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中药有效成分干预自身免疫性肝炎相关信号通路的研究进展
DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2023.03.029
Research advances in effective constituents of traditional Chinese medicine in intervention of autoimmune hepatitis-related signaling pathways
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摘要: 自身免疫性肝炎作为一种由免疫耐受缺失导致的慢性肝脏炎症，其发病受多种信号通路的调控，例如NF-κB/NLRP3通路、SIRT1/Nrf2/HO-1通路、Hippo-YAP/TAZ通路、JAK/STAT通路、PI3K/Akt通路和TRAF6/JNK通路等，这些通路能够通过参与细胞因子的增殖和凋亡、免疫反应以及氧化应激等过程来发挥抗免疫性肝炎的作用。针对临床应用激素和免疫制剂治疗自身免疫性肝炎出现的应答不佳、不良反应明显及复发率高等问题，本文对自身免疫性肝炎相关信号传导通路的研究文献进行了总结，并梳理了苷类、萜类、黄酮类、醌类及酚类中药有效成分通过以上信号通路干预自身免疫性肝炎疾病进程的机制，以期为科学有效地利用中药有效成分研发抗自身免疫性肝炎药物提供理论参考依据。Abstract: As a chronic liver inflammation disease caused by the lack of immune tolerance, autoimmune hepatitis is regulated by various signaling pathways, such as the NF-κB/NLRP3 pathway, the SIRT1/Nrf2/HO-1 pathway, the Hippo-YAP/TAZ pathway, the JAK/STAT pathway, the PI3K/Akt pathway, and the TRAF6/JNK pathway. These pathways can play a role against autoimmune hepatitis by participating in the processes including the proliferation and apoptosis of cytokines, immune response, and oxidative stress. In view of the problems of suboptimal response, obvious adverse reactions, and high recurrence rate in the clinical application of hormones and immune preparations for the treatment of autoimmune hepatitis, this article summarizes the research articles on autoimmune hepatitis-related signaling pathways and the mechanism of effective constituents (glycosides, terpenoids, flavonoids, quinones, and phenols) in traditional Chinese medicine intervening against the disease process of autoimmune hepatitis through the above signaling pathways, in order to provide a theoretical basis for scientific and effective utilization of effective constituents in traditional Chinese medicine to develop anti-autoimmune hepatitis drugs.
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Key words:
- Hepatitis, Autoimmune /
- Drugs, Chinese Herbal /
- Signal Transduction
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自身免疫性肝炎(AIH)的临床特点包括血清氨基转移酶水平升高、高免疫球蛋白G血症、血清自身抗体阳性，肝组织学上存在中重度界面性肝炎等[1]。遗传易感性、免疫调节失衡和环境因素可能与其发病机制有关[2]，后期可能会进展为肝硬化、肝衰竭和终末期肝病等。针对目前治疗中单独使用糖皮质激素或与免疫抑制剂联合所导致的副作用或不能耐受等情况，急需寻求新疗法和新途径。现代医学认为中药有效成分是中药发挥药物作用的物质基础，能参与疾病发病进程的诸多方面，可以作为治疗AIH的潜在药物。信号传导通路是疾病发生发展的重要分子机制，近年来研究发现，中药有效成分靶向作用于不同信号通路可以干预AIH的疾病进展，故本文对中药有效成分干预AIH相关信号通路的研究进行综述，以期为防治AIH提供新思路。
1. AIH相关信号通路
1.1 NF-κB/NLRP3信号通路
NF-κB调节免疫和炎症反应的基因转录主要通过以下3种途径。(1)经典途径：由TNFα或IL-1等细胞因子和Toll样受体激动剂触发，当刺激物到达细胞时，会发生磷酸化，然后以蛋白酶体依赖的方式泛素化和降解其抑制蛋白，从而释放NF-κB，然后转移到细胞核，通过启动基因转录发挥作用；(2)非经典途径：在B淋巴细胞中，信号因子引发前体蛋白p100裂解产生p52亚基，从而释放p52/RelB二聚体并发生核易位，随后启动基因转录；(3)由DNA损伤诱导的NF-κB活化途径[3]。Tan等[4]发现NF-κB信号通路对细胞极化和焦亡过程具有重要的调控作用，其启动后能够促进巨噬细胞向M1型极化，进而诱导炎症反应的发生。NLRP3炎症小体是一种多蛋白复合物，由受体蛋白NLRP3、衔接蛋白ASC、效应蛋白pro-caspase-1组成，在先天免疫系统的炎症途径中发挥关键作用[5]。胱天蛋白酶原-1能介导启动半胱天冬酶-1和分泌参与先天免疫防御的IL-1家族成员，以回应感染和细胞应激的免疫反应。抑制NF-κB下游促炎介质信号的启动以及减弱NLRP3和其相关基因的mRNA表达有益于AIH的治疗。
1.2 SIRT1/Nrf2/HO-1信号通路
SIRT1是烟酰胺腺苷二核苷酸依赖的脱乙酰化酶，属于Sirtuins家族[6]。SIRT1对细胞氧化还原状态高度敏感，在细胞对炎症、代谢和氧化应激源的反应中发挥作用。研究[7]表明，SIRT1不仅能通过调控某些转录因子(如STAT3、PTEN、PDK1等)来控制炎症，还是一种重要的免疫调节剂。Nrf2属亮氨酸-拉链转录启动因子家族，可被机体的氧化应激反应所启动。通过调节Nrf2可以控制刀豆蛋白(Con A)诱导的肝炎，在氧化应激条件下，Nrf2被启动并引发抗氧化基因和抗氧化酶的转录，从而控制细胞氧化性炎症损伤的进展[8]。血红素氧化酶是血红素代谢的限速酶，刘会敏[9]发现，增加Nrf2/HO-1的表达能够改变巨噬细胞的极化状态，刺激巨噬细胞由促炎的M1型转化为抑炎的M2型，从而降低了肝细胞凋亡和炎症水平。
1.3 Hippo-YAP/TAZ信号通路
Hippo通路由丝/苏氨酸激酶MST1/2、肿瘤抑制激酶1/2、支架蛋白sav、YAP及YAP/TAZ组成[10]。MST1/2已被证明是T淋巴细胞发育、分化和凋亡的重要调节因子，该基因敲除时会导致T淋巴细胞凋亡增加[11]。而YAP是T淋巴细胞免疫应答反应的负性调节因子，特异性YAP缺乏的T淋巴细胞中，参与T淋巴细胞活化、迁移的基因表达水平显著升高。研究[12]表明，调节Hippo-YAP/TAZ信号通路可以启动先天免疫，促进髓源性抑制细胞(MDSC)的积累及T淋巴细胞的增殖与分化，进而扩大功能性MDSC并上调免疫抑制细胞的产生，同时还抑制促炎细胞因子的生成。Zhang等[13]通过YAP启动剂对MDSC和T淋巴细胞共培养系统的干预发现MDSC比例增加，相关下游分子的表达增加，炎性细胞因子的分化下降。诸多研究证明Hippo-YAP/TAZ通路可以通过调节MDSC和T淋巴细胞的免疫微环境平衡从而可能成为AIH治疗的一个关键通路。
1.4 JAK/STAT信号通路
JAK激酶是一类胞质酪氨酸激酶，STAT蛋白家族是存在于胞浆内的转录启动因子，该家族成员包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5α、STAT5β及STAT6，许多干扰素和白细胞介素家族成员可以与Ⅰ/Ⅱ型细胞因子受体结合，再与JAK选择性结合，启动下游相应的STAT家族中的特定成员，进而参与免疫应答的诸多方面[14]，产生不同的调节趋势。详细来说，STAT1可以诱导多种趋化因子和黏附分子的产生，通过促进中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的浸润进而产生促炎作用。Hong等[15]发现，破坏STAT1基因可抑制自然杀伤T淋巴细胞的活化，并下调干扰素调节因子1和细胞因子信号抑制物1的表达，从而减轻肝损伤。STAT6能通过强化嗜酸细胞活化趋化因子的表达，促进中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的募集，引起广泛肝组织坏死[16]。STAT3减轻免疫相关性肝炎的机制之一可能是因为抑制了可溶性二聚体细胞因子IFNγ的生成；另外，活化的STAT3可以上调抗凋亡蛋白B淋巴细胞淋巴瘤/白血病-2基因和抗凋亡蛋白Bcl-XL的水平，还能上调对肝脏有保护作用的血清淀粉样蛋白A2和KC蛋白在肝内的表达[17]，这些蛋白质能有效抑制Con A诱导的肝炎。特别强调的是，STAT4对AIH存在着双向调控作用。一方面，STAT4被启动后通过诱导Th1和Th2细胞因子促进炎症反应；另一方面，这种启动还能下调自然杀伤T淋巴细胞中凋亡相关因子配体的表达，从而减少肝细胞损伤[18]。总之，STAT4的净效应启动对肝损伤进展的影响取决于抑制凋亡相关因子配体表达和上调促炎细胞因子之间的平衡。由此可见，若想利用JAK/STAT信号通路干预AIH的疾病进展，需进一步明确该通路各家族成员之间的相互影响，将其各自的作用路线细化后分别进行干预。
1.5 PI3K/Akt信号通路
PI3K属于磷酸化的脂质激酶家族磷脂酰肌醇，通过调控PI3K能调节体内抗炎细胞因子和促炎细胞因子的表达，从而抑制肝细胞的炎症反应，并抑制肝星状细胞的增殖和侵袭[19]。作为信号转导分子，被启动的PI3K可促进第二信使磷脂酰肌(3, 4, 5)-三磷酸的形成，再通过磷酸化进一步启动Akt，并导致其从细胞质转移到细胞膜。Akt是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，被启动的Akt磷酸化下游因子GSK-3β上的丝氨酸残基，Akt p-GSK-3β会抑制细胞色素C的释放以及Caspase-3的活性，引起一系列与细胞凋亡相关的细胞因子变化，从而调节细胞的增殖、分化、凋亡、迁移等重要过程[20]。Wang等[21]发现甲基丁香酚可以通过调控PI3K/Akt信号通路抑制炎症因子的表达，降低肝细胞凋亡率。Shen等[22]认为调控PI3K/Akt通路可以降低IL-1β和TNFα的表达，减轻肝脏炎症反应。Zheng等[23]揭示出可以通过调控PI3K/Akt通路抑制免疫炎症级联反应并减少炎症所引起的肝细胞坏死。
1.6 TRAF6/JNK信号通路
肿瘤坏死因子受体相关因子6(TRAF6)是一种细胞质衔接蛋白，通过抑制TRAF6的表达可以阻断Toll样受体4所诱导的JNK磷酸化，从而减轻肝损伤[24]。Yu等[25]通过对左旋四氢巴马汀的研究发现，左旋四氢巴马汀的肝保护功能依赖于下调TRAF6/JNK信号，抑制肝细胞凋亡和自噬，抑制炎症因子(如TNFα和IL-6)的表达，进而减轻AIH引起的急性肝损伤。以上信号通路对AIH的干预作用机制见图 1。
图 1 相关信号通路干预AIH的作用机制Figure 1. Mechanisms of related signaling pathways interfering with AIH2. 中药有效成分对AIH相关信号通路的干预作用
2.1 苷类
2.1.1 金线莲苷
金线莲苷为金线莲水提物中分离出的单体糖苷，具有抗氧化、抗炎、保肝等作用[26]。刘婷婷[27]研究发现，金线莲苷发挥免疫抑制作用的分子学机制主要包括两方面。首先，金线莲苷能靶向作用于免疫细胞的血管内皮细胞生长因子受体2，抑制其受体后代谢相关PI3K/AKT信号通路的启动，进而协同抑制炎症相关JAK/STAT通路的活化；另外，还可以通过抑制PI3K/AKT信号通路，下调该通路下游关键信号分子叉头转录因子O1对树突状细胞(DC)内趋化因子受体7转录因子的启动，促进叉头转录因子O1对程序性死亡因子配体1基因的启动，影响DC的迁移和抗原递呈功能。Deng等[28]通过动物模型研究发现，金线莲苷能通过抑制NF-κB/NLRP3信号通路改善血清转移酶和促炎因子水平，减轻小鼠肝脏炎症。谈婉月[29]发现金线莲苷能抑制JAK/STAT通路的启动，进而抑制机体的氧化应激反应，减少炎症相关因子的产生，减少DC的成熟，降低其抗原递呈能力，下调CD8+T淋巴细胞的分化和杀伤能力，上调调节性T淋巴细胞的分化，增强免疫耐受，保护肝组织免受过强的免疫反应的损伤，起到抗AIH的效果。
2.1.2 人参皂苷
人参皂苷根据化学结构的不同可分为原人参二醇型人参皂苷、原人参三醇型人参皂苷和齐墩果酸型皂苷三类，具有抗炎、抗氧化、抗细胞凋亡、免疫调节、保肝护肝等作用[30]。有研究[31]表明，人参皂苷不仅可以通过调节先天免疫和适应性T淋巴细胞免疫来减轻AIH引起的肝损伤，还可以启动糖皮质激素受体，并进一步上调YAP/TAZ-TEAD复合物的表达，从而调节MDSC以及T淋巴细胞的增殖和分化，例如扩大功能性MDSC，增加抗炎细胞因子IL-10、转化生长因子与调节性T淋巴细胞比例，降低IL-17和干扰素的表达，以及抑制活性氧和IL-6的产生，从而产生免疫抑制作用[30]。另有实验[32]证实，人参皂苷可以调控Hippo-YAP通路，上调YAP表达，高表达的YAP可促进MDSC浸润，通过糖皮质激素受体-Hippo-YAP-MDSC轴重塑肝脏免疫微环境发挥免疫抑制作用，从而降低AIH模型鼠的肝酶水平及炎症反应。人参皂苷Rh1可以抑制脂多糖和NF-κB介导的丝裂原活化蛋白激酶磷酸化，并增加环磷酸腺苷反应元件结合蛋白启动以达到抗炎作用，而人参皂苷Rk1可以通过阻断脂多糖介导的JAK/STAT和NF-κB途径来抑制炎症介质的表达，并进一步抑制炎症[33]。
2.2 萜类
2.2.1 葫芦素E
葫芦素E是从一种葫芦科西瓜属植物药西瓜的果实中分离出来的四环三萜类化合物，具有广泛的药理作用，如抗增殖、抗氧化活性、免疫调节、抗炎和抗纤维化等作用[34]。Mohamed等[35]在实验中证明了葫芦素E对抗肝脏炎性病变的能力是通过抑制氧化应激、增强SIRT1/Nrf2/HO-1信号通路和抑制NF-κB /NLRP3通路介导的；该研究还发现葫芦素E的保肝作用与其抗氧化及抗炎活性有关，葫芦素E能够抑制肝组织中CD4+ T淋巴细胞的增加，其抗氧化活性也通过降低氧化应激标志物的水平以及增强肝组织中的抗氧化剂的能力而得到证实。
2.2.2 雷公藤红素
雷公藤红素是雷公藤的主要活性成分之一，属五环三萜类化合物，具有良好的抗炎、抗氧化、免疫抑制等药理活性[36]，另有研究[37]表明，雷公藤红素可通过调节NF-κB、PI3K/Akt、NLRP3等多种信号通路和诱导不同反应发挥对多种炎症和自身免疫性疾病的治疗作用。国外学者[38]发现，雷公藤红素不仅能通过调节NF-κB通路抗炎，还能通过抑制NLRP3炎症小体、控制IL-1β释放达到抗炎目的。对于免疫学方面，雷公藤红素能抑制Th17中葡萄糖转运蛋白1、雷帕霉素靶蛋白、缺氧诱导因子-1的表达，产生免疫抑制活性；还能抑制NF-κB信号通路启动，产生免疫抑制作用[39]。说明雷公藤红素主要通过调节NF-κB/NLRP3和PI3K/Akt信号通路实现干预AIH的疾病进展。
2.3 黄酮类
柚皮素是二氢黄酮类化合物，已有研究[40]证明，柚皮素具有显著的抗炎和抗氧化活性，对肝损伤具有保护作用，并通过抑制NF-κB信号通路，发挥抗肝细胞凋亡作用。张露露等[41]的研究提示柚皮素可能通过抑制TRAF6的表达，从而抑制JNK的磷酸化，减轻Con A诱导的AIH小鼠模型的肝脏炎症，抑制肝细胞凋亡，发挥肝脏保护作用。
2.4 醌类
丹参酮为丹参根部的乙醚或乙醇提取物，根据其不同的化学结构可分为丹参酮Ⅰ、丹参酮Ⅱ A、丹参酮Ⅱ B等15种化学成分，其中丹参酮Ⅱ A活性最为突出[42]。研究[43]发现，丹参酮Ⅱ A可以通过抑制NF-κB信号传导，降低IL-1、IL-6、TNFα等促炎细胞因子的释放，从而减轻肝脏炎症的发生。另外，郝健亨等[19]通过动物实验验证丹参酮ⅡA可能通过调节PI3K/AKT信号通路改善AIH小鼠肝脏炎症反应。
2.5 酚类
姜黄素是从姜黄属药用植物根茎中提取的一种酚类物质，具有良好的体内外抗炎活性，可在多种炎症疾病中发挥治疗效果，这与它能够调节多种免疫细胞和炎症介质有关。Zhong等[44]发现姜黄素治疗可抑制PI3K/AKT信号的传导和细胞凋亡，减轻肝损伤。董玲等[45]在AIH小鼠模型实验中发现，二至丸+姜黄素组小鼠能明显阻碍NF-κB和Nrf2信号通路的启动，抑制NF-κB的磷酸化和Nrf2蛋白水平的下调，从而抑制血清和肝脏中炎性细胞因子的释放；同时减少Caspase-3的活化以降低肝细胞凋亡率，减少肝细胞坏死；另外还能通过抑制肝脏自由基的氧化损伤增强抗氧化能力，缓解Con A诱导的肝脏炎症和损伤。以上中药有效成分对AIH相关信号通路的干预作用总结见表 1。
表 1 中药有效成分干预AIH的相关信号通路Table 1. Effective components of traditional Chinese medicine intervene in AIH-related signaling pathways类别 名称 来源 信号通路 苷类 金线莲苷 花叶开唇兰、恒春金线莲、金线兰等 NF-κB/NLRP3、PI3K/Akt、JAK/STAT 人参皂苷 人参、红参、三七、西洋参等 Hippo-YAP/TAZ、JAK/STAT、NF-κB 萜类 葫芦素E 药西瓜 NF-κB/NLRP3、SIRT1/Nrf2/HO-1 雷公藤红素 雷公藤 NF-κB/NLRP3、PI3K/Akt 黄酮类 柚皮素 桃叶、菝葜、梗树果实、樱花花蕾等 NF-κB、TRAF6/JNK 醌类 丹参酮ⅡA 丹参 NF-κB、PI3K/Akt 酚类 姜黄素 姜黄、莪术、郁金等 NF-κB、Nrf2 3. 总结与展望
随着新型科学技术的不断涌现，中药有效成分抗AIH的机制成为国内外学者研究的热点。本文分析归纳可知：(1)金线莲苷、雷公藤红素和丹参酮ⅡA可通过抑制NF-κB/NLRP3或JAK/STAT通路及调控PI3K/AKT通路的活化，改善血清转移酶和促炎因子水平，抑制氧化应激反应，减轻肝脏炎症；(2)葫芦素E和姜黄素通过启动SIRT1/Nrf2/HO-1通路并抑制NF-κB /NLRP3通路成员，能拥有较强的抗氧化及抗炎活性，降低肝内炎性介质的分泌和肝细胞凋亡率；(3)人参皂苷可以调控糖皮质激素受体-Hippo-YAP-MDSC轴，上调YAP/TAZ-TEAD复合物的表达，同时阻断JAK/STAT和NF-κB途径，达到重塑肝脏免疫微环境和抗炎的作用；(4)柚皮素能通过抑制NF-κB和TRAF6的表达及JNK的磷酸化，发挥抗肝细胞凋亡和抗免疫性肝炎的作用。总的来说，中药通过多种信号通路治疗AIH安全有效，但目前研究也存在以下问题：(1)中药有效成分复杂，作用靶点不一，较难阐明是单一成分还是多成分的协同作用，按照中医传统的君臣佐使配伍规范，其相互促进、相互监制作用或增效，或解毒，抑或使毒性增加，故针对中药信号通路的研究任重而道远；(2)某些中药有效成分虽然已经被证实能够延缓AIH的发生发展进程，例如白藜芦醇、雷公藤甲素、白芍多糖等，但是具体信号转导机制不明，有待进一步研究归纳；(3)临床实践应用与动物实验、细胞学研究有较大的差异，故不能仅停留在体内外实验水平，而是要以此研究思路为基石，尝试开展临床试验，将其运用于临床诊治中。因此，今后需要更深入挖掘中药有效成分中的特异性作用靶点并进行梳理归类，寻找不同种类中药有效成分全方位、多靶点共同作用抗免疫性肝炎的可能，为应用中药有效成分研发出更科学有效的抗AIH药物提供理论依据。
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图 1 相关信号通路干预AIH的作用机制
Figure 1. Mechanisms of related signaling pathways interfering with AIH
表 1 中药有效成分干预AIH的相关信号通路
Table 1. Effective components of traditional Chinese medicine intervene in AIH-related signaling pathways
类别 名称 来源 信号通路 苷类 金线莲苷 花叶开唇兰、恒春金线莲、金线兰等 NF-κB/NLRP3、PI3K/Akt、JAK/STAT 人参皂苷 人参、红参、三七、西洋参等 Hippo-YAP/TAZ、JAK/STAT、NF-κB 萜类 葫芦素E 药西瓜 NF-κB/NLRP3、SIRT1/Nrf2/HO-1 雷公藤红素 雷公藤 NF-κB/NLRP3、PI3K/Akt 黄酮类 柚皮素 桃叶、菝葜、梗树果实、樱花花蕾等 NF-κB、TRAF6/JNK 醌类 丹参酮ⅡA 丹参 NF-κB、PI3K/Akt 酚类 姜黄素 姜黄、莪术、郁金等 NF-κB、Nrf2 
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