慢性HBV感染是全球最重要的公共卫生问题之一。世界卫生组织（WHO）提出“2030年实现消除病毒性肝炎对公众健康的威胁”的宏伟目标^［1］，即到2030年，将病毒性肝炎新发感染下降90%，将病毒性肝炎相关死亡下降65%。全球各国正在积极采取各种措施来加速推动实现2030年目标。

我国HBV感染人群超过7 000万，约占全球总感染人数的1/3，防治工作面临着严峻挑战^［2］。母婴传播是HBV最主要的传播途径，阻断HBV母婴传播是减少新发感染的关键。为此，我国出台了一系列相关政策，为乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性的孕妇提供免费的产前检测和新生儿乙型肝炎疫苗与乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）接种。我国目前新生儿的乙型肝炎疫苗覆盖率已达99%^［2］，在全球HBV感染中高流行地区中，我国的出生剂次乙型肝炎疫苗的及时接种率位居前列^［3］。此外，随着妊娠期抗病毒干预阻断母婴传播的推广^［5-7］，HBV母婴传播率进一步大幅降低。目前，北京市、广东省、湖南省、云南省和江苏省等地已通过国家消除HBV母婴传播认证。

虽然消除HBV母婴传播工作已经取得了显著成效，但目前仍存在一些亟待解决的热点与难点问题，包括妊娠期采用富马酸丙酚替诺福韦（TAF）治疗的安全性、妊娠早期抗病毒治疗的安全性、无HBIG阻断策略的有效性和HBV经生殖细胞传播的风险等。本文将针对以上问题展开论述。

1.   妊娠期采用TAF治疗的长期安全性

在最新的乙型肝炎母婴阻断指南^［4］中，TAF与替诺福韦酯（TDF）被推荐可用于HBV母婴阻断。虽然，已有多项研究^［8-11］证实在妊娠期采用TAF治疗的有效性和安全性，但仍缺乏大样本、长期观察的安全性数据，特别是对新生儿的长期影响。

在一项前瞻性、多中心研究^［9］中，HBV DNA水平高于200 000 IU/mL的232例孕妇以1∶1分组在妊娠24～35周接受TAF或TDF治疗。TAF组婴儿从出生到7月龄未观察到严重不良事件，且各项发育指标与TDF组相当，符合国家标准。此外，一项多中心队列研究^［10］分析了HBeAg阳性且HBV DNA水平高于200 000 IU/mL的71例乙型肝炎孕妇及其73例新生儿的数据，母亲在妊娠24～28周期间口服TAF阻断HBV母婴传播，所有婴儿在6～7月龄时血清HBV DNA均低于检测水平（<100 IU/mL），且73例婴儿在6～7月龄时抗-HBs水平均高于10 IU/mL，未见严重不良事件或出生缺陷。此外，女婴出生时头围低于国家标准［（33.2±1.02）cm vs （33.7±1.3）cm，P=0.001］，但到6～7月龄时，上述参数高于国家标准［（43.4±2.6）cm vs （42.6±1.2）cm，P=0.01］。

此外，对于孕早期或全程采用TAF治疗的研究相对有限。在一项前瞻性、多中心研究^［11］中，TAF组和TDF组分别纳入103例和104例活动性慢性乙型肝炎孕妇，结果表明，孕妇对TAF和TDF耐受性均良好，TAF组最常见的不良事件是恶心（29.1%）和胎膜早破（12.6%）。在妊娠全程使用TAF的患者中，其婴儿在出生时、7月龄、12月龄和18月龄的发育指标均符合中国和WHO的儿童生长标准，且与TDF组之间无显著差异。此外，TAF组母婴传播率为0。这项研究表明，在整个妊娠期或从妊娠早期开始给予慢性乙型肝炎孕妇TAF治疗，对孕妇和婴儿都是安全有效的。由于这项研究样本量较小，未来仍需要更大规模的研究来验证TAF在妊娠期使用的安全性。

抗逆转录病毒妊娠登记系统（antiretroviral pregnancy registry，APR）记录的1 541例接受TAF抗病毒治疗的孕妇中，在妊娠早期用药者占80.6%，其新生儿出生缺陷率为3.9%，与我国的出生缺陷发生率相当^［12］。虽然APR报道显示TAF治疗对新生儿的出生缺陷率无明显影响，但现有研究缺少长期随访^［9-11］，未来仍需要设计良好的研究进一步证实妊娠期使用TAF治疗对新生儿的长期安全性。

2.   妊娠早期抗病毒治疗的安全性

随着抗病毒药物治疗适应证扩大，使得妊娠期需要抗病毒治疗的乙型肝炎孕妇占比不断上升，更多的胎儿将暴露于抗病毒药物。目前，妊娠早期抗病毒治疗的长期安全性数据有限^［4］，特别是妊娠早期药物暴露可能带来的出生缺陷值得关注。

在一项前瞻性研究^［13］中，研究者入组了98例在妊娠早期或中期开始接受TAF抗病毒治疗的乙型肝炎孕妇。98例婴儿出生时均无出生缺陷的报告，出生后5 min Apgar评分均未低于8分，新生儿出生时和6月龄时按性别分层的体质参数与全国儿童参考值比较，均在正常范围内。所有婴儿在7～12月龄时未出现HBsAg阳性报告，HBV母婴传播率为0。

另外，根据APR公开的一份报告^［12］显示，妊娠早期暴露于TDF、TAF等药物下的总体出生缺陷风险增加了至少1.5倍。但是在该调查的23 699份报告中，仅有884例为单HBV感染孕妇，其他主要来自HIV感染孕妇。

综上所述，妊娠早期抗病毒治疗对于母婴阻断的安全性和有效性存在一定争议，特别是在长期安全性方面的相关数据仍不足。目前，“乙肝母婴零传播工程”（“小贝壳”项目）已经建立了4万例HBV感染孕妇的全国大型医院和社区队列^［14-15］，相信未来将为解决这一问题提供重要证据。

3.   无HBIG策略在HBV母婴阻断方面的有效性

国内外主要慢性乙型肝炎防治指南^［16-17］均推荐新生儿注射乙型肝炎疫苗和HBIG联合免疫以阻断HBV母婴传播。由于HBIG的成本较高，且HBIG需冷链运输（2～8 ℃），在欠发达地区，HBIG的推广普及有一定的难度。在没有温控疫苗供应链的欠发达地区，如何提高出生剂次乙型肝炎疫苗和HBIG接种的覆盖率，尚需探索基于村庄的“冷链外”战略的可行性和有效性。为此，开展无HBIG情况下的母婴传播阻断方案对欠发达地区的HBV母婴传播防控有重要意义。

一项研究^［18］将血清HBV DNA高于2 000 000 IU/mL的孕妇按照1∶1分为试验组和对照组，试验组在妊娠14～16周接受TDF治疗，新生儿出生后不注射HBIG仅注射乙型肝炎疫苗；对照组在妊娠28周接受TDF治疗，新生儿出生后注射HBIG和乙型肝炎疫苗。结果表明，试验组和对照组HBV母婴传播率均为0。结果提示，提前开展抗病毒治疗并及时接种乙型肝炎疫苗，可以实现在无HBIG的情况下仍能够有效地阻断HBV母婴传播。此外，在柬埔寨开展的一项基于HBsAg快速检测的单臂多中心研究^［19］评估了TDF治疗下的无HBIG策略的有效性，其中227例乙型肝炎孕妇妊娠期口服TDF超过4周且新生儿出生后不注射HBIG仅注射乙型肝炎疫苗的情况下，均未发生母婴传播，而36例乙型肝炎孕妇妊娠期口服TDF少于4周且新生儿出生后不注射HBIG仅注射乙型肝炎疫苗的情况下，有3例发生母婴传播。

上述研究提示，在优化抗病毒治疗策略的情况下，无HBIG也可作为HBV母婴阻断的方案之一，但与之对应的抗病毒治疗策略还需要进一步探究，相信将为欠发达地区的HBV母婴阻断工作提供新的解决方案。

4.   HBV经生殖细胞传播的风险

HBV DNA已被发现可以整合到精子中并诱变染色体，在受精时传递给胚胎^［20-24］，然而，也有研究^［25］提出在精子中已经整合的HBV DNA并不能进一步复制产生新的病毒。对于卵细胞而言，只有少数研究提出卵细胞可能感染HBV，有研究^［26］表明HBV感染不同阶段患者的卵细胞和卵巢中可能存在HBV DNA。既往曾有在卵细胞、精细胞和受精卵中检测到HBV标志物的报道^［27］。

一项研究^［28］在父亲感染HBV而母亲未感染HBV的体外受精胚胎中检测到HBV mRNA，然而18例来自HBV感染父亲的胚胎中仅出现1例HBV mRNA阳性，提示父婴传播的机会极小。在顺利移植该胚胎后出现流产现象，其余未检测到HBV mRNA的胚胎发育成的婴儿未显示HBV感染。但是该研究样本量小，且该HBV mRNA阳性的胚胎流产导致研究对相关风险的评估不准确。另外一项研究^［29］从HBV感染者中获取精子染色体，发现21%（9/42）存在HBV。

不容忽视的是，在目前的辅助生殖技术广泛应用的背景下，HBV经生殖细胞传播的风险评估至关重要。既往队列研究显示，接受辅助生殖技术的慢性乙型肝炎女性所生婴儿经过产后联合免疫，一项研究^［30］中7月龄时婴儿HBsAg均为阴性，另外一项研究^［31］中9～15月龄时婴儿HBsAg均为阴性。此外，研究分析了125例辅助受孕女性和126例自然受孕的女性，其新生儿的出生时HBsAg阳性率在两组间差异无统计学意义［6.3%（11/176） vs 9.3%（12/129）］，在辅助受孕组中HBsAg阳性母亲经单精子注射技术后分娩的新生儿HBsAg阳性率（12.9%）高于经体外受精后分娩的新生儿HBsAg阳性率（6.3%），但两组间差异无统计学意义^［31］。研究提示辅助生殖技术可能对HBV传播有影响。

然而，目前针对HBV通过生殖细胞传播的研究非常有限，在伦理的制约下，开展前瞻性大样本量的研究存在一定的困难。然而，可以观察到有接受辅助生殖技术怀孕的患者，即使按照规范的HBV母婴阻断流程进行管理，仍然发生了母婴阻断失败，提示未来仍需开展更多的研究去探索。

5.   小结

我国HBV母婴阻断工作已经取得了里程碑式的进展，在真实世界中HBV母婴传播率可下降至0.23%^［15］，提前超预期实现WHO 2030年低于2%的母婴传播率附加目标值。然而，不容忽视的是，在距离实现HBV母婴“零”传播的最后一公里，需要特别关注母婴阻断失败的案例并探究其潜在的原因，并为欠发达地区寻找合适的阻断策略，同时保障孕妇和婴儿的长期安全。