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美罗培南相关肝损伤的影响因素及其预测价值
DOI: 10.12449/JCH250317
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摘要:
目的 分析美罗培南相关肝损伤（MRLI）的影响因素，探讨其临床预测价值。 方法 采用回顾性病例对照研究，使用中国医院药物警戒系统（CHPS）建立检索方案，收集2018年1月—2022年12月于十堰市人民医院就诊并使用美罗培南的住院患者1 625例。根据是否发生肝损伤分为病例组（n=62）和对照组（n=1 563），收集并分析两组患者的临床资料和实验室指标。符合正态分布的计量资料两组间比较采用t检验，不符合正态分布的计量资料两组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料两组间比较采用 结果 单因素分析结果显示，病例组男性、低蛋白血症、休克、入住ICU、合并脓毒症和合并肝、胆、心血管疾病比率，以及ALT、ALP、GGT、AST、CREA、PCT水平和住院天数均高于对照组，PLT水平低于对照组，差异均具有统计学意义（P值均<0.05）；多因素Logistic回归结果显示，男性（OR=2.080，95%CI：1.050～4.123，P=0.036）、入住ICU（OR=8.207，95%CI：4.094～16.453，P<0.001）、合并胆疾病（OR=8.240，95%CI：3.605～18.832，P<0.001）、ALP（OR=1.012，95%CI：1.004～1.019，P=0.004）、GGT（OR=1.010，95%CI：1.005～1.015，P<0.001）、PLT（OR=0.997，95%CI：0.994～0.999，P=0.020）是MRLI的独立影响因素。ROC曲线分析显示，ALP、GGT、PLT单独预测的ROC曲线下面积（AUC）分别为0.589、0.637和0.595，联合预测的AUC为0.837。 结论 男性、入住ICU、合并胆疾病、ALP升高、GGT升高、PLT降低是MRLI的影响因素，联合预测对MRLI发生风险具有较好的预测价值。 Abstract:Objective To analyze the factors influencing meropenem-related liver injury （MRLI） and to explore their clinical predictive value. Methods A retrospective case-control study was conducted， and the Chinese Hospital Pharmacovigilance System （CHPS） was used to establish a retrieval scheme. A total of 1 625 hospitalized cases using meropenem from January 2018 to December 2022 were collected. Patients were divided into case group （n=62） and control group （n=1 563） based on the presence or absence of liver injury. Clinical data and laboratory indicators from both groups were collected and analyzed. The t-test was used for comparison of normally distributed continuous data between the two groups， while the Mann-Whitney U test was used for comparison of continuous data not conforming to a normal distribution. The chi-square test was used for comparison of categorical data between the two groups. A multivariate Logistic regression analysis was performed to identify the influencing factors for MRLI. A Logistic regression equation was established， and the predictive value of these factors was assessed using the receiver operating characteristic （ROC） curve. Results The results of univariate analysis indicated that the rates of male patients， hypoproteinemia， shock， intensive care unit （ICU） admissions， sepsis， and liver， gallbladder， and cardiovascular diseases， the levels of alanine aminotransferase （ALT）， alkaline phosphatase （ALP）， gamma-glutamyl transpeptidase （GGT）， aspartate aminotransferase （AST）， creatinine （CREA）， and procalcitonin （PCT）， and the number of hospitalization days were significantly higher in the case group than in the control group （P<0.05）， and that the platelet levels in the case group were significantly lower than those in the control group （P<0.05）. The multivariate Logistic regression analysis showed that male sex （odds ratio ［OR］=2.080， 95% confidence interval ［CI］： 1.050 — 4.123， P=0.036）， admission to the ICU （OR=8.207， 95%CI： 4.094 — 16.453， P<0.001）， comorbidity with gallbladder disease （OR=8.240， 95%CI： 3.605 — 18.832， P<0.001）， ALP （OR=1.012， 95%CI： 1.004 — 1.019， P=0.004）， GGT （OR=1.010， 95%CI： 1.005 — 1.015， P<0.001）， and PLT （OR=0.997， 95%CI： 0.994 — 0.999， P=0.020） were the influential factors for MRLI. The areas under the ROC curve of ALP， GGT， and PLT were 0.589， 0.637， and 0.595， respectively， and the AUC of them combined was 0.837. Conclusion Male sex， ICU admission， comorbidity with gallbladder disease， increased ALP， increased GGT， and decreased PLT were influencing factors for MRLI， and a combination of factors has a better predictive value for the occurrence of MRLI. -
Key words:
- Meropenem /
- Liver Injury /
- Influencing Factors
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自身免疫性肝病主要包括以肝细胞损伤为主的自身免疫性肝炎(AIH)、以胆管损伤为主的原发性胆汁性胆管炎(PBC)及原发性硬化性胆管炎(PSC)，也包括具有上述两种疾病主要特征的重叠综合征，近来IgG4相关肝胆疾病也被列入此类。以下将阐述一些易被忽视的不典型自身免疫性肝病特征，以便及早认识并给予及早诊治。
1. 自身免疫性肝炎(AIH)
典型AIH多见于中老年女性，特点是血清中可检测到自身抗体、高免疫球蛋白G(IgG)，肝组织学上以界面性肝炎、浆细胞浸润、玫瑰花结及肝细胞穿入为特点。确诊病例的诊断标准：AIH简化诊断标准[1]评分≥7分，AIH综合诊断积分系统(1999年)评分[2]治疗前≥16分，治疗后≥18分；可能病例的诊断标准：AIH简化诊断标准评分=6分，AIH综合诊断积分系统(1999年)评分治疗前10~15分，治疗后≥12~17分。AIH患者多数为慢性、隐匿起病，但也可急性发病，如不及时诊治可发展为重症，甚至引起急性肝衰竭；有些合并病毒性肝炎，容易被忽视；有些与药物性肝损伤(DILI)伴免疫现象较难区别。
1.1 急性及急性重症AIH(acute severe autoimmune hepatitis, AS-AIH)
急性AIH特点：急性起病，既往无肝病史，病程 < 30 d，临床症状明显。血清ALT高于5倍正常值上限(ULN)，胆红素水平>2 mg/dL，病理组织学显示小叶中央坏死是急性起病AIH的肝组织学特征，及时发现有助于早期诊治[3]。AS-AIH表现有黄疸，1.5 < INR < 2，无肝性脑病，无基础肝病史。急性AIH伴肝衰竭：INR≥2，发病26周内出现肝性脑病，无基础肝病史[4]。早期发现AS-AIH是关键，因为它决定了糖皮质激素的启动，可以挽救部分患者生命，避免肝移植。研究[5]显示40%的急性AIH患者可应用综合诊断积分系统来诊断, 只有24%的急性AIH患者可应用简化诊断积分系统被诊断。大部分AS-AIH患者可能发展至肝衰竭，Yeoman等[3]学者报道了32例AS-AIH患者中22/32(69%)发生急性肝衰竭(ALF)。这一发现在法国的一项研究[6]中得到了证实，该研究中59%(10/17)的患者发生ALF，故早期诊断非常重要。急性AIH可有25% ~39%常规自身抗体低滴度或阴性，29%~39% IgG正常[7-8]，需肝组织活检才能确诊。任何不明原因的急性肝功能异常时需考虑AIH可能，但儿童和青少年患者即使已检测出自身抗体阳性，在诊断AIH前必须除外遗传代谢性肝病。在高度怀疑AIH，但未达到诊断标准时，笔者团队的经验提示，具备以下特点的患者发展成AIH的可能性更大：(1)AIH常合并其他器官或系统性自身免疫性疾病，如干燥综合征、桥本氏甲状腺炎、类风湿性关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮和炎症性肠病等；(2)直系亲属患自身免疫性肝病或自身免疫性疾病；(3)平扫CT显示肝脏内异质性低衰减区域，有报道[9]显示与病毒相关ALF患者相比，AIH相关ALF患者中65%的未增强CT可显示肝脏内异质性低衰减区域。急性AIH应及时给予糖皮质激素治疗，对于AS-AIH患者激素治疗存在一定争议, 2019年AASLD指南推荐意见：AS-AIH患者应接受泼尼松或泼尼松龙单独试验性治疗，如果在糖皮质激素治疗后1~2周内实验室检查没有改善或临床恶化，则应进行肝移植评估，而AIH合并ALF患者应直接进行肝移植评估。我国2021年AIH指南[10]推荐AS-AIH患者需在排除感染或败血症的基础上可应用糖皮质激素(甲泼尼龙40~60 mg/d)治疗，但应注意监测和预防感染，特别是肺部感染的发生，同期进行肝移植术前评估。
对于AIH的急性表现，可能会面临以下诊断困境：是否代表真正的新发疾病，还是慢性自发性加重、叠加感染或药物诱导肝损伤，需进一步鉴别[11]。
1.2 AIH与DILI
AIH与DILI之间关系非常复杂，多数AIH患者发病前有用药史，急性起病，特别是中老年女性，与DILI伴自身免疫早期难以区别。DILI可以模拟AIH, AIH可能在药物诱导下发生。总体而言有以下3种可能情况[11]: (1)有较强免疫反应的DILI模拟AIH；(2)AIH重叠DILI；(3)药物诱发AIH。DILI机制分类中包括免疫特异质型，此型患者体内可能检测到多种自身抗体，可表现为AIH或类似PBC和PSC等自身免疫性肝病。预测DILI可能发展至AIH的风险因素[12]：(1)自身抗体。如在女性DILI患者中检出抗核抗体(ANA)，同时存在自身免疫性疾病[13]；(2)HLA基因。是否存在AIH的易感基因，如DRB1*03∶01或DRB1*04∶01[4]；(3)存在肝硬化表现。也可以通过随访来鉴别DILI和AIH，对药物诱发的AIH样肝损伤患者，必须首先停用可能致病的药物，启动糖皮质激素治疗条件是随访中病情未能改善、加重甚至恶化，在糖皮质激素减量或停用后，若病情持续好转则支持诊断DILI，若肝生化指标再次升高则支持AIH诊断，需长期免疫抑制治疗[10]。
1.3 AIH合并病毒性肝炎
AIH合并慢性病毒性肝炎患者常难以识别和确诊，易造成诊断延误，多数患者诊断时就已进入肝硬化阶段。我国AIH患者中HBsAg检出率仅为0.83%，而非自身免疫性疾病患者检出率为4.58%[14]，但有HBsAg阳性患者中自身免疫性肝病被低估的可能性。有报道[15]在25例合并病毒性肝炎的AIH患者中，5例(20%)合并HBV感染，20例(80%)合并HCV感染。林小钦等[16]报道慢性乙型肝炎合并AIH患者19例，男5例，女14例；慢性乙型肝炎先于AIH诊断12例，AIH先于慢性乙型肝炎诊断5例，同时诊断2例，提示慢性乙型肝炎合并AIH容易漏诊。韩旭等[17]报道了病毒性肝炎合并AIH的3例患者，均为女性，2例丙型肝炎，1例急性乙型肝炎。引起自身免疫性肝病诊断延误原因之一是，病毒性肝炎为我国肝病患者的主要群体，二者在临床有相似之处，肝功能异常患者需先排除病毒性肝炎，一旦明确病毒性肝炎，往往忽视进一步检查自身抗体等。当患者存在病毒性肝炎及AIH血清学改变，特别是前者处于非活动期(如HBV DNA低于高灵敏度试剂检测值)，但肝功能仍反复波动，此时病毒性肝炎合并自身免疫性肝病可能性大, 建议肝组织活检。对于AIH合并病毒性肝炎的患者，AIH的诊断往往落后于病毒性肝炎，有的甚至相隔数年[18]。
我国2021发布的AIH指南[10]推荐，对于HBV DNA阴性而HBsAg阳性的AIH患者在应用免疫抑制剂治疗期间及治疗后半年内，服用一线抗病毒药物预防性治疗，最好避免在HBsAg阳性或者HBsAg阴性但抗-HBc阳性患者中使用高剂量糖皮质激素治疗或应用B淋巴细胞敲除剂、细胞因子拮抗剂、钙调蛋白抑制剂以及其他免疫抑制剂治疗，如无法避免上述治疗，则应启动预防性抗病毒治疗。AIH患者在维持治疗中，如患者肝功能反复，除考虑AIH本身复发外，还需考虑AIH基础上是否重叠病毒感染。笔者团队近日发现1例AIH病情稳定近3年患者，出现肝功能反复，化验提示合并HEV感染。
2. 原发性胆汁性胆管炎(PBC)
PBC是一种慢性肝内胆汁淤积性疾病，主要累及肝内小胆管，ALP、GGT升高，抗线粒体抗体(AMA)、抗线粒体抗体M2亚型(AMA-M2)阳性是本病的重要特征，熊去氧胆酸(UDCA)治疗有效。按照我国2021年版PBC的诊断和治疗指南[19]，PBC患者诊断标准中符合下列3条中的2项即可诊断为PBC：(1)反映胆汁淤积生化异常的指标如ALP和GGT升高，且影像学检查排除了肝外或肝内大胆管梗阻；(2)血清AMA/AMA-M2阳性，或其他PBC特异性自身抗体如抗gp210抗体、抗sp100抗体阳性；(3)肝活检有非化脓性破坏性胆管炎和小胆管破坏的组织学证据。但一些患者未表现出典型特点，需引起注意，包括AMA阴性PBC，男性PBC，ALP正常早期PBC，PBC患者肝硬化前出现门静脉高压及PBC患者合并AIH、病毒感染、药物性肝损伤等。
2.1 AMA阴性PBC
少部分AMA/AMA-M2阴性患者以ALP、GGT升高为主，同时伴有ALT、AST轻度至中度升高，自身抗体检测提示ANA阳性，可伴有IgG正常或轻微升高，如不检测抗gp210抗体、抗sp100抗体，易被误诊为AIH，但激素及免疫抑制剂治疗无效或病情加重。如进一步检测ANA亚型，部分显示抗gp210抗体和/或抗sp100抗体阳性，属于AMA阴性PBC，所以对于AMA阴性，ANA阳性，高度怀疑PBC的患者，需进一步检测抗gp210抗体、抗sp100抗体。在应用间接免疫荧光法检测时，ANA核型也可作为参考，抗gp210抗体阳性多表现为核膜型，抗sp100抗体多表现为核点型。我国2021年PBC指南[19]中总结AMA阴性PBC患者具有如下特点：易合并肝外自身免疫性疾病；瘙痒以及社交/情绪相关量表评分更差；抗gp210抗体和抗sp100抗体阳性率更高；IgM水平更低；组织学上可能有汇管区周围胆管损伤更重。国外文献[20]报道PBC患者中5%~10%为AMA阴性，我国报道约为15%[21]，笔者团队对964例PBC患者的临床研究显示，AMA和AMM-M2均阴性62例(6.4%, 62/964), 其中AMA和AMM-M2阴性同时特异性ANA(gp210抗体、sp100抗体)阴性7例(0.73%, 7/964)。有研究[22]显示AMA阴性PBC患者非肝脏相关事件的生存率更低，因此，为避免延误治疗，2021年我国PBC指南建议对AMA及抗gp210抗体、抗sp100抗体均阴性的不明原因胆汁淤积患者，及时进行肝穿刺活检以尽早明确诊断。
2.2 PBC-AIH重叠综合征
PBC-AIH重叠综合征是指同时具有PBC和AIH两种疾病主要特征的疾病，既有胆汁淤积表现，还有明显肝细胞损伤的实验室表现，易被误诊。目前国际上仍缺乏统一的诊断标准。最常用的“巴黎标准”[23]要求符合PBC和AIH三项诊断标准中的各两项(同时或者相继出现)，即可作出诊断。PBC诊断标准包括：(1)血清ALP≥2×ULN或者血清GGT≥5×ULN；(2)血清AMA/AMA-M2阳性；(3)肝脏组织学表现为汇管区胆管损伤。AIH诊断标准包括：(1)血清ALT≥5×ULN；(2)血清IgG≥2×ULN或者血清抗平滑肌抗体(anti-smooth muscle antibody，ASMA)阳性；(3)肝脏组织学提示中-重度淋巴细胞、浆细胞浸润为主的炎症坏死性界面炎。这里有几点说明：(1)国际AIH小组(IAIHG)等不推荐使用IAIHG发表的AIH修订评分系统及简化评分来诊断PBC-AIH重叠综合征[24-25]；(2)巴黎标准中的AIH诊断标准，自身抗体包括ASMA，不包括ANA，因其亚型可能是抗gp210抗体、抗sp100抗体，但如果检测到AIH较特异SLA/LP阳性，也需考虑AIH可能；(3)我国2021年PBC指南推荐的PBC-AIH重叠综合征诊断标准中，将巴黎标准中的IgG≥2×ULN降至IgG≥1.3×ULN，但强调其中肝组织活检存在中重度淋巴细胞、浆细胞性界面炎，是诊断重叠综合征必备条件。治疗方面，对有中度界面炎的PBC-AIH重叠综合征患者，指南建议可使用UDCA单药治疗，如应答不佳时再联合免疫抑制剂治疗，也可使用UDCA联合免疫抑制剂治疗；对有重度界面炎的PBC-AIH重叠综合征患者，推荐使用糖皮质激素单药治疗，或糖皮质激素联合硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯[19]。
2.3 男性PBC
典型PBC多见于中老年女性，男女比例为1∶9，男性PBC与诊断较晚、更快疾病进展、对UDCA治疗的生化反应较差以及患肝细胞癌的风险高有关。近来文献报道男性PBC比例较前增加，我国两项大样本量研究[21, 26]均报道，女性与男性的比例为6.2~6.9∶1，笔者团队统计本院931例PBC患者中，男∶女为1∶7.24, 318例gp210抗体阳性患者男女比为1∶5.35，613例gp210抗体阴性患者，男∶女为1∶9.73。我国的一项研究以及加拿大的一项研究均提示，男性的预后较女性更差，因此，男性患者的早期诊断更需引起关注和重视。笔者团队早期报道[27]17例男性PBC，起病隐匿，故男性患者更易被忽视，17例中半数患者出现症状时已发展至肝硬化阶段，失去早期治疗时机，预后差，为治疗带来一定困难，且有发生肝细胞癌的危险。病情处于早期阶段的患者因诊治及时可获得长期病情稳定，所以男性肝功能异常，GGT、ALP升高且无其他原因解释的患者，需除外PBC的可能，使男性PBC患者得到早期发现，及时治疗。
2.4 AMA阳性且ALP正常者
PBC自然史大致分为四个阶段[28]：(1)临床前期；(2)无症状期；(3)症状期；(4)失代偿期。1986年，Mitchison等[29]报道了ALP水平正常的患者PBC的组织学特征，这些患者在研究非肝脏相关疾病时偶然发现AMA阳性，在AMA阳性但ALP水平正常的患者中，80%以上有AMA相关经典PBC组织学特征。2019年我国学者[30]报道67例AMA阳性但ALP水平正常的患者，其中82%符合PBC肝组织学特征，但部分患者存在GGT升高。2021年瑞士学者[31]报告在AMA阳性但ALP水平正常的30例患者中，典型的、与PBC肝组织学一致及提示PBC组织学特征占80%，其中有14例治疗前GGT升高。故除ALP外，GGT也是胆汁淤积指标，但需除外其他引起升高的原因。所以AMA阳性，GGT可能早于ALP升高，故对GGT升高患者，排除饮酒、药物、脂肪肝后也需考虑早期PBC。我国2021年PBC指南[19]推荐意见：对于有慢性肝损伤临床证据、IgM升高、GGT升高者，可考虑行肝组织活检，明确是否存在PBC，仅AMA或AMA-M2阳性，但肝脏生化(特别是ALP、GGT)正常，且无其他慢性肝损伤证据者，尚无法诊断为PBC，应每年随访胆汁淤积的生化指标。
2.5 PBC患者短期内黄疸快速上升
PBC患者进入第四阶段是可能有病情进展的加速期，胆红素快速上升，出现各种相关并发症。但若患者治疗后病情稳定，突然出现黄疸快速上升，需除外合并DILI、合并病毒性肝炎、饮酒、服用保健品。笔者团队曾对此有相关报道[32]，在解除或控制病因后，肝功能恢复。故对于肝功能稳定PBC患者出现短期内肝功能损伤急性加重，在排除重叠综合征后，需考虑上述因素，避免肝移植。
2.6 非硬化门静脉高压PBC
典型PBC患者后期至肝硬化时出现黄疸、门静脉高压，但一些患者未出现黄疸就出现门静脉高压，食道、胃底静脉曲张。文献[33]报道抗着丝点抗体阳性是门静脉高压发展的一个重要危险因素。对于抗着丝点抗体阳性患者需注意门静脉高压的相关检查，早期发现，早期预防。笔者团队研究964例PBC患者，抗着丝点抗体阳性率26.6%，首诊时虽消化道出血率明显高于阴性患者，但临床指标(AST、TBil、GGT、WBC、PLT、IgG)低于阴性患者。
3. 原发性硬化性胆管炎(PSC)
PSC是一种伴随慢性胆汁淤积的自身免疫性肝病，发病年龄高峰约为40岁，以男性患者为主，男女之比约为2∶1，影像学表现胆管局灶性或节段性狭窄[34]。PSC的诊断主要基于肝功能慢性胆汁淤积指标ALP异常，胆道造影显示肝内外胆管多灶性狭窄，狭窄上端的胆管可扩张呈串珠样表现，可累积肝内、肝外或肝内外胆管同时受累，33%~85%患者可检测到抗中性粒细胞胞浆抗体。但也存在不典型PSC，包括小胆管PSC、儿童PSC及PSC-AIH重叠综合征。
3.1 小胆管PSC
5%~10%的PSC患者表现为小胆管病变，特点是临床症状及生化指标提示胆汁淤积表现，患者胆道造影无异常，肝组织病理检查是诊断小胆管PSC患者必要手段，典型组织学改变为胆管周围洋葱样向心性纤维组织增生。我国2021年PSC诊断及治疗指南[35]推荐的小胆管PSC诊断标准为：(1)近期胆管影像学无明显异常改变；(2)典型PSC肝脏组织病理学改变；(3)除外其他因素所致胆汁淤积。如果患者胆管影像学无异常，肝脏组织学PSC特点不典型，但患者有胆汁淤积的生物化学证据同时存在炎症性肠病临床表现或组织学证据时，也可诊断小胆管PSC。
3.2 PSC-AIH重叠综合征
已诊断PSC患者，如肝功能结果除ALP、GGT升高外，ALT、AST也明显升高，并且伴IgG明显升高者，需进一步行肝组织病理检查，以明确是否重叠AIH。文献[36-38]报道1.4%~17%的PSC患者合并AIH，胆管造影显示胆管改变同PSC，临床表现、生物化学及组织学表现同AIH，多见于儿童及青年[39]，在超过75%的PSC-AIH重叠综合征患者中可检测到ANA，通常伴有界面性肝炎。此类患者需加用激素治疗，对激素应答良好的PSC-AIH重叠综合征患者，预后较典型PSC好，如对激素治疗效果欠佳时，需行胆管造影以及肝组织活检再次评估[40]。
3.3 儿童PSC
患者常具有以下特点：(1)同时伴有AIH和硬化性胆管炎，具有更高的血清转氨酶水平，被称之为自身免疫性硬化性胆管炎。所以儿童PSC应注意识别伴随发生的AIH。(2)与成人不同的是儿童检测GGT判断是否存在胆汁淤积，因为儿童骨骼生长发育可以出现血清ALP升高。儿童PSC合并AIH者可考虑糖皮质激素或免疫抑制剂治疗。单纯PSC的治疗原则与成人PSC一致，目前尚无有效的药物[41]。
4. IgG4相关硬化性胆管炎(IgG4-related sclerosing cholangitis，IgG4-SC)
IgG4-SC是一种自身免疫性硬化性胆管炎，对糖皮质激素治疗反应良好。IgG4相关性胆管炎多见于老年男性，男女比例约为4∶1，发病高峰年龄为60~80岁[42]，但易被误诊为肿瘤或硬化性胆管炎，很多患者长时间，辗转多个医院未得到确诊，笔者曾确诊1例8年未得到明确诊断的患者，有的患者就诊时已发展至肝硬化，预后不佳。IgG4-SC的重要特征是血清IgG4水平升高，但单独IgG4-SC水平升高不能作出IgG4-SC的诊断，相反10%的IgG4-SC患者血清IgG4水平可无明显升高[43]。对于有黄疸，同时存在胆管损伤，特别是伴胰腺炎的中老年男性患者，建议检测IgG4。合并自身免疫性胰腺炎或其他IgG4相关疾病患者，无需胆管组织学证据，可作出IgG4-SC诊断[44]。对于难以确诊但高度怀疑IgG4-SC的患者，我国2021年PSC指南[35]推荐可行诊断性糖皮质激素治疗，并在1周后进行血清学评估，1~2周后进行磁共振胰胆管成像等胆管影像学检查评估。
诊治自身免疫性肝病尤其是不典型自身免疫性肝病，本研究中心借鉴抗病毒治疗理念，遵照以诊断指导治疗(diagnosis guidance treatment，DGT)，以应答指导治疗(response guidance treatment, RGT), 以耐受指导治疗(intolerance guidance treatment, IGT)及以预后指导治疗(prognosis guidance treatment, PGT)的原则(DRIP)，全方位动态评价自身免疫性肝病诊断的准确性，及时调整个体化治理方案，减少漏诊，也避免误诊误治。(1)DGT：自身免疫性肝病缺乏像病毒性肝炎单一特异性诊断指标，多为综合性诊断方法，不典型形式多样，包括生化学不典型、自身抗体不典型、免疫球蛋白不典型、影像学及病理改变不典型，因此可借鉴本文中所列举的不典型自身免疫性肝病的特点，进行诊断及鉴别诊断。(2)RGT：非典型自身免疫性肝病存在诊断难点，在完善检查指标后仍不能完全确诊，通常可采取实验性治疗方案，根据治疗效果，停用后病情发展趋势指导治疗方案。同时即使诊断明确，在治疗过程中也需要根据治疗效果评价是否采取二线治疗方案。因此免疫性肝病开始治疗后，仍需密切监测病情变化，依据治疗效果决定治疗方案。(3)IGT：自身免疫性肝病诊断明确，治疗效果理想的情况下，仍需注意治疗方案可能出现的不良反应。因治疗药物常存在一些不良反应，在AIH治疗中应用的激素和免疫抑制剂多为双刃剑，甚至出现严重不良反应。因此在治疗过程中，应充分做好可能出现不良反应的评估，密切监测可能出现的不良反应，及早发现，及时调整治疗方案。(4)PGT：自身免疫性肝病治疗周期较长，甚至需要终身用药，追求的目标是改善远期预后，追求更高的生活质量和生存时间。可利用本文所提到评价预后的指标或标准进行评估，决定治疗方案的调整。
总之，自身免疫性肝病除具有典型临床、生化学、免疫学及影像学表现外，有一些患者表现不典型，易被误诊或延误诊断，可能导致治疗延误，影响预后，所以早期识别诊断不典型自身免疫性肝病至关重要。
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表 1 两组MRLI患者单因素分析
Table 1. Single factor analysis of MRLI in two groups
变量 对照组（n=1 563） 病例组（n=62） 统计值 P值 性别［例（%）］ χ2=4.775 0.029 男 1 026（65.64） 49（79.03） 女 537（34.36） 13（20.97） 住院天数（d） 17.00（11.71～26.15） 24.00（14.75～37.25） Z=-3.602 <0.001 低蛋白血症［例（%）］ χ2=9.572 0.002 是 556（35.57） 34（54.84） 否 1 007（64.43） 28（45.16） 休克［例（%）］ χ2=5.668 0.017 是 250（15.99） 17（27.42） 否 1 313（84.01） 45（72.58） 入住ICU［例（%）］ χ2=40.740 <0.001 是 624（39.92） 50（80.65） 否 939（60.08） 12（19.35） 合并脓毒症或败血症［例（%）］ χ2=4.137 0.042 是 313（20.03） 19（30.65） 否 1 250（79.97） 43（69.35） 合并肝疾病［例（%）］ χ2=6.804 0.009 是 218（13.95） 16（25.81） 否 1 345（86.05） 46（74.19） 合并胆疾病［例（%）］ χ2=41.714 <0.001 是 43（2.75） 11（17.74） 否 1 520（97.25） 51（82.26） 合并心血管疾病［例（%）］ χ2=5.414 0.020 是 1 011（64.68） 49（79.03） 否 552（35.32） 13（20.97） ALT（U/L） 16.75（11.00～27.92） 24.00（15.50～48.25） Z=-3.704 <0.001 ALP（U/L） 56.00（43.00～73.00） 64.00（44.50～119.25） Z=-2.391 0.017 GGT（U/L） 24.00（15.00～42.23） 45.50（19.75～81.75） Z=-3.670 <0.001 AST（U/L） 21.00（15.00～35.00） 33.00（19.00～53.50） Z=-4.249 <0.001 CREA（μmol/L） 80.85（64.75～110.40） 93.85（74.63～122.63） Z=-2.591 0.010 PLT（×109/L） 180.00（125.00～245.00） 145.50（95.50～203.75） Z=-2.533 0.011 PCT（ng/mL） 0.28（0.16～1.28） 0.52（0.21～2.00） Z=-2.789 0.005 注：（1）实验室检查数据为使用美罗培南前最近一次的检查值；（2）合并肝病指排除甲型、乙型、丙型、戊型肝炎、自身免疫性肝炎、脂肪肝、酒精肝、肝恶性肿瘤等疾病，既往存在肝脓肿、肝囊肿、肝结节等轻微基础肝病；（3）合并胆疾病指排除原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、胰胆管恶性肿瘤等疾病，既往存在胆囊炎、胆囊结石、胆囊切除术后等疾病；（4）合并心血管疾病指临床诊断为冠心病、心力衰竭、心肌梗死、心绞痛等疾病。
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表 2 多因素Logistic回归分析结果
Table 2. Multivariate Logistic regression analysis results
变量 β值 SE Wald OR 95%CI P值 性别（男性） 0.732 0.349 4.403 2.080 1.050～4.123 0.036 入住ICU 2.105 0.355 35.186 8.207 4.094～16.453 <0.001 合并胆疾病 2.109 0.422 25.008 8.240 3.605～18.832 <0.001 ALP 0.011 0.004 8.509 1.012 1.004～1.019 0.004 GGT 0.010 0.003 14.499 1.010 1.005～1.015 <0.001 PLT -0.003 0.001 5.378 0.997 0.994～0.999 0.020 常量 -5.896 0.575 105.087 0.003 <0.05
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表 3 影响因素对MRLI发生风险的预测价值
Table 3. Predictive value of influencing factors on the risk of MRLI
影响因素 临界值 约登指数 敏感度 特异度 AUC 95%CI P值 假阳性值 假阴性值 联合预测 0.049 0.528 0.742 0.786 0.837 0.789～0.885 <0.001 0.214 0.258 ALP 116.5 U/L 0.206 0.258 0.948 0.589 0.506～0.673 0.017 0.052 0.742 GGT 43.05 U/L 0.292 0.532 0.760 0.637 0.560～0.715 <0.001 0.240 0.468 PLT 148.5×109/L 0.205 0.548 0.657 0.595 0.518～0.671 0.011 0.343 0.452
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