p21活化激酶4 (PAK4)是一种致癌蛋白，已成为抗癌药物开发的一个有前景的靶点。PAK4在氧化应激条件下的作用，目前还不清楚。来自韩国全北国立大学医学院生物化学和分子生物学系的Mao等研究了PAK4信号通路在肝缺血再灌注损伤(I/R损伤)中的作用。

肝细胞和髓系特异性Pak4敲除小鼠及其同窝对照小鼠受到部分肝I/R损伤。通过基因工程(基因敲除、野生型显性负激酶过表达)或药物抑制剂操纵PAK4的催化活性，并通过核事实红系2相关因子2 (Nrf2)活性检测PAK4在肝I/R损伤中的潜在功能。小鼠和人肝I/R损伤时，肝脏中PAK4的表达显著上调。在肝细胞中缺失PAK4，而在髓系细胞中缺失PAK4，可以改善肝损伤，肝细胞坏死和炎症反应的减少证明了这一点。野生型PAK4的强迫表达加重了病理改变。PAK4直接磷酸化Nrf2的T369位点，并导致其核输出和蛋白酶体降解，其中有一种损伤了肝细胞的抗氧化反应。肝脏中Nrf2沉默可消除PAK4缺乏的保护作用。一种新开发的PAK4抑制剂对小鼠肝脏I/R损伤具有保护作用。

PAK4可磷酸化Nrf2并抑制其转录活性。基因或药理抑制PAK4可减轻肝脏1/R损伤。因此，PAK4抑制可能是一种有希望干预I/R损伤的方法。

摘译自MAO Y, HAN CY, HAO L, et al. PAK4 inhibition protects against liver ischemia/reperfusion injury: Role of Nrf2 phosphorylation[J]. Hepatology, 2022. DOI: 10.1002/hep.32384. [Online ahead of print]

(吉林大学第一医院感染病中心肝病科  杨鑫  李婉玉  报道)