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Interpretation of guideline for diagnosis and treatment of liver failure （2024 version）
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摘要: 2024年中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组和中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组对我国《肝衰竭诊治指南（2018年版）》进行了更新。 《肝衰竭诊治指南（2024年版）》涵盖肝衰竭的定义和病因、肝衰竭的分类和诊断、肝衰竭的治疗、展望4个方面的内容。本文对新版指南更新的要点进行解读，以期更好地指导肝衰竭的临床诊疗。Abstract: In 2024， Liver Failure and Artificial Liver Group， Chinese Society of Infectious Diseases， Chinese Medical Association and Chinese Society of Hepatology， Chinese Medical Association updated Guideline for diagnosis and treatment of liver failure （2018 version）. Guideline for diagnosis and treatment of liver failure （2024 version） covers the definition and etiology of liver failure， the classification and diagnosis of liver failure， the treatment of liver failure， and future prospects. This article gives an interpretation of the updated key points in the new edition of the guideline， in order to better guide the management of liver failure in clinical practice.
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Key words:
- Liver Failure /
- Diagnosis /
- Therapeutics /
- Practice Guidelines as Topic
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由各种中药、天然药物及其相关制剂诱发的肝损伤称为中草药相关药物性肝损伤[1]。尽管关于中草药的使用已经有相当严格的管控，但在国内外仍然不断有因中草药造成肝损伤的报道，其中以首乌及其制剂为代表的肝损伤备受关注。首乌为蓼科植物何首乌的块根，含有蒽醌类化合物，具有养血滋阴、祛风解毒等功效，在现代药理学中还具有降脂、抗动脉粥样硬化等作用[2]。近年来有研究[3]证明药物性肝损伤(DILI)预后与自身抗体有关，不同类型的DILI会导致自身免疫性抗体出现差异[4]，提示自身抗体检测对DILI诊断具有一定的临床价值。本文就首乌制剂致肝损伤病例进行分析，重点探讨自身抗体阳性对首乌制剂致肝损伤造成的临床影响，以期为临床诊疗提供可借鉴的经验。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
选取2008年8月—2021年6月于首都医科大学附属北京地坛医院就诊的首乌制剂相关肝损伤患者，根据是否检测到自身抗体分为自身抗体阴性组(H0组)和自身抗体阳性组(H1组)，详细记录患者的年龄、性别、基础疾病、服药情况、肝功能指标、自身抗体检测结果以及随访至半年患者肝功能恢复情况等临床资料。
1.2 诊断标准
参照《药物性肝损伤诊治指南》[5]及《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》[1]，应用Roussel-Uclaf因果关系评估法(RUCAM)判断药物与肝损伤之间的因果关系。
1.3 纳入及排除标准
1.3.1 纳入标准
(1) 按照RUCAM诊断标准，评分≥6分；(2)发生肝损伤前有明确的首乌及其相关制剂使用史；(3)服用首乌制剂时间＜3个月；(4)国际自身免疫性肝炎小组制定的自身免疫性肝炎描述性诊断积分＜10分。
1.3.2 排除标准
(1) 排除病毒性肝炎、HIV、EBV、CMV、酒精性肝病及心源性因素等所致的肝损伤；(2)原有肝硬化、肝癌等肝脏基础疾病及合并其他严重器官功能障碍者；(3)用药前已有肝损伤或肝损伤情况不明者；(4)RUCAM评分＜6分，肝损伤与用药因果关系不明确者；(5)IAIHG评分≥10分，不能排除DILI伴自身免疫性肝病的患者；(6)中药及西药多种药物合用者；(7)合并高血压、高血脂、糖尿病、冠心病基础疾病者；(8)临床资料严重不完整者。
1.4 首乌制剂范围
根据Hepatox网站与文献报道情况筛选单纯以何首乌及其制剂为主要肝损伤作用的草药、中成药和保健品。本研究纳入病例中成药包括坤宝丸、润燥止痒胶囊、生血宝颗粒、养血生发胶囊、复方苁蓉益智胶囊、精乌胶囊、壳脂胶囊、心元胶囊。因单味何首乌具体剂量和药品厂家批号未详细记载，故本研究未就此进行统计。
1.5 DILI临床分型
根据《药物性肝损伤诊治指南》[5]制定的标准，分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝脏生化学检查异常。(1)肝细胞损伤型：ALT≥3倍正常值上限，且R≥5；(2)胆汁淤积型：ALP≥2倍正常值上限，且R≤2；(3)混合型：ALT≥3倍正常值上限，ALP≥2倍正常值上限，且2＜R＜5。若ALT和ALP达不到上述标准，称为“肝脏生化学检查异常”。R=(ALT实测值/ALT正常值上限)/(ALP实测值/ALP正常值上限)。本研究肝功能检测时间点均为肝损伤达到峰值时。
1.6 严重程度分级
采用《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》[1]制定的分级标准将中草药相关药物性肝损伤分为1~5级：轻度、中度、重度、肝衰竭和致死5个级别。
1.7 倾向性评分匹配条件
匹配条件包括性别、年龄、过敏史、用药时间、用药剂型5项因素，卡钳值为0.02，将自身抗体阳性病例与自身抗体阴性病例按1∶ 1最近邻匹配法进行倾向性评分匹配。
1.8 统计学方法
采用SPSS 26.0统计软件进行数据处理。正态分布的计量资料以x±s表示，两组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料以M(P25~P75)表示，两组间比较采用Mann-Whitney U秩和检验。计数资料或等级资料组间比较采用χ2检验或Mann-Whitney U秩和检验。应用Cox回归模型分析影响肝功能恢复的危险因素。通过Kaplan-Meier法绘制生存曲线，并用Log-rank检验进行比较。P＜0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 倾向性评分匹配结果
本研究共纳入首乌制剂致肝损伤伴自身抗体阴性病例(H0组)157例，自身抗体阳性病例(H1组)207例，经匹配后结果显示：精确匹配25例，模糊匹配73例，共匹配成功98对。
2.2 基线资料比较
共计196例研究对象，平均年龄(44.95±12.91)岁；性别以女性为主，占比65.8%(129/196)；首乌制剂剂型和功效分别以汤剂及养血生发为主。匹配后H0组与H1组基线资料比较，差异均无统计学意义(P值均＞0.05)(表 1)，具有可比性。
表 1 两组患者基线资料比较Table 1. Comparison of baseline data between the two groups项目 H0组(n=98) H1组(n=98) 统计值 P值 性别[例(%)] χ2=0.023 0.880 男 34(34.7) 33(33.7) 女 64(65.3) 65(66.3) 年龄(岁) 45.17±12.14 45.34±12.52 t=0.053 0.958 过敏史[例(%)] χ2=0.191 0.662 有 13(13.3) 15(15.3) 无 85(86.7) 83(84.7) 用药时间(d) 20.93±7.19 21.45±11.15 t=0.485 0.706 用药剂型[例(%)] χ2=0.473 0.925 汤剂 30(30.6) 29(29.6) 丸剂 18(18.4) 16(16.3) 胶囊 23(23.5) 27(27.6) 其他 27(27.6) 26(26.5) 2.3 自身抗体分布
本研究中H1组病例为自身抗体检测结果显示至少存在一种自身抗体为阳性，其中抗核抗体(ANA)阳性率占比最高，为49.0%，其次是抗SS-A抗体和抗Ro-52抗体(表 2)。
表 2 自身抗体分布结果Table 2. Distribution results of autoantibodies自身抗体 例数 阳性率(%) ANA 48 49.0 抗SS-A抗体 12 12.2 抗Ro-52抗体 10 10.2 抗线粒体抗体 9 9.2 抗Scl-70抗体 6 6.1 抗双链DNA抗体 3 3.1 其余 10 10.2 2.4 两组患者肝损伤类型及严重程度比较
两组患者肝损伤分型比较，差异无统计学意义(P＞0.05)；肝损伤严重程度分级比较，差异有统计学意义(P＜0.05)(表 3)。
表 3 两组患者肝损伤类型及严重程度比较Table 3. Comparison of liver injury types and severity between the two groups项目 H0组
(n=98)H1组
(n=98)统计值 P值 肝损伤类型[例(%)] χ2=3.974 0.281 肝细胞损伤型 80(81.6) 78(79.6) 胆汁淤积型 5(5.1) 8(8.2) 混合型 9(9.2) 4(4.1) 肝脏生化学检查异常 4(4.1) 8(8.2) 严重程度[例(%)] Z=1.710 0.045 1级 43(43.9) 23(23.5) 2级 10(10.2) 13(13.3) 3级 40(40.8) 57(58.2) 4级 5(5.1) 5(5.1) 2.5 肝损伤达峰值时生化指标比较
两组肝损伤达峰值时肝功能指标比较，Alb、Glo、ALP水平差异均有统计学意义(P值均＜0.05)(表 4)。
表 4 两组患者肝损伤达峰值时生化指标比较Table 4. Comparison of biochemical parameters between the two groups when liver injury reached its peak项目 H0组(n=98) H1组(n=98) 统计值 P值 ALT(U/L) 710.30(417.55~1 019.15) 662.3(364.8~1 080.95) Z=0.397 0.919 AST(U/L) 335.70(189.00~706.15) 465.55(239.25~676.65) Z=0.848 0.397 TBil(μmol/L) 64.50(20.75~154.20) 88.25(21.88~244.13) Z=-1.384 0.166 Alb(g/L) 39.84±4.42 36.75±6.16 t=-2.182 0.033 Glo(g/L) 25.24±3.95 29.45±6.76 t=2.851 0.006 GGT(U/L) 110.80(70.75~252.65) 128.35(103.70~276.35) Z=-1.117 0.264 ALP(U/L) 139.13±55.73 160.68±88.79 t=1.093 0.029 ChE(U/L) 5 960.48±2 022.82 5 997.96±1 680.09 t=0.076 0.940 TBA(μmol/L) 47.80(9.00~177.40) 135.9(35.55~276.83) Z=-1.963 0.050 TC(mmol/L) 4.51±3.09 3.75±1.26 t=-1.200 0.236 TG(mmol/L) 1.40(0.95~2.00) 1.60(1.23~2.28) Z=-1.419 0.156 PT(s) 12.10(11.30~13.25) 12.00(11.33~13.90) Z=-0.335 0.738 PTA(%) 86.77±20.71 83.16±22.11 t=-0.641 0.524 INR 1.14±0.21 1.15±0.30 t=0.102 0.919 AFP(ng/mL) 3.70(2.55~13.00) 4.75(3.43~10.55) Z=-0.962 0.336 Cr(μmol/L) 61.10±14.92 62.73±17.55 t=0.380 0.706 BUN(mmol/L) 3.75±1.18 3.60±1.09 t=1.276 0.207 注：GLO，球蛋白；ChE，胆碱酯酶；TBA，总胆汁酸；INR，国际标准化比值；Cr，肌酐；BUN，尿素氮。 2.6 ANA滴度与肝损伤分型及严重程度的关系
将48例ANA阳性患者根据抗体滴度分为3个等级：ANA滴度＜1∶ 100定义为低滴度，1∶ 100~1∶ 320定义为中滴度，≥1∶ 320定义为高滴度。进一步分析自身抗体滴度与肝损伤分型和严重程度的关系。结果显示，不同ANA滴度患者肝损伤分型差异无统计学意义(P＞0.05)；而肝损伤严重程度比较，差异有统计学意义(P＜0.05)(表 5)。
表 5 不同ANA滴度患者肝损伤分型及严重程度比较Table 5. Comparison of liver injury types and severity among different antinuclear antibody titers项目 低滴度(n=22) 中滴度(n=12) 高滴度(n=14) 统计值 P值 肝损伤类型[例(%)] χ2=1.641 0.440 肝细胞损伤型 18(81.8) 9(75.0) 8(57.1) 胆汁淤积型 0 2(16.7) 4(28.6) 混合型 1(4.5) 0 1(7.1) 肝生化学检查异常 3(13.6) 1(8.3) 1(7.1) 严重程度[例(%)] Z=20.252 0.001 1级 12(54.5) 2(16.7) 1(7.1) 2级 6(27.3) 1(8.3) 0 3级 4(18.2) 9(75.0) 10(71.4) 4级 0 0 3(21.4) 2.7 发病半年后患者预后情况
2.7.1 发病半年后肝功能比较
以ALT、AST、TBil、GGT及ALP水平均恢复正常视为肝功能恢复。结果显示半年后H1组患者ALT、AST、ALP、Glo水平高于H0组，Alb水平和肝功能复常率低于H0组，差异均有统计学意义(P值均＜0.05)；两组住院天数差异无统计学意义(P＞0.05)(表 6)。在未恢复的26例患者中，有10例服用含有何首乌的中药汤剂，7例服用润燥止痒胶囊，5例服用自行购买的何首乌保健品，4例服用精乌胶囊。
表 6 两组患者半年后生化指标比较Table 6. Comparison of biochemical indexes between the two groups after six months项目 H0组(n=98) H1组(n=98) 统计值 P值 ALT(U/L) 23.05(18.30~30.70) 37.70(15.30~56.15) Z=-2.131 0.033 AST(U/L) 22.30(18.03~30.80) 29.30(20.80~47.15) Z=-2.698 0.007 TBil(μmol/L) 15.25(10.93~19.93) 14.70(10.55~26.05) Z=-1.050 0.290 Alb(g/L) 44.95±4.14 42.69±3.67 t=-2.204 0.032 Glo(g/L) 27.79±4.33 31.20±6.64 t=-2.308 0.025 GGT(U/L) 33.25(16.73~42.30) 50.30(12.85~73.65) Z=-0.860 0.390 ALP(U/L) 81.24±28.34 93.17±33.04 t=-1.427 0.046 ChE(U/L) 7 020.45±1 808.56 7 237.69±1 627.41 t=-0.481 0.633 TBA(μmol/L) 4.25(2.00~6.83) 5.10(2.25~22.85) Z=-1.300 0.190 住院时间(d) 17.93±7.18 21.45±11.15 t=1.428 0.159 肝功能恢复正常[例(%)] χ2=8.199 0.004 是 89(90.8) 74(75.5) 否 9(9.2) 24(24.5) 2.7.2 不同ANA滴度对DILI患者预后的影响
进一步分析ANA滴度与患者半年后肝功能恢复情况的关系，结果显示48例ANA阳性患者整体恢复较好，不同ANA滴度患者肝功能复常率比较，差异有统计学意义(Z=-2.621，P=0.009)(表 7)。
表 7 不同ANA滴度对患者预后的影响Table 7. Effects of different antinuclear antibody titers on prognosis of patients组别 例数 肝功能恢复
[例(%)]肝功能未恢复
[例(%)]低滴度 22 19(86.4) 3(13.6) 中滴度 12 10(83.3) 2(16.7) 高滴度 14 6(42.9) 8(57.1) 2.7.3 肝功能恢复的影响因素分析
以肝功能是否恢复为因变量(0=恢复，1=未恢复)，将性别、年龄、肝功能指标、用药时间、住院时间、自身抗体等纳入Cox回归分析。结果显示，ALP水平和自身抗体是肝功能恢复的独立危险因素(P值均＜0.05)(表 8)。Kaplan-Meier生存曲线结果显示，半年后自身抗体阳性组患者肝功能未恢复的风险较自身抗体阴性组更高(χ2=8.802，P=0.003)(图 1)。
表 8 影响肝功能恢复的Cox回归分析Table 8. Cox regression analysis model for liver function recovery项目 单因素分析 多因素分析 HR 95%CI P值 HR 95%CI P值 性别 1.011 0.466~2.191 0.979 年龄 1.004 0.975~1.034 0.764 住院时间 1.038 0.992~1.086 0.108 用药时间 0.720 0.440~1.177 0.090 用药剂型 1.291 0.937~1.778 0.118 肝损伤类型 1.184 0.784~1.790 0.422 自身抗体 3.629 1.376~9.567 0.009 5.248 1.554~17.718 0.008 ALT(U/L) 1.000 0.999~1.001 0.673 AST(U/L) 1.002 0.999~1.005 0.522 TBil(μmol/L) 1.000 0.998~1.003 0.799 Alb(g/L) 0.963 0.869~1.067 0.475 Glo(g/L) 1.038 0.969~1.113 0.283 GGT(U/L) 1.001 0.996~1.006 0.655 ALP(U/L) 1.012 1.001~1.023 0.031 1.013 1.002~1.025 0.026 ChE(U/L) 1.000 0.467~1.032 0.062 TBA(μmol/L) 1.016 0.998~1.035 0.082 
图 1 自身抗体阳性与阴性患者半年后肝功能未恢复的风险比较Figure 1. Comparison of the risk of non-recovery of liver function after six months in patients with positive and negative autoantibodies3. 讨论
DILI是指由各类化学药物、传统中药、生物制剂、保健品等及其相关制剂和代谢产物所诱发的肝损伤[5]，在我国，传统中药为肝损伤的首要因素，中草药致肝损伤不仅与药物本身及药物之间的相互作用有关，还与机体自身免疫状态具有相关性。近年来对中草药相关肝损伤的研究不仅仅局限于直接肝毒性，免疫、基因遗传、代谢等特异质肝损伤研究也越发深入。自身免疫性肝炎(AIH)与遗传免疫相关，是一种以血清氨基转移酶水平升高、高免疫球蛋白血症、血清自身抗体阳性，肝组织学上存在中重度界面性肝炎等为特点的肝病[6]。临床中AIH与DILI不易鉴别诊断，DILI同样可由免疫介导，因肝细胞内循环蛋白与药物代谢产生相互作用，产生新抗原，进而产生免疫反应[7-9]。本研究以首乌制剂为例，探讨存在自身抗体但不足以诊断AIH情况下，自身抗体的存在对于DILI的严重程度、肝损伤类型以及临床预后是否存在影响。
本研究采用回顾性分析，为避免回顾性研究较多混杂因素对结果的干扰，提高研究结果的可靠性，笔者采用了倾向性评分匹配方法进行分析。研究结果显示，在肝损伤达峰值时生化指标检测自身抗体阳性组患者GLO、ALP水平较自身抗体阴性组高，Alb水平较自身抗体阴性组低(P值均＜0.05)；ALT、AST、TBil、凝血功能指标、肾功能指标等两组比较无明显差异(P值均＞0.05)，自身抗体阳性组和阴性组患者肝损伤分型分布差异无统计学意义，但自身抗体阳性组肝损伤严重程度较高，以3级占比较高，表明虽然自身抗体阳性患者并不足以诊断为AIH，但自身抗体阳性的存在有加重肝脏生化反应的趋势，病情相对偏重。
在临床转归方面，自身抗体阳性与否和住院天数无明显相关性，这可能与住院天数存在其他混杂因素相关，如患者个人意愿而非疾病本身造成住院时间缩短或延长。但两组患者半年后肝功能指标以及肝功能是否恢复方面比较差异有统计学意义(P值＜0.05)，伴自身抗体阳性患者肝损伤半年内恢复率较低，这与既往研究[10-11]报道一致。本研究Cox回归分析结果显示，自身抗体是患者预后的影响因素，提示伴自身抗体阳性的首乌制剂相关肝损伤有慢性化趋势。有研究[12]表明，伴自身免疫现象的DILI严重者可发展为药物诱导的AIH。伴自身抗体阳性的首乌制剂相关肝损伤可能重叠免疫相关肝损害，从而导致肝脏生化反应加重。此外，何首乌致肝损伤类型为特异质型，在免疫过度活化状态下，何首乌中的二苯乙烯苷等成分诱导肝损伤，何首乌中的免疫增强物质会进一步诱发免疫反应，增强其肝损伤作用，因此有自身免疫现象的患者肝损伤可能会更加严重[13]。但伴有自身抗体阳性的患者是否可能会发展为AIH有待于进一步研究。由于本研究为回顾性分析，何首乌制剂的具体用量以及具体药物来源未予以记录，因此后续可以积累更加详细的数据进一步探究。综上所述，伴自身抗体阳性的首乌制剂相关肝损伤患者肝损伤程度更为严重，且有慢性化趋势，临床应加强对这部分患者的管理，强调用药安全性，即使炮制的首乌也要警惕其导致肝损伤的可能性[14]，监测肝功能及自身抗体，以免造成严重的肝损伤和不良预后。
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