PDF下载 ( 647 KB)
基于中西医临床病证特点的胆汁淤积性肝病动物模型评价
DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2023.12.031
利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。
作者贡献声明：朱正望负责论文撰写；朱平生负责指导论文修改并最后定稿；苗明三负责指导论文修改。
Evaluation of cholestatic liver disease animal model based on clinical syndrome characteristics of integrated traditional Chinese and Western medicine
-
摘要: 胆汁淤积性肝病是一种临床常见的肝胆系统疾病，其病因及发病机制复杂，建立合适的胆汁淤积性肝病动物模型是深入研究其发病机制及防治的基础。本研究通过总结归纳现有的胆汁淤积性肝病动物模型造模方法、作用机制及模型特点，基于胆汁淤积性肝病的现代医学临床诊断标准、中医证候特点，分析其与中西医临床病证特点的吻合度，为建立规范的更符合中西医临床实际的胆汁淤积性肝病动物模型及评价方法提供参考。Abstract: Cholestatic liver disease is a common disease of the hepatobiliary system. Its etiology and pathogenesis are complex. The establishment of an appropriate animal model of cholestatic liver disease is the basis for further study of its pathogenesis and prevention. This study summarized the existing modeling methods， mechanisms， and characteristics of this model， and analyzed its alignment with the clinical disease and syndrome characteristics of integrated traditional Chinese and Western medicine based on the modern clinical diagnostic criteria and traditional Chinese medicine syndrome characteristics of cholestatic liver disease， so as to provide a reference for establishing standard animal models and evaluation methods for cholestatic liver disease that accord better with the clinical practice of integrated traditional Chinese and Western medicine.
-
胆汁淤积性肝病（cholestasis liver disease，CLD）是指各种原因引起的肝内外胆汁生成、分泌、排泄障碍为主要特征的一系列肝胆系统疾病［1-2］。早期可无不适或非特异性症状，若不及时干预，病情进展迅速，严重者有肝硬化、肝衰竭甚至死亡的风险［3-4］。近年来慢性肝病患者胆汁淤积发生率有明显上升趋势［5］。由于CLD发病机制复杂，目前对该病的认识尚不够完善，实验动物模型在疾病的基础研究中有着十分重要的价值，建立与临床CLD发病及病理生理过程相似的动物模型对于更好地研究其发生发展机制、治疗方法等具有重要意义。本研究结合CLD现代医学临床诊断标准与中医证候特点，对目前常用的CLD动物模型的造模方法、作用机制、模型特点与临床吻合度进行分析，以期为CLD动物模型的进一步研究及评价提供参考。
1. CLD病因病机
1.1 病因与发病机制
CLD被认为是由于肝内外各种原因造成胆汁形成、分泌和排泄障碍，胆汁不能正常流入十二指肠而在肝脏中蓄积并进入血液的病理状态［6］。引起CLD的常见病因有遗传因素、病毒、细菌、自身免疫、药物、毒物、酒精、寄生虫感染、结石、肿瘤等［7-8］，其发生机制与胆汁酸稳态失衡、线粒体功能障碍、炎症反应、氧化应激等密切相关，多种因素诱导胆汁分泌、排泄障碍，胆汁酸正常代谢失衡，引起肝细胞和胆管细胞损伤［9-10］。
1.2 中医病因病机
CLD可归属为中医学“黄疸”范畴，病因不外乎外感、内伤两个方面，外感多属湿热疫毒所致，内伤则常与饮食、劳倦、病后有关，其病位主要在肝、胆、脾、胃，病理因素有湿邪、热邪、寒邪、疫毒、气滞、血瘀等［11-12］。病机总的来说是湿邪为患，湿邪困遏脾胃，壅塞肝胆，疏泄失常，胆汁外溢，发为黄疸，继而形成了中医“祛湿利小便”的黄疸治疗大法。
2. CLD诊断标准
2.1 西医诊断标准
根据《胆汁淤积性肝病管理指南（2021）》《胆汁淤积性肝病诊断和治疗共识（2015）》［13-14］，CLD诊断标准见表1。参考动物模型评价新方法［15］对其进行赋值：因患者早期可无不适或非特异症状，故临床表现各赋值10%；目前有关CLD的诊断标准和具体指标尚未统一，故实验室检查赋值10%；影像学检查是区分肝内和肝外胆汁淤积的主要临床手段，故各赋值25%；经上述检查仍不能明确诊断时需要行肝活检以明确诊断，故赋值20%。
表 1 CLD诊断标准Table 1. Diagnostic criteria for cholestatic liver disease分类 表现 临床表现 （1）主要症状：黄疸、皮肤瘙痒、疲劳、脂肪泻、黄色瘤和骨质疏松 （2）非特异症状：乏力、纳差、恶心、上腹不适等 实验室检查 （3）肝生化检查ALP、GGT升高 影像学检查 （4）腹部超声或CT了解有无肝内、外胆管扩张 （5）磁共振胰胆管造影、超声内镜、经内镜逆行胰胆管造影了解胆道系统是否梗阻 组织病理学检查 （6）肝内胆汁淤积：肝细胞呈羽毛状变性，伴毛细胆管扩张胆栓形成；肝外胆汁淤积：门管区周边肝内胆汁湖伴胆汁肉芽肿形成 2.2 中医学诊断标准
参照《中医内科学》《中医内科病证诊断疗效标准》（ZY/T001.1-94）［16-17］，黄疸证型分类见表2。将各证型主次症进行归纳分类对动物模型中医吻合度进行判断，主症：（1）身目俱黄，黄色鲜明；（2）身目俱黄，黄色晦暗；符合一项赋值20%。次症：（1）发热口渴，小便短少黄赤；（2）头重身困，胸脘痞满；（3）上腹、右胁胀闷疼痛，牵引肩背；（4）脘腹痞胀，神疲畏寒；（5）肢软乏力，大便溏薄；符合一项赋值12%。
表 2 胆汁淤积性肝病中医辨证分型Table 2. Traditional Chinese medicine syndrome differentiation of cholestatic liver disease分类 证型 主症 次症 阳黄 湿热蕴结 身目俱黄，黄色鲜明 （1）发热口渴，口干而苦，小便短少黄赤 （2）头重身困，胸脘痞满或大便溏垢 胆腑郁热 身目发黄，黄色鲜明，上腹、右胁胀闷疼痛，牵引肩背 （1）身热不退，或寒热往来 （2）口苦咽干，呕吐呃逆 （3）尿黄赤，大便秘 阴黄 寒湿阻遏 身目俱黄，黄色晦暗，或如烟熏 （1）脘腹痞胀，纳谷减少，大便不实 （2）神疲畏寒，口淡不渴 脾虚湿滞 面目及肌肤淡黄，甚则晦暗不泽 （1）肢软乏力，心悸气短 （2）大便溏薄 3. CLD动物模型分析
3.1 模型动物的选择
目前比较成熟的CLD动物模型常以各种系的大、小鼠作为造模对象，以SD和Wistar大鼠较为多见。由于鼠类基因与人类序列相似，并且生存力强、价格低廉、实验操作方便，是复制CLD模型的理想动物。而大鼠的胆总管较粗，便于寻找及结扎，同时大鼠耐受能力较好、存活率高，在肝内、外胆汁淤积模型中均较为常用。
3.2 造模方法与临床吻合度
CLD动物模型主要分为肝外和肝内两大类：肝外主要是通过不同的胆总管结扎手术；肝内有α-萘异硫氰酸酯（ANIT）、雌激素、利福平、3，5-二乙氧基羰基-1，4-二氢-2，4，6-三甲基吡啶（DDC）、脂多糖（LPS）、石胆酸（LCA）、氯丙嗪（CPZ）、全肠外营养（TPN）等方法，其中以ANIT诱导最为常用。常见CLD动物模型造模方法及其与中西医病证特点吻合度见表3。
表 3 CLD动物模型评价Table 3. Animal model evaluation of cholestatic liver disease造模方式 造模对象 作用机制 模型特点 临床吻合度 胆总管结扎［18］ SD/Wistar大鼠 胆管结扎造成肝外胆道梗阻，引起胆管扩张和胆汁淤积 手术方法成熟、操作相对简单、建模周期短、成模率高、易于重复，可用于研究各类梗阻性原因导致的胆汁淤积 符合西医诊断1）（1）（2）（3）（5）（6），吻合度约75%；符合中医主症2）（1），次症（1）（5），吻合度约44% ANIT灌胃［19］ SD/Wistar大鼠 ANIT靶向胆管上皮细胞，使之变性、肿胀、坏死脱落，导致胆汁堵塞和淤积 操作简便可靠、重现性好，与人肝内胆汁淤积的病变相似度较高 符合西医诊断（1）（2）（3）（6），吻合度约50%；符合中医主症（1），次症（1）（5），吻合度约44% 苯甲酸雌二醇联合黄体酮注射［20］ SD大鼠 可能与破坏了肝细胞紧密连接结构，胆管的通透性增加，胆酸摄取减少，影响胆汁分泌有关 方法简单、成功率高，可用于特殊人群如孕妇的妊娠肝内胆汁淤积相关研究 符合西医诊断（3）（6），吻合度约30% 利福平灌胃［21］ Wistar大鼠 破坏肝细胞紧密连接蛋白的完整性，引起肝内胆汁淤积 可用于抗结核药引起胆汁淤积的相关研究 符合西医诊断（1）（3）（6），吻合度约40%；符合中医主症（1），次症（5），吻合度约32% DDC喂养［22］ C57BL/6小鼠 DDC可诱导胆管上皮细胞血管黏附分子、骨桥蛋白和肿瘤坏死因子α表达，胆卟啉分泌增加，导致胆管上皮细胞损伤、胆栓形成 成本较低、稳定可靠，可用于慢性胆汁淤积性疾病（如原发性硬化性胆管炎）的研究 符合西医诊断（3）（6），吻合度约30% LPS注射［23］ SD大鼠 LPS激活肝Kupffer细胞的增殖和分泌功能，生成和释放大量炎性介质，引起肝细胞弥漫性坏死 操作简便、模型稳定，适合中药预防给药研究模式 符合西医诊断（2）（6），吻合度约30%；符合中医次症（5），吻合度约12% 石胆酸LCA灌胃［24］ ICR小鼠 高浓度的LCA及其代谢物聚集在毛细胆管，导致节段性胆管阻塞，造成胆汁淤积 稳定可靠、重复性好，可用于研究药物对胆汁淤积基因的调控等研究 符合西医诊断（6），吻合度约20% CPZ注射［25］ SD大鼠 可能与CPZ干扰胆汁酸的合成、分泌，引起超敏反应有关 可用于药物因素引起的胆汁淤积性肝病研究 符合西医诊断（2）（3）（6），吻合度约40%；符合中医次症（5），吻合度约12% 全肠外营养［26］ C57BL/6小鼠 与肝脏发生氧化损伤启动线粒体介导的肝细胞凋亡有关 特异性强，适用于肠外营养相关性胆汁淤积症的研究 符合西医诊断（3）（6），吻合度约30% 注：1）西医诊断是指表1中内容；2）中医诊断是指前文2.2节“中医学诊断标准”中内容。本文根据CLD西医诊断标准及中医辨证分型，参考田硕等［15］的研究对其中西医诊断标准进行赋值，结合文献中模型建立后的表现及检测指标计算其吻合度。 3.3 模型评价检测指标
CLD的模型检测指标包含以下内容。（1）一般情况：动物精神、活动状态、毛发状况、皮肤爪甲颜色、二便颜色及性状等；（2）生化指标：肝功能如ALP、GGT、ALT、AST、TBA、TBil等；（3）病理指标：病理学观察肝组织结构及肝细胞、胆管细胞病变情况；（4）分子生物学：PCR、Western Blot等方法检测胆汁酸转运蛋白如胆盐输出泵、Na+-牛磺胆酸共转运体、有机阴离子转运多肽、多药耐药相关蛋白2等表达情况。以上检测指标可为CLD的模型评价、病理机制、药物筛选及作用机理研究提供依据，从而更加确切地评价模型、药效并探讨其发病机制。
4. 小结与展望
CLD具体发生机制目前尚不完全清楚，且治疗方法有限，因此有必要建立与人类疾病本质相似的动物模型，深入研究其发生发展机制，探索新的治疗药物。
胆总管结扎方法所致的胆汁淤积大鼠模型因与人类发生肝外胆汁淤积的机制、生化指标变化、病理形态改变、临床症状具有一定的相似性，是研究肝外胆汁淤积的经典实验动物模型，在临床及基础研究中广泛应用［27-28］。通过手术方法人为结扎胆总管，造成肝外胆道梗阻，胆道内压力增高，从而引起胆管扩张和胆汁淤积［29］。此方法成熟稳定、造模时间短、成功率高，是研究梗阻性原因导致的胆汁淤积发病机制及治疗的理想模型，与现代医学临床吻合度较高。ANIT是用于诱导胆汁淤积模型的一种肝毒性药物，其诱导的模型所表现的血清生化指标及病理改变与人胆汁淤积症临床病变相似度较高，是目前使用最多的肝内胆汁淤积动物模型［30-31］。ANIT在体内直接损伤胆管上皮细胞和肝细胞，使之变性、肿胀、坏死脱落堵塞胆管，诱导胆汁淤积［32-33］。该模型简便易操作、重复性好，能很好地模拟人肝内胆汁淤积的病理改变，对于探讨胆汁淤积的发病机制、寻找利胆退黄药物具有重要的临床意义［34］。相比于以上两种模型复制方法，其余方法诱导的动物模型应用较少，且与CLD的中西医临床吻合度均较低，多用于特定原因或特殊人群形成的CLD研究［35］。如苯甲酸雌二醇联合黄体酮注射常用于孕妇妊娠期肝内胆汁淤积症相关研究，利福平灌胃用于抗结核药引起的胆汁淤积研究，DDC喂养病理表现与临床原发性硬化性胆管炎类似，TPN适用于肠外营养相关性胆汁淤积症的研究，特异性较高，实验时应根据具体实验目的及侧重点选择合适的动物模型［20-22，26］。
中医药治疗CLD作用机制的研究备受关注，然而现有的造模方法主要是基于现代医学病因、病理机制建立模型，未能真正体现中医“证”的特点，模型的评价标准亦是以现代医学指标来判断，普遍与中医临床证候表现的吻合度不高。因此，建立符合中医临床证候的动物模型，才能真实地反映中医药疗效及作用机理。有学者［36-37］根据中医学“方证相应”思想，采用“以方测证”的方法进行中医证候动物模型的研究。另有学者［38］在现代医学疾病模型的基础上根据中医理论施加多种干预因素来构建中医证候模型，既符合胆汁淤积的疾病特点及关键指标变化，同时模型动物出现明显的中医证候表现，符合中医学疾病的病因病机理论。基于此，研究时可在病因、症状、客观指标、治疗反证等基础上对动物模型进行综合评价，以更真实地反映疾病的中西医临床特点。
本研究根据CLD的中西医临床病证特点，对现有的CLD动物模型的造模方法、模型特点与临床吻合度进行综合分析，发现常用的CLD动物模型与中医临床证候表现吻合度较低，未来还需进一步加强CLD病证结合动物模型的研究，建立更贴合中西医临床实际的动物模型并完善其评价方法。
-
表 1 CLD诊断标准
Table 1. Diagnostic criteria for cholestatic liver disease
分类 表现 临床表现 （1）主要症状：黄疸、皮肤瘙痒、疲劳、脂肪泻、黄色瘤和骨质疏松 （2）非特异症状：乏力、纳差、恶心、上腹不适等 实验室检查 （3）肝生化检查ALP、GGT升高 影像学检查 （4）腹部超声或CT了解有无肝内、外胆管扩张 （5）磁共振胰胆管造影、超声内镜、经内镜逆行胰胆管造影了解胆道系统是否梗阻 组织病理学检查 （6）肝内胆汁淤积：肝细胞呈羽毛状变性，伴毛细胆管扩张胆栓形成；肝外胆汁淤积：门管区周边肝内胆汁湖伴胆汁肉芽肿形成 
下载: 导出CSV
表 2 胆汁淤积性肝病中医辨证分型
Table 2. Traditional Chinese medicine syndrome differentiation of cholestatic liver disease
分类 证型 主症 次症 阳黄 湿热蕴结 身目俱黄，黄色鲜明 （1）发热口渴，口干而苦，小便短少黄赤 （2）头重身困，胸脘痞满或大便溏垢 胆腑郁热 身目发黄，黄色鲜明，上腹、右胁胀闷疼痛，牵引肩背 （1）身热不退，或寒热往来 （2）口苦咽干，呕吐呃逆 （3）尿黄赤，大便秘 阴黄 寒湿阻遏 身目俱黄，黄色晦暗，或如烟熏 （1）脘腹痞胀，纳谷减少，大便不实 （2）神疲畏寒，口淡不渴 脾虚湿滞 面目及肌肤淡黄，甚则晦暗不泽 （1）肢软乏力，心悸气短 （2）大便溏薄
下载: 导出CSV
表 3 CLD动物模型评价
Table 3. Animal model evaluation of cholestatic liver disease
造模方式 造模对象 作用机制 模型特点 临床吻合度 胆总管结扎［18］ SD/Wistar大鼠 胆管结扎造成肝外胆道梗阻，引起胆管扩张和胆汁淤积 手术方法成熟、操作相对简单、建模周期短、成模率高、易于重复，可用于研究各类梗阻性原因导致的胆汁淤积 符合西医诊断1）（1）（2）（3）（5）（6），吻合度约75%；符合中医主症2）（1），次症（1）（5），吻合度约44% ANIT灌胃［19］ SD/Wistar大鼠 ANIT靶向胆管上皮细胞，使之变性、肿胀、坏死脱落，导致胆汁堵塞和淤积 操作简便可靠、重现性好，与人肝内胆汁淤积的病变相似度较高 符合西医诊断（1）（2）（3）（6），吻合度约50%；符合中医主症（1），次症（1）（5），吻合度约44% 苯甲酸雌二醇联合黄体酮注射［20］ SD大鼠 可能与破坏了肝细胞紧密连接结构，胆管的通透性增加，胆酸摄取减少，影响胆汁分泌有关 方法简单、成功率高，可用于特殊人群如孕妇的妊娠肝内胆汁淤积相关研究 符合西医诊断（3）（6），吻合度约30% 利福平灌胃［21］ Wistar大鼠 破坏肝细胞紧密连接蛋白的完整性，引起肝内胆汁淤积 可用于抗结核药引起胆汁淤积的相关研究 符合西医诊断（1）（3）（6），吻合度约40%；符合中医主症（1），次症（5），吻合度约32% DDC喂养［22］ C57BL/6小鼠 DDC可诱导胆管上皮细胞血管黏附分子、骨桥蛋白和肿瘤坏死因子α表达，胆卟啉分泌增加，导致胆管上皮细胞损伤、胆栓形成 成本较低、稳定可靠，可用于慢性胆汁淤积性疾病（如原发性硬化性胆管炎）的研究 符合西医诊断（3）（6），吻合度约30% LPS注射［23］ SD大鼠 LPS激活肝Kupffer细胞的增殖和分泌功能，生成和释放大量炎性介质，引起肝细胞弥漫性坏死 操作简便、模型稳定，适合中药预防给药研究模式 符合西医诊断（2）（6），吻合度约30%；符合中医次症（5），吻合度约12% 石胆酸LCA灌胃［24］ ICR小鼠 高浓度的LCA及其代谢物聚集在毛细胆管，导致节段性胆管阻塞，造成胆汁淤积 稳定可靠、重复性好，可用于研究药物对胆汁淤积基因的调控等研究 符合西医诊断（6），吻合度约20% CPZ注射［25］ SD大鼠 可能与CPZ干扰胆汁酸的合成、分泌，引起超敏反应有关 可用于药物因素引起的胆汁淤积性肝病研究 符合西医诊断（2）（3）（6），吻合度约40%；符合中医次症（5），吻合度约12% 全肠外营养［26］ C57BL/6小鼠 与肝脏发生氧化损伤启动线粒体介导的肝细胞凋亡有关 特异性强，适用于肠外营养相关性胆汁淤积症的研究 符合西医诊断（3）（6），吻合度约30% 注：1）西医诊断是指表1中内容；2）中医诊断是指前文2.2节“中医学诊断标准”中内容。本文根据CLD西医诊断标准及中医辨证分型，参考田硕等［15］的研究对其中西医诊断标准进行赋值，结合文献中模型建立后的表现及检测指标计算其吻合度。
下载: 导出CSV
-
[1] YANG JY, YANG H, DAI Y, et al. Study on treatment of cholestatic liver disease based on“dampness, heat and blood stasis”[J]. Chin J Basic Med Tradit Chin Med, 2022, 28( 6): 1009- 1013, 1018. DOI: 10.19945/j.cnki.issn.1006-3250.2022.06.013.杨家越, 杨恒, 代耀, 等. 基于“湿、热、瘀”论治胆汁淤积性肝病的研究[J]. 中国中医基础医学杂志, 2022, 28( 6): 1009- 1013,1018. DOI: 10.19945/j.cnki.issn.1006-3250.2022.06.013. [2] LI GD, YANG JY, MA XH, et al. Therapeutic mechanism of qingekasen granules in treatment of intrahepatic cholestasis rats[J]. World Sci Technol Modern Tradit Chin Med, 2022, 24( 10): 4038- 4046. DOI: 10.11842/wst.20220103002.李国栋, 杨金玉, 马小华, 等. 清热卡森颗粒对肝内胆汁淤积大鼠模型的治疗作用及机制研究[J]. 世界科学技术-中医药现代化, 2022, 24( 10): 4038- 4046. DOI: 10.11842/wst.20220103002. [3] WU H, CHEN C, ZIANI S, et al. Fibrotic events in the progression of cholestatic liver disease[J]. Cells, 2021, 10( 5): 1107. DOI: 10.3390/cells10051107. [4] YAO J, YAN J, WU J, et al. Predicting target genes of San-Huang-Chai-Zhu formula in treating anit-induced acute intrahepatic cholestasis rat model via bioinformatics analysis combined with experimental validation[J]. Evid Based Complement Alternat Med, 2021, 2021: 5320445. DOI: 10.1155/2021/5320445. [5] XIE W, CAO Y, XU M, et al. Prognostic significance of elevated cholestatic enzymes for fibrosis and hepatocellular carcinoma in hospital discharged chronic viral hepatitis patients[J]. Sci Rep, 2017, 7( 1): 10289. DOI: 10.1038/s41598-017-11111-5. [6] XU D, YIN MJ, WANG YM, et al. Research progress in the regulation of FXR-CYP7A1 axis in cholestatic liver disease[J]. Chin J Integr Tradit West Med Liver Dis, 2021, 31( 5): 470- 473. DOI: 10.3969/j.issn.1005-0264.2021.05.025.徐懂, 尹美君, 王钰铭, 等. FXR-CYP7A1轴在胆汁淤积性肝病中的调控研究进展[J]. 中西医结合肝病杂志, 2021, 31( 5): 470- 473. DOI: 10.3969/j.issn.1005-0264.2021.05.025. [7] LI WH, ZHANG GX, NIE W, et al. Therapeutic effect of Modified Yinchenhao Tang on cholestatic liver disease in rats[J]. Chin J Exp Med Formul, 2020, 26( 4): 29- 34. DOI: 10.13422/j.cnki.syfjx.20200436.李婉华, 张桂贤, 聂卫, 等. 加味茵陈蒿汤对大鼠胆汁淤积性肝病的治疗作用[J]. 中国实验方剂学杂志, 2020, 26( 4): 29- 34. DOI: 10.13422/j.cnki.syfjx.20200436. [8] CHIANG J, FERRELL JM. Bile acid receptors FXR and TGR5 signaling in fatty liver diseases and therapy[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2020, 318( 3): G554- G573. DOI: 10.1152/ajpgi.00223.2019. [9] YUAN RL, ZHANG YW, SHEN JY, et al. Research progress in the effect and mechanism of medicinal plants derived terpenoids on cholestatic liver injury[J]. Central South Pharm, 2022, 20( 4): 877- 887. DOI: 10.7539/j.issn.1672-2981.2022.04.024.袁若兰, 张议文, 沈佳妍, 等. 药用植物中萜类化合物改善胆汁淤积性肝损伤的作用及机制研究进展[J]. 中南药学, 2022, 20( 4): 877- 887. DOI: 10.7539/j.issn.1672-2981.2022.04.024. [10] LI J, ZHENG KY, ZHANG BB. Mechanism of action of bile acid metabolism in regulating cholestatic liver disease and the research and development of drugs[J]. J Clin Hepatol, 2021, 37( 10): 2482- 2487. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.10.048.李静, 郑葵阳, 张蓓蓓. 胆汁酸代谢调节胆汁淤积性肝病的作用机制及药物研发[J]. 临床肝胆病杂志, 2021, 37( 10): 2482- 2487. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.10.048. [11] ZHAO Y, LIU FQ, TIAN S, et al. Research progress in mechanism of traditional Chinese medicine in treatment of cholestatic liver disease[J]. Drug Eval Res, 2022, 45( 2): 375- 381. DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2022.02.025.赵阳, 刘凡琪, 田爽, 等. 中药治疗胆汁淤积性肝病作用机制的研究进展[J]. 药物评价研究, 2022, 45( 2): 375- 381. DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2022.02.025. [12] JIRIMU BT, XIE GM, FAN N, et al. Research on therapeutic mechanism of Canhuang tablets on jaundiced rats induced by ANIT[J]. Chin J Exp Med Formul, 2020, 26( 17): 64- 69. DOI: 10.13422/j.cnki.syfjx.20201050.吉日木 巴图, 谢国明, 范娜, 等. 残黄片对ANIT诱导黄疸模型大鼠的退黄作用机制分析[J]. 中国实验方剂学杂志, 2020, 26( 17): 64- 69. DOI: 10.13422/j.cnki.syfjx.20201050. [13] Chinese Society of Hepatology, Chinese Medical Association. Guideline on the management of cholestasis liver disease(2021)[J]. J Clin Hepatol, 2022, 38( 1): 62- 69.中华医学会肝病学分会. 胆汁淤积性肝病管理指南(2021)[J]. 临床肝胆病杂志, 2022, 38( 1): 62- 69. [14] Chinese Society of Hepatology, Chinese Medical Association; Chinese Society of Gastroenterology, Chinese Medical Association; Chinese Society of Infectious Diseases, Chinese Medical Association. Consensus on the diagnosis and treatment of cholestasis liver diseases(2015)[J]. J Clin Hepatol, 2015, 31( 12): 1989- 1999.中华医学会肝病学分会, 中华医学会消化病学分会, 中华医学会感染病学分会. 胆汁淤积性肝病诊断和治疗共识(2015)[J]. 临床肝胆病杂志, 2015, 31( 12): 1989- 1999. [15] TIAN S, CAO LH, MIAO MS, et al. A new method for the evaluation of animal models used in traditional Chinese Medicine based on the clinical characteristics of Chinese and Western medicine[J]. Pharmacol Clin Chin Mater Med, 2017, 33( 6): 165- 169.田硕, 曹利华, 苗明三, 等. 基于临床中西医病症特点的中医药动物模型评价新方法[J]. 中药药理与临床, 2017, 33( 6): 165- 169. [16] WU MH, SHI Y. Internal medicine of Chinese medicine[M]. Beijing: China Medical Science Press, 2021.吴勉华, 石岩. 中医内科学[M]. 北京: 中国中医药出版社, 2021. [17] Basis Diagnostic, Classification of Syndrome and Evaluation of Curative Effect of jaundice-Standard of TCM Industry of the People’s Republic of China(ZY/T 001. 1- 94)[J]. J Liaoning Univ Tradit Chin Med, 2016, 18( 5): 248.黄疸的诊断依据、证候分类、疗效评定——中华人民共和国中医药行业标准《中医内科病证诊断疗效标准》(ZY/T 001. 1- 94)[J]. 辽宁中医药大学学报, 2016, 18( 5): 248. [18] XIE YH, TANG B, FAN CX, et al. Alpha-ketoglutarate alleviates cholestatic liver injury in mice[J]. J Army Med Univ, 2022, 44( 13): 1322- 1329. DOI: 10.16016/j.2097-0927.202112271.谢雨虹, 唐波, 范崇熙, 等. α-酮戊二酸对小鼠胆汁淤积性肝损伤的缓解作用[J]. 陆军军医大学学报, 2022, 44( 13): 1322- 1329. DOI: 10.16016/j.2097-0927.202112271. [19] LEI YY, HAO XJ, WANG YN, et al. Protective effects on cholestatic liver injury in rats and acute toxicity of Huanggan decoctions[J]. Phar Clin Res, 2023, 31( 3): 212- 216,269. DOI: 10.13664/j.cnki.pcr.2023.03.020.雷亚亚, 郝秀娟, 王亚楠, 等. 黄肝煎液对胆汁淤积性肝损伤大鼠的保护作用及急性毒性研究[J]. 药学与临床研究, 2023, 31( 3): 212- 216, 269. DOI: 10.13664/j.cnki.pcr.2023.03.020. [20] ZHANG GQ, WEI YH, WEN YJ, et al. Effect of water extract of fructus gardenia on sulfated bile acids in rats with estrogen-induced cholestasis and its mechanism[J]. Chin Pharm J, 2020, 55( 20): 1680- 1685. DOI: 10.11669/cpj.2020.20.005.张国强, 魏玉辉, 文苑洁, 等. 栀子水提物对雌激素诱导的胆汁淤积大鼠中硫酸化胆酸盐的影响及机制研究[J]. 中国药学杂志, 2020, 55( 20): 1680- 1685. DOI: 10.11669/cpj.2020.20.005. [21] ZHANG G, CHEN L, CHEN J, et al. Research on characteristics of liver injury induced by rifampicin in mice[J]. J Reg Anat Oper Surg, 2017, 26( 4): 244- 247.张刚, 陈磊, 陈静, 等. 不同剂量利福平致小鼠肝损伤特点的研究[J]. 局解手术学杂志, 2017, 26( 4): 244- 247. [22] ZHANG B, TAN RX, HUANG ZY, et al. Study on therapeutic effect of MMI-0100 against DDC-induced cholestatic liver injury[J]. Chin J Mod Appl Pharm, 2022, 39( 13): 1692- 1697. DOI: 10.13748/j.cnki.issn1007-7693.2022.13.005.张波, 谈仁秀, 黄芝月, 等. MMI-0100对DDC诱导的胆汁淤积性肝损伤的治疗作用研究[J]. 中国现代应用药学, 2022, 39( 13): 1692- 1697. DOI: 10.13748/j.cnki.issn1007-7693.2022.13.005. [23] GAO Y, CHAI J, LI SX, et al. Protective effect of alcohol extract of Swertia mussotii Franch on lipopolysaccharideinduced cholestatic liver damage in rats[J]. J Third Milit Med Univ, 2014, 36( 8): 769- 773. DOI: 10.16016/j.1000-5404.2014.08.006.高宇, 柴进, 李绍雪, 等. 川西獐牙菜醇提物对内毒素所致大鼠胆汁淤积性肝损伤的保护作用[J]. 第三军医大学学报, 2014, 36( 8): 769- 773. DOI: 10.16016/j.1000-5404.2014.08.006. [24] SONG DJ, DAI MY, HUA HY, et al. Protection of chlorogenic acid aganist cholestatic liver injury induced by lithocholicacid and the underlying mechanism[J]. Acta Nutrimenta Sinica, 2017, 39( 3): 280- 286,293. DOI: 10.13325/j.cnki.acta.nutr.sin.2017.03.012.宋丹军, 代曼云, 华慧英, 等. 绿原酸抗石胆酸胆汁淤积模型肝损伤的作用与机制研究[J]. 营养学报, 2017, 39( 3): 280- 286,293. DOI: 10.13325/j.cnki.acta.nutr.sin.2017.03.012. [25] ZHANG L, ZHAN J, WU BH, et al. TNF-α Study on drug-induced liver injury in rats induced by chlorpromazine[J]. Chin Hepatol, 2014, 19( 10): 768- 771. DOI: 10.14000/j.cnki.issn.1008-1704.2014.10.013.张蕾, 詹俊, 伍百贺, 等. TNF-α与氯丙嗪所致大鼠药物性肝损伤的研究[J]. 肝脏, 2014, 19( 10): 768- 771. DOI: 10.14000/j.cnki.issn.1008-1704.2014.10.013. [26] SUN XD. Oxidative damage of liver and myocardium induced by TPN and the mechanism of MRPL35/ROS/JNK/NF-κB pathway in PNAC[D]. Chongqing: Army Medical University, 2022.孙晓东. TPN致肝脏和心肌氧化损伤及MRPL35/ROS/JNK/NF-κB通路在PNAC中的效应机制研究[D]. 重庆: 中国人民解放军陆军军医大学, 2022. [27] van GOLEN RF, OLTHOF PB, de HAAN LR, et al. The pathophysiology of human obstructive cholestasis is mimicked in cholestatic Gold Syrian hamsters[J]. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis, 2018, 1864( 3): 942- 951. DOI: 10.1016/j.bbadis.2017.11.022. [28] ZHI TW, LIU CH. Effect of geniposidic acid on bile duct ligation-induced cholestasis mice through modulation of farnesoid X receptor[J]. Tradit Chin Drug Res Clin Pharmacol, 2022, 33( 12): 1606- 1613. DOI: 10.19378/j.issn.1003-9783.2022.12.003.支廷威, 刘昌辉. 京尼平苷酸通过调控法尼醇X受体对胆管结扎诱导的胆汁淤积小鼠的影响[J]. 中药新药与临床药理, 2022, 33( 12): 1606- 1613. DOI: 10.19378/j.issn.1003-9783.2022.12.003. [29] HU GW, XUE JH, BAI Y, et al. A comparative study suitable for imaging studies of liver fibrosis in rats[J]. J Gannan Med Univ, 2018, 38( 5): 422- 425, 435. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5779.2018.05.002.胡根文, 薛进华, 柏燕, 等. 两种大鼠肝纤维化模型的病理特点及影像学研究[J]. 赣南医学院学报, 2018, 38( 5): 422- 425, 435. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5779.2018.05.002. [30] DU Z, QIU JN, GUO Z, et al. Efficacy/hepatoxicity mechanism of geniposide with different doses and courses in the regulation of chronic cholestasis[J]. China J Tradit Chin Med Pharm, 2022, 37( 7): 4048- 4053.杜曾, 邱剑楠, 郭真, 等. 不同剂量和疗程栀子苷调控慢性胆汁淤积的疗效/肝毒性效应机制[J]. 中华中医药杂志, 2022, 37( 7): 4048- 4053. [31] WU HF, ZHANG FL, DENG XY, et al. Mechanism of paeoniflorin in improving α-isothiocyanate induced cholestasis by regulating intestinal flora in rats[J]. Chin Tradit Herb Drug, 2022, 53( 22): 7091- 7101. DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2022.22.012.吴和霏, 章方玲, 邓昕雨, 等. 芍药苷通过调控肠道菌群改善α-异硫氰酸酯诱导胆汁淤积大鼠的作用机制研究[J]. 中草药, 2022, 53( 22): 7091- 7101. DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2022.22.012. [32] QIU J, YAN J, LIU W, et al. Metabolomics analysis delineates the therapeutic effects of Huangqi decoction and astragalosides on α-naphthylisothiocyanate(ANIT)-induced cholestasis in rats[J]. J Ethnopharmacol, 2021, 268: 113658. DOI: 10.1016/j.jep.2020.113658. [33] WANG YX, WANG Q, TIAN Y. Mechanisms of chemicals in establishing animal models of liver injury[J]. Chin J Comp Med, 2022, 32( 10): 109- 114. DOI: 10.3969/j.issn.1671-7856.2022.10.014.王雨欣, 王倩, 田颖. 不同化学物质建立肝损伤动物模型的作用机制[J]. 中国比较医学杂志, 2022, 32( 10): 109- 114. DOI: 10.3969/j.issn.1671-7856.2022.10.014. [34] NONG C, ZOU M, XUE R, et al. The role of invariant natural killer T cells in experimental xenobiotic-induced cholestatic hepatotoxicity[J]. Biomed Pharmacother, 2020, 122: 109579. DOI: 10.1016/j.biopha.2019.109579. [35] DU LN, YANG Y. Establishment and application of animal models of cholestasis[J]. J Clin Hepatol, 2019, 35( 2): 444- 447. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2019.02.046.杜丽娜, 杨燕. 胆汁淤积动物模型的构建及应用前景[J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35( 2): 444- 447. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2019.02.046. [36] ZHU PS, WANG B, LONG AH. Effect of different classic formulas on the liver and renal function of extrahepatic cholestasis in rats[J]. J Tradit Chin Med, 2011, 52( 4): 319- 321, 348. DOI: 10.13288/j.11-2166/r.2011.04.030.朱平生, 王兵, 龙爱华. 不同经典方剂对肝外胆汁淤积大鼠肝肾功能的影响[J]. 中医杂志, 2011, 52( 4): 319- 321, 348. DOI: 10.13288/j.11-2166/r.2011.04.030. [37] ZHU PS, LONG AH, WANG B. Effect of different classic formulas on the liver and renal function of intrahepatic cholestasis in rats[J]. Chin J Exp Med Formul, 2011, 17( 5): 200- 201. DOI: 10.13422/j.cnki.syfjx.2011.05.015.朱平生, 龙爱华, 王兵. 不同经典方剂对肝内胆汁淤积大鼠肝肾功能的影响[J]. 中国实验方剂学杂志, 2011, 17( 5): 200- 201. DOI: 10.13422/j.cnki.syfjx.2011.05.015. [38] WU HB, SHE SF, LAN SY. Effect of Yinzhihuang Injection on expression of NTCP and BSEP in dampness-heat syndrome of intrahepatic cholestasis[J]. Lishizhen Med Mater Med Res, 2015, 26( 10): 2318- 2321. DOI: 10.3969/j.issn.1008-0805.2015.10.006.吴海滨, 佘世锋, 兰绍阳. 茵栀黄注射液对肝内胆汁淤积湿热证大鼠NTCP、BSEP表达的影响[J]. 时珍国医国药, 2015, 26( 10): 2318- 2321. DOI: 10.3969/j.issn.1008-0805.2015.10.006. 期刊类型引用(1)
1. 李亚青，王灿，苗明三. 肝性脑病造模方法与临床吻合度分析. 中国比较医学杂志. 2024(10): 125-137 . 
百度学术其他类型引用(2)
-
下载:
百度学术
