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自身免疫性肝病重叠综合征的诊断和治疗
DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2023.08.028
Advances in the diagnosis and treatment of autoimmune liver disease overlap syndrome
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摘要: 自身免疫性肝病重叠综合征是肝脏自身免疫性疾病的一种，肝硬化相关并发症发生率高、预后差。本文从流行病学、临床特点、诊断、治疗和预后等方面阐述了自身免疫性肝病重叠综合征的最新研究进展，重点总结了如何诊断并使用有效的方案治疗不同的重叠综合征，以期提高临床工作者对该类疾病的认识，及早的诊断和治疗该疾病。Abstract: Autoimmune liver disease overlap syndrome is one of the autoimmune diseases of the liver, and liver cirrhosis-related complications tend to have a high incidence rate and a poor prognosis. This article elaborates on the latest research advances in autoimmune liver disease overlap syndrome from the aspects of epidemiology, clinical characteristics, diagnosis, treatment, and prognosis and summarizes the diagnostic methods and effective treatment regimens for different types of overlap syndrome, so as to improve the understanding of such diseases among clinical workers and achieve timely diagnosis and treatment.
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Key words:
- Autoimune Diseases /
- Hepatitis, Autoimmune /
- Diagnosis /
- Therapeutics
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肝脏的自身免疫性疾病主要包括自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)、原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis，PBC)、原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)。AIH是一种由针对肝细胞的自身免疫反应所介导的肝脏实质炎症，以血清自身抗体阳性、高免疫球蛋白G(IgG)血症和/或γ-球蛋白血症、界面性肝炎等为特点，如不治疗常可导致肝硬化[1]。PBC是一种慢性炎症性自身免疫性胆汁淤积性肝病，以血清抗线粒体抗体(AMA)阳性、碱性磷酸酶(ALP)升高和非化脓性胆管炎为特征，部分患者也表现为AMA阴性/或抗sp100、gp210抗体阳性，晚期PBC可导致肝硬化和肝功能衰竭[2]。PSC是一种以肝内和/或肝外胆管损伤为特征的慢性胆汁淤积性肝病，可导致胆管狭窄、胆汁淤积，最终是胆汁性肝硬化并伴有终末期肝病[3]。上述任何两种疾病的特征同时或连续出现称为重叠综合征，其中以AIH-PBC重叠最常见。AIH-PBC会快速进展为肝硬化，随后是肝功能衰竭，并且预后较差[4]。但是对该疾病仍缺乏规范的诊断和治疗标准，因此，对于自身免疫性肝病重叠综合征的研究非常重要。
1. AIH-PBC
1.1 流行病学
AIH以女性多见，男女比为1∶4~1∶6。发病年龄主要在50~60岁，在欧洲国家，AIH的时点患病率为10~25/10万人，新西兰2014—2016年的患病率为2.39/10万人，2016年日本的时点患病率为23.9/10万人[5]。我国一项包含1 020例AIH患者的单中心回顾性观察研究[6]显示，AIH患者的峰值年龄为55(6~82)岁，男女比为1∶5。PBC多见于50岁以上的女性，在丹麦，男女比约1∶4.2，美国约为1∶5.4，PBC的患病率为1.91~40.2/10万人，以北美和北欧国家最高。我国尚缺乏基于人群的PBC流行病学数据[7-10]。具有AIH特征的PBC是自身免疫性肝病中最常见的重叠形式，患病率为所有PBC患者的5%~15%。同样，在确诊为AIH的患者中，5.35%的患者也能检测到AMA[11]。
1.2 临床特点
AIH-PBC患者的临床特征无特异性，以乏力、黄疸、瘙痒最为常见[12]。以AIH为主要表现的患者可能具有PBC的血清学特点，包括AMA阳性、ALP升高、组织学表现胆管损伤。相反，以PBC为主要表现的患者可能具有AIH的特征，包括抗平滑肌抗体(ASMA)、ANA阳性; AST、ALT和IgG升高、界面型肝炎的组织学表现[13]。
1.3 诊断
Paris诊断标准以及AIH简化诊断系统是目前使用较多的诊断标准，其中Paris标准是AIH-PBC重叠综合征最常用、最有效的诊断标准。Paris诊断标准：AIH-PBC的诊断至少有PBC和AIH诊断标准的两项(1)PBC: ①ALP＞2×ULN或GGT＞5×ULN; ②AMA阳性；③肝活检提示小叶间胆管损伤。(2)AIH: ①ALT≥5×ULN; ②IgG≥2×ULN或ASMA阳性; ③中度或重度门静脉周围或界板周围碎屑样坏死[14]。2017年欧洲肝病学会(EASL)指南[15]支持Paris标准。在中国，Paris标准对AIH-PBC的特异度为100%，敏感度仅为10%[1]。在亚太地区，ASMA阳性及IgG≥2×ULN很少出现，国内一项研究[16]将该标准调整为IgG≥1.3×ULN后，诊断AIH-PBC的敏感度为60%，特异度为97%，更有助于AIH-PBC诊断。2021年亚太肝病学会(APASL)临床指南[9]推荐在PBC患者中，如果满足以下三个标准中的两个，就可以诊断为具有AIH特征的PBC：(1)肝组织学可见中度/重度界面型肝炎(强制); (2)血清ALT和AST是ULN的5倍以上；(3)IgG水平是ULN的1.3倍以上或ASMA阳性。国际自身免疫性肝炎小组(IAIHG)于1999年发表了(修订的)AIH描述性诊断标准和诊断积分系统，2008年IAIHG提出了AIH简化诊断积分系统[17]。IAIHG提出不应该认为重叠综合征是与AIH和/或PBC完全不同的病种诊断[18]。2019年美国肝病学会(AASLD)关于成人和儿童自身免疫性肝炎诊断和治疗的实践指南表明无论是修订的还是简化的IAIHG AIH诊断评分系统都不应用于评估重叠综合征[19]。但是2021年APASL[1]认为简化的AIH诊断标准具有较高的敏感度和特异度，可用于诊断AIH-PBC。同时有研究[20]表明IAIHG简化评分系统有利于选择需要使用皮质类固醇的AIH-PBC患者。
1.4 治疗
1.4.1 单用UDCA或联合治疗
部分AIH-PBC患者在熊去氧胆酸(UDCA)单独治疗后可能会引起生化应答，但大多数患者需要UDCA和免疫抑制治疗的结合来获得生化缓解。一项国际多中心研究[4]评估了88例AIH-PBC重叠患者的数据，UDCA单药治疗在大多数中等活动度AIH患者中可诱导生物化学缓解，而AIH活动度严重的患者不太可能对UDCA单药治疗产生反应，通常需要联合免疫治疗。2017年EASL[15]建议对于具有AIH特征的PBC患者，除了UDCA治疗外，重度界面性肝炎患者联合免疫抑制治疗，中度界面性肝炎患者可以考虑是否联合免疫抑制治疗。对于与PBC非常相似的AIH-PBC患者，可以仅用UDCA治疗[21]。但在血清氨基转氨酶和/或IgG水平升高、界面性肝炎的情况下，除了使用UDCA治疗外，还需要AIH的常规治疗方案(单独皮质类固醇或加硫唑嘌呤)，强的松起始剂量为30~40 mg/d或20 mg/d，硫唑嘌呤50~150 mg/d，也可以等待UDCA的反应，然后考虑添加免疫抑制剂。当患者符合AIH和血清ALP≥ 2×ULN水平时，联合治疗是强制性的[1, 22]。APASL指南[1]也建议UDCA和免疫抑制剂联合治疗。
AIH-PBC患者接受联合免疫抑制治疗后，血清ALP、ALT和其他肝脏生化标志物的缓解明显优于单药治疗，而且肝纤维化状态稳定且减少[23-24]。一项纳入了17例AIH-PBC重叠综合征患者的研究[25]，UDCA单药治疗无反应的患者对联合治疗有反应，并且联合UDCA和免疫抑制治疗能够诱导生化反应并停止纤维化进展。一项回顾性研究[26]表明，应用UDCA和免疫抑制联合治疗AIH-PBC的患者反应良好，单独使用泼尼松龙或UDCA治疗的患者在5、12和14年随访时出现肝硬化、静脉曲张、腹水、肝性脑病或死于肝脏相关原因。国内一项队列研究[27]，28例符合AIH-PBC诊断的患者，单独使用UDCA或联合免疫抑制治疗，结果显示失代偿期肝硬化的AIH-PBC患者接受UDCA和免疫抑制剂联合治疗，生化缓解率更高，肝脏相关不良事件较少，这意味着联合治疗可能是失代偿期AIH-PBC重叠综合征的更好治疗选择。
1.4.2 奥贝胆酸(OCA)
OCA是一种半合成的疏水胆汁酸类似物，对法尼醇X受体具有高选择性。法尼醇X受体信号直接调节与胆汁酸合成、分泌、运输、吸收和解毒有关的基因，并且影响炎症、代谢调节和肝纤维化[15]。在一项多中心的研究[28]中，28例AIH-PBC患者在开始时已接受免疫抑制剂治疗6个月，在使用OCA治疗6个月后，与单纯PBC相比，AIH-PBC组ALT降低更高(-38% vs -29%，P=0.04)，治疗12个月后，ALP、ALT和胆红素均显著降低。一位43岁的女性AIH-PBC患者，UDCA、UDCA联合糖皮质激素和硫唑嘌呤治疗都无反应，使用OCA治疗2周后观察到生化改善，增加OCA剂量后，在15个月后仍能观察到生化改善[29]。
1.4.3 二线免疫抑制剂及肝移植
二线免疫抑制剂(环孢素A、他克莫司和吗替麦考酚酯)在常规免疫抑制剂治疗无效的患者中可以有效控制疾病活动[1]。对于AIH-PBC重叠综合征的皮质类固醇耐药患者，可以使用免疫抑制剂(如环孢霉素A)进行治疗，终末期肝病应考虑肝移植[30]。
1.5 预后
与单纯PBC或AIH相比，PBC-AIH脓毒性休克、肝硬化发生率增高，预后较差[4, 23]。联合治疗改善了AIH-PBC患者的5年无移植生存率(100%)和10年总生存率(92%)[19]。在一项研究[31]中对糖皮质激素有反应的患者预后良好，10年生存率为100%，而那些不能用糖皮质激素治疗和无反应的患者预后较差，10年生存率为74%。
2. AIH-PSC
2.1 流行病学
PSC可以发生在任何年龄，多见于男性。在欧洲和北美，PSC的患病率为3.85~16.2/10万，发病年龄37~55岁，新加坡和日本的患病率分别为1.3/10万、0.95/10万，低于欧洲和北美国家。我国尚缺乏PSC的流行病学资料[32-33]。AIH-PSC重叠综合征主要发生在儿童和年轻人[34]。在PSC的研究中，根据IAIHG评分，7%~14%的患者发现有AIH的特征[3]。
2.2 临床特点
PSC的典型症状包括疲劳、瘙痒和黄疸[35]。大多数PSC的诊断是在健康查体或筛查炎性肠病时发现了胆汁淤积。42%的AIH合并溃疡性结肠炎(UC)的患者有PSC的胆道改变，高达45%的AIH-PSC重叠综合征患者有UC[17]。AIH和PSC之间的联系在儿科更为常见。PSC患者如果活检发现界面性肝炎、血清IgG水平高、ALP水平低以及自身抗体阳性(ANA或ASMA)，或AIH患者如果有瘙痒症、UC、组织学胆管异常、胆汁淤积性肝生化、胆管造影异常，都应怀疑AIH-PSC重叠[36]。
2.3 诊断
AIH-PSC的诊断需要患者符合AIH诊断，并且和胆道造影或组织学特征共存。PSC胆管造影显示特征性胆管改变，伴有多灶性狭窄和节段性扩张，或伴有导管周围炎症和纤维闭塞性、洋葱皮样纤维化硬化性胆管炎组织学特征。同时出现AIH的临床表现(血清氨基转移酶升高、血清自身抗体阳性和IgG升高及特征性肝组织学表现)时提示PSC-AIH。在亚太地区，AIH的简化诊断标准可用于AIH-PSC重叠综合征的诊断[1]。
PSC的一种变体称为小管PSC，是指少数具有特征性临床表现但胆管造影正常的患者。小管PSC可发展为大管PSC，发展为典型的胆管造影病变[37]。小管PSC-AIH的诊断是在没有异常胆管造影的情况下，有典型的AIH组织学特征，并伴有导管周围炎症和纤维闭塞性、洋葱皮样纤维化，可诊断为小管PSC-AIH[37]。小管PSC-AIH患者可以出现胆汁淤积以及AIH的生化特征，但确诊需符合小管PSC的肝组织学表现及AIH的诊断。
2.4 治疗
UDCA联合糖皮质激素治疗AIH-PSC可改善患者血清生化指标[38]。UDCA和皮质类固醇(有或没有硫唑嘌呤)联合治疗方案是最常用的，也曾单独使用UDCA，或皮质类固醇联合或不联合硫唑嘌呤，尽管使用频率较低[39]。EASL指南推荐AIH-PSC患者采用UDCA和免疫抑制治疗，但强调这不是循证[40]。AASLD的PSC指南推荐对AIH-PSC重叠患者使用糖皮质激素和其他免疫抑制剂[32]。与单纯PSC相比，强的松或强的松龙(0.5 mg·kg-1·d-1，逐渐减少到10~15 mg·kg-1·d-1)联合UDCA (13~15 mg·kg-1·d-1)治疗AIH-PSC可提高生存率和减少移植频率[19]。联合治疗对于AIH-PSC有更好的生存率，但不推荐使用大剂量UDCA(28~30 mg·kg-1·d-1)，会增加患者发生肝移植、晚期肝病的严重并发症(肝性脑病、感染等)、死于肝衰竭的风险[21]。
一项研究[41]中，免疫抑制剂+UDCA治疗的AIH-PSC患者5年后血清AST显著降低，胆汁淤积指标(GGT、ALP)无明显变化，单纯PSC组在5年的治疗过程中(UDCA治疗)未发现这些生化特征的显著变化。AIH-PSC患者可以从UDCA和免疫抑制剂治疗中获益，其生存率明显优于单纯的PSC，但预后较单纯的AIH和AIH- PBC重叠的患者差[42]。
UDCA(13 ~15 mg·kg-1·d-1)适用于ALP＞2×ULN的AIH- PSC患者的辅助治疗[21]。免疫抑制治疗结合UDCA不能防止大多数患者向肝硬化的进展，因此肝移植往往是必要的[22]。吗替麦考酚酯对成人AIH-PSC治疗无效，使用环孢素和他克莫司治疗的经验也很少[21]。在AIH-小管PSC中，治疗也同样基于免疫抑制和UDCA的联合[37]。
2.5 预后
AIH-PSC重叠综合征患者对免疫抑制+UDCA的治疗方案有一定的敏感性，生存期明显优于经典PSC，大多数10年后发展为肝硬化，优于经典PSC，但劣于单纯AIH[1]。
3. PBC-PSC
3.1 流行病学
PSC多见于男性，而PBC多见于女性，男女比分别为2∶1和1∶9，这两种疾病均可发生在任何年龄，但发病高峰年龄约为40岁[43]。PSC-PBC病例多数为女性，但由于PSC-PBC病例样本量小，无法准确推断出发病率和死亡率的统计数据[35]。
3.2 临床特点
PBC-PSC通常以胆汁淤积、AMA阳性和/或PBC的组织学表现，以及PSC的胆道造影和/或组织学特征为表现。PBC-PSC的典型症状包括疲劳、瘙痒和黄疸，这些表现都是由胆汁淤积所引起的，如果胆汁淤积引起梗阻、感染或细菌性胆管炎，还可能出现腹痛、发热和寒战，但大多数患者在病程早期表现为无症状[35]。
3.3 诊断
PBC-PSC重叠综合征目前尚无没有明确的诊断标准，通常认为只有同时符合PBC、PSC的诊断标准才可以诊断[8]。磁共振胰胆管成像是确定PSC-PBC是否存在重叠的最佳非侵入性方法[35]。
3.4 治疗
PBC-PSC重叠的数量有限，UDCA是目前所报道的主要治疗药物，研究[44]显示UDCA可以改善生化和提高生存率，并已显示出降低肝移植需求的能力。内镜下狭窄扩张和支架植入可以缓解胆道梗阻，以及更好的胆道引流，肝移植是终末期肝病的治疗选择[44]。一位35岁的女性考虑为PBC-PSC，使用UDCA 750 mg/d，随访4周总胆红素和碱性磷酸酶下降明显，随访3个月无失代偿发生[45]。还有1例患者经支架植入后，加用UDCA治疗，症状和生化改善[44]。除此之外，小管PSC-PBC患者，在给予UDCA治疗4个月内转氨酶逐渐恢复正常[46]。
4. 小结
自身免疫性肝病重叠综合征以AIH-PBC最常见，大多数患者就诊时都无特异性的症状，少数患者表现为乏力、黄疸、瘙痒。AIH-PBC的诊断主要依据巴黎标准，而AIH-PSC和PBC-PSC根据临床、影像学、组织学等特征来诊断。UDCA联合免疫抑制推荐用于AIH-PBC的治疗。该治疗方案对于AIH-PSC也有更好的生存率，但不推荐使用大剂量UDCA治疗。PBC-PSC可使用UDCA治疗，也可使用免疫抑制剂治疗，内镜治疗可以缓解胆道梗阻、进行胆道引流。肝移植可用于终末期肝病的治疗。自身免疫性肝病重叠综合征的发病机制还不明确，但是临床中重叠综合征并不少见，所以仍需要大量的研究来发现更多特异性的临床特征，以便于临床医师早期识别并治疗该疾病，延缓疾病进展，改善预后。
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