是临床常用的炎症指标，是已知的预测AP严重程度及判断预后的指标之一^[18]。本课题组的前期研究^[19]显示FLAP和NFLAP患者，CRP在AP发病早期的表达水平具有显著性差异。有研究^[20]报道AP患者FL程度加重时，患者的α-1抗胰蛋白酶水平会受到显著抑制，导致炎症的过度激活，脂肪细胞分泌过多的炎性细胞因子，进而刺激肝细胞合成和分泌CRP。本研究结果显示CRP水平的变化在FL加重组、轻度缓解组及明显缓解组患者之间差异显著(P＜0.001)，且CRP水平的变化与患者肝脾CT值比值的变化呈负相关关系。而肝脾CT值比值是反映FL严重程度的可靠指标^[12]，结合先前发表的相关研究报道，笔者认为CRP不仅可以作为反映AP严重程度的敏感指标，也可以作为评价FLAP患者FL水平变化的敏感指标。

如前文所述，大量的研究显示FL与FLAP患者AP的严重程度密切相关。本研究结果显示CTSI评分和炎症程度评分的变化与肝脾CT值比值的变化均呈负相关关系(P值均＜0.05)，再次证实FLAP患者AP的严重程度与FL的严重程度关系密切，而且这种密切的相关关系不仅表现于FLAP患者的首诊阶段，还可能贯穿于AP的整个病程。

除上文已经提及的禁食水治疗外，FL加重组、轻度缓解组及明显缓解组患者抗生素的应用亦有明显的不同，主要表现为FL轻度缓解组和明显缓解组患者B类以及B+C类抗生素的使用率较高。虽然目前对于AP患者是否应使用抗生素治疗国内外尚存在争议^[21-22]，但对于中重度AP患者而言，胃肠道细菌可能通过因胰腺炎破坏的胃肠道透过屏障而引起系统性炎症反应和炎性并发症^[23]，如果引发炎症性坏死，将会增加胰腺炎的严重程度和病死率^[24]。有鉴于此，对于中重度AP国外有研究^[22]推荐使用哌拉西林+他唑巴坦或替加环素或者使用三代头孢+甲硝唑的联合预防用药。国内对于AP患者抗生素的联合应用目前已经达成共识^[25]，如青霉素+β-内酰胺酶抑制剂；三代头孢+β-内酰胺酶抑制剂。尽管目前尚没有证据表明抗生素的应用能够改善FLAP患者的FL程度，但如前文所述，FLAP患者的FL程度与AP严重程度密切相关，随着抗生素对患者AP严重程度的改善，FL的程度亦会随之逐渐降低，因此本研究提示抗生素联合应用有助于患者FL严重程度的改善。

综上所述，本研究结果提示随着FLAP患者病程的延续，大多数患者FL的严重程度呈降低趋势。在此过程中，患者CRP水平、AP严重程度的变化都与FL严重程度的变化密切相关。应用穿透胰腺组织能力中等或较强的抗生素有助于患者AP严重程度以及FL的改善。鉴于样本量的原因，本研究并未设置多个观察时间对FLAP患者FL以及其他临床指标进行持续的动态研究，本研究的部分结论有待未来更大样本量的相关研究或者多观察时间点的持续动态研究予以证实。