不同抗体状态的自身免疫性肝炎肝脏组织病理学与临床特征的比较

高媛娇; 林妍洁; 杨柳; 毕潇月; 邓雯; 蒋婷婷; 孙芳芳; 路遥; 张璐; 李明慧; 谢尧

doi:10.3969/j.issn.1001-5256.2022.12.012

不同抗体状态的自身免疫性肝炎肝脏组织病理学与临床特征的比较

DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.12.012

高媛娇¹,
林妍洁²,
杨柳¹,
毕潇月¹,
邓雯¹,
蒋婷婷¹,
孙芳芳¹,
路遥¹,
张璐¹,
李明慧^{1, 2, , ,},
谢尧^{1, 2, , ,}

1.
首都医科大学附属北京地坛医院肝病二科，北京 100015
2.
北京大学地坛医院教学医院肝病二科，北京 100015

基金项目:

北京市医院管理中心临床医学发展专项经费资助 (XMLX202127);

国家科技重大专项 (2017ZX10201201-001-006);

国家科技重大专项 (2017ZX10201201-002-006);

国家科技重大专项 (2018ZX10715-005-003-005);

北京市医院管理中心消化内科学科协同发展中心资助课题 (XXZ0302);

北京市医院管理中心消化内科学科协同发展中心资助课题 (XXT28);

首都卫生发展专项公共卫生项目 (2022-1-2172);

北京市科技计划项目 (Z211100002921059);

北京市卫生健康委高层次公共卫生技术人才培养计划项目 (2022-3-050)

伦理学声明：本研究方案于2018年3月22日经由首都医科大学北京地坛医院伦理委员会审批，批号：201801302。所有患者均签署知情同意书。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：谢尧、李明慧对研究思路和研究设计有关键贡献；毕潇月、邓雯、蒋婷婷、孙芳芳、路遥、张璐收集和分析数据；林妍洁、杨柳参与统计学方法的选择和文章的修改；高媛娇负责撰写成文。

详细信息

通信作者:
李明慧，Wuhm2000@sina.com

谢尧，xieyao00120184@sina.com

作者说明：高媛娇、林妍洁、杨柳对本文贡献等同，同为第一作者。

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出版历程
- 收稿日期: 2022-06-01
- 录用日期: 2022-07-13
- 出版日期: 2022-12-20

Liver histopathology and clinical features of autoimmune hepatitis with different antibody statuses

Yuanjiao GAO¹,
Yanjie LIN²,
Liu YANG¹,
Xiaoyue BI¹,
Wen DENG¹,
Tingting JIANG¹,
Fangfang SUN¹,
Yao LU¹,
Lu ZHANG¹,
Minghui LI^{1, 2
, ,
,},
Yao XIE^{1, 2
, ,
,}

1.
Department of Hepatology Division 2, Beijing Ditan Hospital, Capital Medical University, Beijing 100015, China
2.
Department of Hepatology Division 2, Peking University Ditan Teaching Hospital, Beijing 100015, China

Research funding:

Beijing Hospitals Authority Clinical medicine Development of special funding support (XMLX202127);

National Science and Technology Major Project of China (2017ZX10201201-001-006);

National Science and Technology Major Project of China (2017ZX10201201-002-006);

National Science and Technology Major Project of China (2018ZX10715-005-003-005);

The Digestive Medical Coordinated Development Center of Beijing Hospitals Authority (XXZ0302);

The Digestive Medical Coordinated Development Center of Beijing Hospitals Authority (XXT28);

Special Public Health Project for Health Development in Capital (2022-1-2172);

Project supported by Beijing science and technology commission (Z211100002921059);

High-level Public Health Technical Personnel Training Program of Beijing Municipal Health Commission (2022-3-050)

More Information

Corresponding author: LI Minghui, Wuhm2000@sina.com (ORCID: 0000-0003-3233-5473); XIE Yao, xieyao00120184@sina.com (ORCID: 0000-0003-4108-7037)

摘要

摘要: 目的比较自身抗体阳性和阴性的自身免疫性肝炎(AIH)患者的临床与病理特征，总结诊断经验。方法回顾性入组2010年1月—2021年8月就诊于北京地坛医院经肝脏组织病理学诊断为AIH的患者为研究对象，根据有无自身抗体分为自身抗体阳性组和自身抗体阴性组，对比两组患者的生化、免疫、组织病理、疾病分期及临床症状体征等特征。计量资料组间比较采用t检验或Mann－Whitney U检验；计数资料组间比较采用χ²检验或Fisher确切概率法。结果共入组110例患者，自身抗体阳性患者78例(71%)，自身抗体阴性患者32例(29%)，检测的主要抗体为抗核抗体(ANA)、抗线粒体抗体(AMA)、抗平滑肌抗体(ASMA)，其中ANA阳性74例(67.27%)，AMA阳性1例(0.91%)，ASMA阳性5例(4.55%)，抗Ro-52抗体阳性14例(12.73%)。临床、免疫方面，自身抗体阴性组皮肤巩膜黄染(21.90% vs 50.00%，χ²=7.377, P=0.007)、纳差(18.80% vs 41.00 %，χ²=4.979，P=0.026)发生率、DBil[7.30(4.05~12.10)μmol/L vs 16.80(6.48~69.75)μmol/L，Z=-2.304，P=0.021]、IgG[16.40(13.15~18.05)g/L vs 20.30 (16.00~27.15)g/L, Z=-2.715，P=0.007]、Glo[30.60(26.00~34.90)g/L vs 37.30(30.50~42.50)g/L，Z=-3.356，P=0.001]中位数水平均低于自身抗体阳性组。肝组织病理方面，自身抗体阳性患者淋巴细胞浸润(91.03% vs 68.75%，χ²=6.997，P=0.008)及浆细胞浸润(82.05% vs 50.00 %，χ²=11.572，P=0.001)的比例显著高于自身抗体阴性患者；ANA阳性患者平均炎症水平(G1~G4)及纤维化水平(S1~S4)均显著高于ANA阴性患者(9.46% vs 5.56%，16.22% vs 27.78%，44.59% vs 63.89%，29.73% vs 2.78%；Z=-2.179, P=0.029)；(37.84% vs 13.89%，25.68% vs 41.67%，32.43% vs 30.56%，4.05% vs 13.89%；Z=-0.082, P=0.037)。结论与自身抗体阳性AIH患者相比，自身抗体阴性的AIH患者病情多处于疾病初期，IgG不高，临床易漏诊，早期的、积极的肝穿刺病理活检尤为重要。
- 肝炎, 自身免疫性 /
- 病理学, 临床 /
- 自身抗体
Abstract: Objective To compare clinical and pathological features between autoimmune hepatitis (AIH) patients with positive and negative autoantibodies, and to summarize the experience in diagnosis. Methods A retrospective analysis was performed for the patients who attended Beijing Ditan Hospital from January 2010 to August 2021 and were diagnosed with AIH by liver histopathology, and according to the presence or absence of autoantibodies, they were divided into positive autoantibody group and negative autoantibody group. The two groups were compared in terms of biochemical parameters, immunological features, histopathological features, disease stage, and clinical symptoms and signs. The t-test or the Mann-Whitney U test was used for comparison of continuous data between groups, and the chi-square test or the Fisher's exact test was used for comparison of categorical data. Results A total of 110 patients were enrolled, among whom 78 (71%) had positive autoantibodies and 32 (29%) had negative autoantibodies. Anti-nuclear antibody (ANA), anti-mitochondrial antibody (AMA), and anti-smooth muscle antibody (ASMA) were the main autoantibodies detected, and of all 110 patients, 74 (67.27%) had positive ANA, 1 (0.91%) had positive AMA, 5 (4.55%) had positive ASMA, and 14 (12.73%) had positive anti-Ro-52 antibody. As for clinical and immunological features, compared with the positive autoantibody group, the negative autoantibody group had significantly lower incidence rates of jaundice of the skin and sclera (21.90% vs 50.00%, χ²=7.377, P=0.007) and poor appetite (18.80% vs 41.00%, χ²=4.979, P=0.026) and significantly lower median levels of direct bilirubin [7.30(4.05~12.10) μmol/L vs 16.80(6.48~69.75) μmol/L, Z=-2.304, P=0.021], IgG [16.40(13.15~18.05) g/L vs 20.30(16.00~27.15) g/L, Z=-2.715, P=0.007], and GLo [30.60(26.00~34.90) g/L vs 37.30(30.50~42.50) g/L, Z=-3.356, P=0.001]. In terms of liver histopathology, compared with the negative autoantibody group, the positive autoantibody group had a significantly higher proportion of patients with lymphocyte infiltration (91.03% vs 68.75%, χ²=6.997, P=0.008) and plasma cell infiltration (82.05% vs 50.00%, χ²=11.572, P=0.001); compared with the ANA-negative patients, the ANA-positive patients had significantly higher inflammation grade (G1-G4) (9.46%/16.22%/44.59%/29.73% vs 5.56%/27.78%/63.89%/2.78%, Z=-2.179, P=0.029) and fibrosis degree (S1-S4) (37.84%/25.68%/32.43%/4.05% vs 13.89%/41.67%/30.56%/13.89%, Z=-0.082, P=0.037). Conclusion Compared with AIH patients with positive autoantibodies, AIH patients with negative autoantibodies are mostly in the early stage of the disease and tend to have a low level of IgG, with a relatively high rate of missed diagnosis in clinical practice. Early and active liver biopsy is of particular importance.
- Hepatitis, Autoimmune /
- Pathology, Clinical /
- Autoantibodies

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自身免疫性肝炎(AIH)是一种主要累及肝细胞的实质性炎症，临床以血清自身抗体阳性、高免疫球蛋白G(IgG)和/或γ－球蛋白血症、肝组织病理学上存在界面性肝炎等为特点，如不治疗常可导致肝硬化、肝衰竭^[1-2]。AIH呈全球性分布，临床症状不典型，可发生于任何年龄段^[3]，但好发年龄为40~70岁^[4]，且中年女性更为常见^[5-6]，平均年发病率为1.37/100 000(女性1.11/ 100 000，男性0.22/100 000)，患病率为17.44/100 000(女性12.77/100 000，男性2.91/100 000)^[7]。本文拟从生化、免疫、组织病理、疾病分期及临床症状体征等方面对AIH进行分析，为其临床诊疗提供帮助。

1. 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性选取2010年1月—2021年8月就诊于北京地坛医院确诊为AIH的患者。纳入标准：血清ALT≥5倍正常值上限(ULN)；血清IgG≥2×ULN或抗平滑肌抗体(ASMA)阳性；参照2008年国际自身免疫性肝炎小组推荐的AIH简化诊断标准，对于评分为“可能”的患者使用1999年国际自身免疫性肝炎小组发布的AIH修订诊断标准^[1]重新评估，均无法确诊AIH后通过肝脏组织病理提示中重度界面性肝炎。排除标准：(1)合并有其他自身免疫性肝病，如原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、IgG4相关硬化性胆管炎等；(2)合并有HAV、HBV、HCV、HDV、HEV等感染；(3)合并EB病毒、巨细胞病毒、HIV等可能损伤肝功能的病毒感染；(4)合并代谢性肝病、药物性肝损伤、肝豆状核变性以及其他可引起肝功能异常的疾病；(5)合并有精神疾病；(6)合并有肝肿瘤(肝癌或AFP＞100 ng/mL)。

1.2 数据收集

1.2.1 人口学资料、临床症状及体征

包括患者性别、发病年龄，发病期间体征及不适主诉，如乏力、纳差、尿黄、皮肤巩膜黄染、腹胀肝区不适、皮肤瘙痒、口干、肝掌等。

1.2.2 血液学指标

包括患者入院第一次化验时的检查结果，生化指标：ALT、AST、TBil、DBil、GGT、ALP、总胆汁酸(TBA)、Alb、GLo；免疫学指标：IgM、IgG、IgA、ANA、AMA、ASMA、抗Ro-52抗体、抗SS-A抗体、抗SS-B抗体。

1.2.3 肝脏组织病理诊断

所有入组患者均在北京地坛医院进行了肝脏穿刺活检，回顾性收集所有入组患者肝组织病理结果。根据“Scheuer评分”，慢性肝炎依据组织炎症活动度及纤维化程度分为G1~4级和S1~4期^[8]。

1.3 统计学方法

所有数据应用SPSS 25.0进行统计分析。计量资料符合正态分布以x±s表示，组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布资料以M(P₂₅~P₇₅)表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料组间比较采用χ²检验或Fisher确切概率法，不同组间患者炎症及纤维化程度比较采用Wilcoxon秩和检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2. 结果

2.1 一般情况

本研究共入组110例患者，其中男22例，女88例，患者发病年龄中位数为48.5岁。入组患者中有10例同时伴有其他自身免疫性疾病，具体为干燥综合征4例(3.6%)、甲状腺功能异常6例(5.5%)。患者主要症状体征表现为乏力57例(51.82%)、纳差38例(34.55%)、尿黄19例(17.27%)、皮肤巩膜黄染46例(41.82%)、腹胀肝区不适13例(11.82%)、皮肤瘙痒5例(4.55%)、口干1例(0.91%)、发热3例(2.73%)、肝掌14例(12.73%)。入组患者入院第一次化验时临床生化学及免疫方面指标的中位数水平如表 1所示。74例(67.27%)患者ANA阳性，1例(0.91%)患者AMA阳性，5例(4.55%)患者ASMA阳性，14例(12.73%)患者抗Ro-52抗体阳性。患者肝脏穿刺组织病理结果表现为不同程度的界面性肝炎，肝细胞点灶状坏死或桥接坏死，汇管区炎性细胞浸润，胆管损伤或缺失，玫瑰花环或肉芽肿形成，淋巴细胞穿入现象。

表 1 AIH患者生化及免疫特征

Table 1. Biochemical and immune characteristics of AIH patients

指标	数值
ALT(U/L)	74.15(31.53~232.85)
AST(U/L)	76.20(37.40~208.43)
TBil(μmol/L)	22.45(13.90~47.90)
DBil(μmol/L)	11.85(4.80~34.05)
ALP(U/L)	108.60(81.50~146.70)
GGT(U/L)	101.90(47.70~216.80)
TBA(μmol/L)	34.70(11.60~77.10)
Alb(g/L)	37.19±6.07
Glo(g/L)	35.30(29.60~40.80)
IgG(g/L)	18.65(15.20~24.93)
IgM(g/L)	1.48(0.97~2.13)
IgA(g/L)	2.94(1.94~4.18)

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2.2 不同自身抗体状态患者临床特征比较

110例入组患者中，有78例(70.91%)患者存在自身抗体阳性，32例(29.09%)患者表现为自身抗体阴性。对两组患者临床生化指标进行比较，结果如表 2。两组患者均中年发病，自身抗体阴性患者DBil、IgG、Glo中位数水平均显著低于自身抗体阳性患者(P值均＜0.05)。其余指标组间比较差异均无统计学意义(P值均＞0.05)。自身抗体阳性与阴性患者组织病理与临床症状体征相比较，结果如表 3。两组患者均以女性为主，组织病理表现不典型。两组患者相比，界面性炎症、组织肉芽肿、点灶状坏死、桥接坏死、玫瑰花环样表现、胆管损伤或消失、假小叶形成、凋亡小体形成、淋巴细胞穿入现象等发生率组间比较差异均无统计学意义(P值均＞0.05)。自身抗体阳性患者淋巴细胞浸润(91.03% vs 68.75%，χ²=6.997，P=0.008)及浆细胞浸润(82.05% vs 50.00%，χ²=11.572，P=0.001)的比例显著高于自身抗体阴性患者，这可能与自身抗体阳性患者体内存在更加强烈的免疫反应相关。有关患者临床症状及体征，自身抗体阳性患者皮肤巩膜黄染(50.00% vs 21.88%，χ²=7.377, P=0.007)、纳差(41.03% vs 18.75%, χ²=4.979，P=0.026)发生率高于自身抗体阴性患者。

表 2 自身抗体阳性与阴性患者生化特征比较

Table 2. Comparison of biochemical characteristics between patients with positive and negative autoantibodies

指标	自身抗体阴性(n=32)	自身抗体阳性(n=78)	统计值	P值
发病年龄(岁)	51.00(36.50~59.00)	49.50(40.75~57.00)	Z=-0.843	0.399
生化指标
ALT(U/L)	57.50(33.45~107.15)	79.05(28.73~244.40)	Z=-0.529	0.597
AST(U/L)	44.80(33.10~177.90)	89.15(39.05~282.43)	Z=-1.361	0.174
TBil(μmol/L)	19.20(11.40~24.25)	25.70(14.98~83.95)	Z=-1.937	0.053
DBil(μmol/L)	7.30(4.05~12.10)	16.80(6.48~69.75)	Z=-2.304	0.021
ALP(U/L)	95.90(81.50~122.30)	111.25(79.85~173.03)	Z=-1.139	0.255
GGT(U/L)	56.60(39.55~174.00)	112.20(56.20~272.38)	Z=-1.367	0.172
TBA(μmol/L)	36.20(10.45~62.55)	36.75(14.15~92.83)	Z=-1.01	0.312
Alb(g/L)	38.77±4.49	36.72±6.42	t=1.723	0.091
Glo(g/L)	30.60(26.00~34.90)	37.30(30.50~42.50)	Z=-3.356	0.001
特种蛋白
IgG(g/L)	16.40(13.15~18.05)	20.30(16.00~27.15)	Z=-2.715	0.007
IgM(g/L)	1.11(0.88~2.40)	1.48(1.05~2.09)	Z=-0.527	0.598
IgA(g/L)	2.75±1.35	3.33±1.73	t=-1.327	0.188

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表 3 自身抗体阳性与阴性患者组织病理、临床症状及体征比较

Table 3. Comparison of histopathology, clinical symptoms and signs between patients with positive and negative autoantibodies

指标	自身抗体阴性(n=32)	自身抗体阳性(n=78)	χ²值	P值
组织病理[例(%)]
界面性肝炎	24(75.00)	61(78.20)	0.133	0.716
肉芽肿形成	2(6.25)	2(2.56)	0.142	0.706
点灶状坏死	30(93.75)	66(84.62)	0.981	0.322
桥接坏死	12(37.50)	42(53.85)	2.426	0.119
玫瑰花环样表现	6(18.75)	11(14.10)	0.104	0.747
淋巴细胞浸润	22(68.75)	71(91.03)	6.997	0.008
浆细胞浸润	16(50.00)	64(82.05)	11.752	0.001
中性粒细胞浸润	3(9.38)	9(11.54)	0	＞0.999
胆管损伤或消失	5(15.63)	16(20.51)	0.386	0.534
凋亡小体形成	11(34.38)	22(28.21)	0.411	0.521
假小叶形成	5(15.63)	7(8.97)	0.462	0.497
淋巴细胞穿入现象	2(6.25)	2(2.56)	0.142	0.706
临床症状及体征[例(%)]
女性	22(68.75)	66(84.62)	3.57	0.059
乏力	19(59.38)	38(48.72)	1.032	0.31
纳差	6(18.75)	32(41.03)	4.979	0.026
尿黄	4(12.50)	15(19.23)	0.719	0.396
皮肤巩膜黄染	7(21.88)	39(50.00)	7.377	0.007
腹胀肝区不适	2(6.25)	11(14.10)	0.695	0.405
皮肤瘙痒	1(3.13)	4(5.13)	0	＞0.999
发热	0	3(3.85)		0.555
口干	0	1(1.28)		＞0.999
肝掌	5(15.63)	9(11.54)	0.072	0.788

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从结果可以看出，自身抗体阴性的患者临床症状不典型，肝组织病理特点不典型，故临床诊断困难。

2.3 不同自身抗体状态患者炎症及纤维化分级比较

入组患者检测的主要抗体为ANA、AMA、ASMA、抗Ro-52和SSA/SSB。对不同自身抗体状态患者炎症及纤维化程度进行比较(表 4)，结果提示ANA阳性患者平均炎症水平显著高于ANA阴性患者(Z=-2.179，P=0.029)。其中ANA阳性患者多集中在G3、G4，ANA阴性患者多集中在G2、G3；ANA阳性患者平均纤维化程度也显著高于ANA阴性患者(Z=-2.082，P=0.037)，其中ANA阳性患者多集中在S1、S2、S3，ANA阴性患者多集中在S2、S3(表 5)。AMA、ASMA、Ro52及SSA/SSB阳性和阴性患者的肝脏炎症及纤维化程度差异均无统计学意义(P值均＞0.05)。

表 4 不同抗体状态的炎症分级和纤维化分级比较

Table 4. Comparison of inflammation grades in different antibody states

分级	例数	ANA阳性	AMA阳性	ASMA阳性	Ro52阳性	SSA/SSB阳性
炎症分级[例(%)]
G1	9	7(77.80)	0	0	1(11.10)	0
G2	22	12(54.50)	1(4.50)	1(4.50)	1(4.50)	1(4.50)
G3	56	33(58.90)	0	2(3.60)	8(14.30)	6(10.70)
G4	23	22(95.70)	0	2(8.70)	4(17.40)	4(17.40)
Z值		-2.179	-1.195	-0.934	-1.172	-1.761
P值		0.029	0.232	0.350	0.241	0.078
纤维化分级[例(%)]
S1	33	28(84.80)	1(3.00)	1(3.00)	7(21.20)	5(15.20)
S2	34	19(55.90)	0	2(5.90)	2(5.90)	3(8.80)
S3	35	24(68.60)	0	2(5.70)	5(14.30)	3(8.60)
S4	8	3(37.50)	0	0	0	0
Z值		-2.082	-1.270	-0.158	-1.240	1.242
P值		0.037	0.204	0.875	0.215	0.214

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表 5 ANA阳性和阴性患者在不同炎症及纤维化分级中占比

Table 5. Proportion of ANA-positive and ANA-negative patients in different grades of inflammation and fibrosis

分级	ANA阳性(n=74)	ANA阴性(n=36)
炎症分级[例(%)]
G1	7(9.46)	2(5.56)
G2	12(16.22)	10(27.78)
G3	33(44.59)	23(63.89)
G4	22(29.73)	1(2.78)
纤维化分级[例(%)]
S1	28(37.84)	5(13.89)
S2	19(25.68)	15(41.67)
S3	24(32.43)	11(30.56)
S4	3(4.05)	5(13.89)

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3. 讨论

AIH的诊断复杂，需结合患者生化、免疫及病理等多方面因素才能诊断。本研究纳入了经肝脏组织病理学检查诊断的AIH共110例患者，通过分析其临床特征及病理特点，为AIH的临床诊疗提供指导。

在本研究中，AIH发病以女性为主，中位年龄为48.5岁，这与既往研究结果^[4-6]一致。临床症状及体征方面，患者表现多不典型，呈现一般慢性肝病特点，出现乏力、纳差、食欲不振、黄疸、皮肤瘙痒等。AIH临床表现多样复杂，部分患者无症状，但部分患者甚至出现呕血、黑便，临床诊断难度较高，多数患者经对症治疗预后良好，但严重病例可快速进展为肝硬化和肝衰竭，预后较差^[9-10]。本研究中，患者临床表现多轻微，无肝衰竭事件发生，不同炎症分级及纤维化分级的患者中临床表现无显著性差异。且上述症状均无特异性，故无法单纯依靠症状体征来诊断AIH^[11]。

AIH常以表现为在肝功能指标损伤基础上的自身抗体阳性和不同水平免疫球蛋白升高为临床特征。在本研究中，患者血ANA阳性率以及IgG水平不同程度升高，符合AIH特点^[12]。且肝脏炎症越重，ANA阳性率越高，肝脏纤维化程度越轻，ANA阳性率越高。本研究中有29%的患者为自身抗体阴性，临床症状方面，自身抗体阴性患者皮肤巩膜黄染、纳差等发生率低于自身抗体阳性患者；生化方面，自身抗体阴性患者的DBil、GLo低于自身抗体阳性患者；组织病理方面，自身抗体阴性患者淋巴细胞、浆细胞浸润低于自身抗体阳性患者。免疫方面，自身抗体阴性患者的IgG低于自身抗体阳性患者；Miyake等^[13]的研究表明，与高滴度ANA患者相比，ANA阴性患者更经常出现急性症状，并且在症状出现时，血清IgG水平较低^[14]，与本研究的结论一致。组织分级方面，ANA阴性患者平均炎症水平及纤维化水平均显著低于ANA阳性患者，说明在本研究中自身抗体阴性患者多处于病情初期。王绮夏等^[14]的研究表明，自身抗体阴性的纤维化进展期(S3~S4)患者比例较阳性患者显著增高，但两者炎症分级无明显差异。也有研究^[15]表明，ANA的血清水平与疾病活动的相关性很低。与本文观点不相符，考虑可能与研究对象的来源不同有关。根据本研究结果，自身抗体阴性患者的临床症状、生化、免疫及组织病理特点与组织分级的结论相符。说明自身抗体阴性的AIH患者或处于病情初期不易被发现，临床诊断困难，如临床中遇到不明原因的急性肝炎或慢性肝病的急性发作的患者，均应想到AIH可能，如无禁忌证应行肝活检以明确诊断。

AIH特征性组织病理表现为界面性肝炎^{[1, 5, 16]}、淋巴浆细胞浸润^[1]、肝细胞玫瑰花环样改变^{[1, 5, 13]}、淋巴细胞穿入现象^[1]和小叶中央坏死^{[1, 5, 17]}等，肝脏活检是确诊自身免疫性肝炎的必要条件^[18-19]。在本研究中，患者上述特征性的病理特征均有不同程度的表现，符合AIH患者的特征。另外本研究结果提示患者肝组织凋亡小体及假小叶形成的比例较高，考虑可能与入组AIH患者肝细胞损伤严重，39%的患者肝脏纤维化分期为S3~S4期，肝组织有纤维间隔形成相关，这也与笔者既往研究相符^[12]。

本研究中，所有患者均为经肝脏组织病理学诊断的AIH患者，虽然生化特征表现为以肝细胞损伤为主，但按照临床诊断标准，很多患者不能按诊断标准得到及时的诊断。主要与研究对象组成有关，本研究患者均为常规临床诊断标准难以诊断、而需通过肝脏组织病理学诊断的患者。因此，这些患者虽然肝脏组织病理学诊断为AIH，但临床表现却不典型，研究结果对临床表现不典型的患者能提供更好的借鉴。研究结果提示，对常规临床指标不能确诊为AIH的患者，肝脏组织病理学检查是必要的，这有助于指导临床治疗和预后判断。

本研究尚存在一些不足之处，如未能动态观察患者不同阶段生化、免疫及病理特征的变化，部分患者就诊于本院前，已于外院接受激素或免疫抑制剂治疗，可能导致本研究对于患者临床及病理特征的分析存在偏倚，未能反映真实世界中初诊初治AIH患者的临床及病理特征等，未来工作中仍需进一步深入探讨。

表 1 AIH患者生化及免疫特征

Table 1. Biochemical and immune characteristics of AIH patients

指标	数值
ALT(U/L)	74.15(31.53~232.85)
AST(U/L)	76.20(37.40~208.43)
TBil(μmol/L)	22.45(13.90~47.90)
DBil(μmol/L)	11.85(4.80~34.05)
ALP(U/L)	108.60(81.50~146.70)
GGT(U/L)	101.90(47.70~216.80)
TBA(μmol/L)	34.70(11.60~77.10)
Alb(g/L)	37.19±6.07
Glo(g/L)	35.30(29.60~40.80)
IgG(g/L)	18.65(15.20~24.93)
IgM(g/L)	1.48(0.97~2.13)
IgA(g/L)	2.94(1.94~4.18)

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表 2 自身抗体阳性与阴性患者生化特征比较

Table 2. Comparison of biochemical characteristics between patients with positive and negative autoantibodies

指标	自身抗体阴性(n=32)	自身抗体阳性(n=78)	统计值	P值
发病年龄(岁)	51.00(36.50~59.00)	49.50(40.75~57.00)	Z=-0.843	0.399
生化指标
ALT(U/L)	57.50(33.45~107.15)	79.05(28.73~244.40)	Z=-0.529	0.597
AST(U/L)	44.80(33.10~177.90)	89.15(39.05~282.43)	Z=-1.361	0.174
TBil(μmol/L)	19.20(11.40~24.25)	25.70(14.98~83.95)	Z=-1.937	0.053
DBil(μmol/L)	7.30(4.05~12.10)	16.80(6.48~69.75)	Z=-2.304	0.021
ALP(U/L)	95.90(81.50~122.30)	111.25(79.85~173.03)	Z=-1.139	0.255
GGT(U/L)	56.60(39.55~174.00)	112.20(56.20~272.38)	Z=-1.367	0.172
TBA(μmol/L)	36.20(10.45~62.55)	36.75(14.15~92.83)	Z=-1.01	0.312
Alb(g/L)	38.77±4.49	36.72±6.42	t=1.723	0.091
Glo(g/L)	30.60(26.00~34.90)	37.30(30.50~42.50)	Z=-3.356	0.001
特种蛋白
IgG(g/L)	16.40(13.15~18.05)	20.30(16.00~27.15)	Z=-2.715	0.007
IgM(g/L)	1.11(0.88~2.40)	1.48(1.05~2.09)	Z=-0.527	0.598
IgA(g/L)	2.75±1.35	3.33±1.73	t=-1.327	0.188

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表 3 自身抗体阳性与阴性患者组织病理、临床症状及体征比较

Table 3. Comparison of histopathology, clinical symptoms and signs between patients with positive and negative autoantibodies

指标	自身抗体阴性(n=32)	自身抗体阳性(n=78)	χ²值	P值
组织病理[例(%)]
界面性肝炎	24(75.00)	61(78.20)	0.133	0.716
肉芽肿形成	2(6.25)	2(2.56)	0.142	0.706
点灶状坏死	30(93.75)	66(84.62)	0.981	0.322
桥接坏死	12(37.50)	42(53.85)	2.426	0.119
玫瑰花环样表现	6(18.75)	11(14.10)	0.104	0.747
淋巴细胞浸润	22(68.75)	71(91.03)	6.997	0.008
浆细胞浸润	16(50.00)	64(82.05)	11.752	0.001
中性粒细胞浸润	3(9.38)	9(11.54)	0	＞0.999
胆管损伤或消失	5(15.63)	16(20.51)	0.386	0.534
凋亡小体形成	11(34.38)	22(28.21)	0.411	0.521
假小叶形成	5(15.63)	7(8.97)	0.462	0.497
淋巴细胞穿入现象	2(6.25)	2(2.56)	0.142	0.706
临床症状及体征[例(%)]
女性	22(68.75)	66(84.62)	3.57	0.059
乏力	19(59.38)	38(48.72)	1.032	0.31
纳差	6(18.75)	32(41.03)	4.979	0.026
尿黄	4(12.50)	15(19.23)	0.719	0.396
皮肤巩膜黄染	7(21.88)	39(50.00)	7.377	0.007
腹胀肝区不适	2(6.25)	11(14.10)	0.695	0.405
皮肤瘙痒	1(3.13)	4(5.13)	0	＞0.999
发热	0	3(3.85)		0.555
口干	0	1(1.28)		＞0.999
肝掌	5(15.63)	9(11.54)	0.072	0.788

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表 4 不同抗体状态的炎症分级和纤维化分级比较

Table 4. Comparison of inflammation grades in different antibody states

分级	例数	ANA阳性	AMA阳性	ASMA阳性	Ro52阳性	SSA/SSB阳性
炎症分级[例(%)]
G1	9	7(77.80)	0	0	1(11.10)	0
G2	22	12(54.50)	1(4.50)	1(4.50)	1(4.50)	1(4.50)
G3	56	33(58.90)	0	2(3.60)	8(14.30)	6(10.70)
G4	23	22(95.70)	0	2(8.70)	4(17.40)	4(17.40)
Z值		-2.179	-1.195	-0.934	-1.172	-1.761
P值		0.029	0.232	0.350	0.241	0.078
纤维化分级[例(%)]
S1	33	28(84.80)	1(3.00)	1(3.00)	7(21.20)	5(15.20)
S2	34	19(55.90)	0	2(5.90)	2(5.90)	3(8.80)
S3	35	24(68.60)	0	2(5.70)	5(14.30)	3(8.60)
S4	8	3(37.50)	0	0	0	0
Z值		-2.082	-1.270	-0.158	-1.240	1.242
P值		0.037	0.204	0.875	0.215	0.214

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表 5 ANA阳性和阴性患者在不同炎症及纤维化分级中占比

Table 5. Proportion of ANA-positive and ANA-negative patients in different grades of inflammation and fibrosis

分级	ANA阳性(n=74)	ANA阴性(n=36)
炎症分级[例(%)]
G1	7(9.46)	2(5.56)
G2	12(16.22)	10(27.78)
G3	33(44.59)	23(63.89)
G4	22(29.73)	1(2.78)
纤维化分级[例(%)]
S1	28(37.84)	5(13.89)
S2	19(25.68)	15(41.67)
S3	24(32.43)	11(30.56)
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1. 资料与方法
1.1 研究对象
1.2 数据收集
1.3 统计学方法
2. 结果
2.1 一般情况
2.2 不同自身抗体状态患者临床特征比较
2.3 不同自身抗体状态患者炎症及纤维化分级比较
3. 讨论

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不同抗体状态的自身免疫性肝炎肝脏组织病理学与临床特征的比较

DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.12.012

通信作者:
李明慧，Wuhm2000@sina.com

谢尧，xieyao00120184@sina.com

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