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Effect of statins on hepatocellular carcinoma in patients with type 2 diabetes
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摘要:
<正>肝细胞癌（HCC）为全球性疾病,其发病率在全球范围内各不相同,在北美（4. 9/100 000）和欧洲（5. 8/100 000）最低,在东亚地区（35. 5/100 000）最高,主要是因为东亚地区感染慢性乙型肝炎患者较多[1]。其致病因素包括慢性乙型肝炎或丙型肝炎、肝硬化、重度饮酒、遗传性血色素沉着症、黄曲霉毒素暴露、种族/基因组成、自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪肝等[2-3]。其中有研究[4]发现,2型糖尿病会增加HCC的发病率,且Wang等[5]前瞻性研究表明与非糖尿病人群相比,糖尿病患者中包含
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慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是临床常见的严重肝病，其28天内的短期病死率高达39.9%［1］，因此，临床诊治中对ACLF患者进行预后判断具有重要意义［1-2］。目前常用的评分系统包括CTP评分、MELD评分等。但有研究者认为MELD评分可能低估ACLF的严重程度［3］，2022年薛红等［4］也发现ALBI评分的复杂计算限制了其适用性。考虑到ACLF的复杂性及7天的黄金时间窗［5］，临床上做好动态评估与分层决策，对于进一步改善患者的预后具有十分重要的意义。总胆红素反弹率（total bilirubin rebound rate， TBRR）最先由王忠成等［6］提出，其对于预测人工肝治疗ACLF患者短期预后具有一定价值，且在临床中常见的ACLF患者预后模型中也有胆红素。本课题组前期研究发现，甲胎蛋白（AFP）可有效预测HBV相关ACLF（HBV-ACLF）患者的预后，在临床应用实践中体现了较好预测价值，但因缺乏动态评估相关研究，其敏感度与特异度仍有待进一步提高。基于此，本课题组提出Δ总胆红素，通过胆红素的变化率动态监测ACLF患者临床病情进展情况，研究Δ总胆红素对ACLF患者90天预后的预测价值，并建立联合预测模型，以期提高HBV-ACLF患者短期预后的预测价值。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
选取西部战区总医院消化内科2015年1月—2022年12月住院的HBV-ACLF患者。纳入标准：肝衰竭的诊断符合《肝衰竭诊治指南（2018年版）》［7］。排除标准：（1）合并酒精性肝损伤、药物性肝炎、自身免疫性肝病、其他肝炎病毒感染所致的肝病；（2）存在肝脏恶性肿瘤或其他肝外恶性肿瘤、存在严重心肺功能衰竭；（3）妊娠或哺乳期妇女；（4）临床资料不完整、失访及年龄<18岁者；（5）肝移植及肝脏手术病史；（6）住院时间<7天。所有入组患者均给予常规内科综合治疗。
1.2 临床资料收集
回顾性分析患者一般资料及实验室检测指标，包括：年龄、性别及入院24 h患者血常规、生化检查等资料［白细胞、淋巴细胞计数、单核细胞计数、中性粒细胞计数、血小板、肌酐、白蛋白、国际标准化比值（INR）、凝血酶原时间（PT）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、ALT、AST、AFP、Na+、K+］，根据公式计算MELD评分、ALBI评分、Δ总胆红素。
MELD=3.8×ln［胆红素（mg/dL）］+11.2×ln（INR）+9.6ln［肌酐（mg/dL）］+6.4×（病因：胆汁性或酒精性0，其他1）；ALBI=0.66×lg［总胆红素（μmol/L）］－0.085×［Alb（g/L）］；Δ总胆红素=（第7天血清总胆红素值－入院时血清总胆红素值）/入院时血清总胆红素值。
1.3 统计学方法
采用SPSS 25.0统计软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以
2. 结果
2.1 一般资料
共纳入HBV-ACLF患者361例，通过电话随访以回顾性分析患者住院期间及出院后90天的生存情况，分为生存组（n=243）与死亡组（n=118）。两组间性别、ALT、AST、K+差异均无统计学意义（P值均>0.05）；死亡组年龄、上消化道出血发生率、肝性脑病发生率、INR、PT、白细胞、单核细胞、中性粒细胞、肌酐、Δ总胆红素、MELD评分、ALBI评分均高于生存组；TC、HDL、LDL、白蛋白、AFP、血小板、淋巴细胞、Na+均低于生存组（P值均<0.05）（表1）。
表 表１ 生存组和死亡组HBV-ACLF患者临床指标比较Table 表１. Comparison of various indicators between survival and non-survival group项目 生存组（n=243） 死亡组（n=118） 统计值 P值 男［例（%）］ 202.0（83.1） 99.0（83.9） χ2=0.034 >0.05 年龄（岁） 48.23±12.23 54.42±11.05 t=-4.821 <0.001 上消化道出血［例（%）］ 7.0（2.9） 20.0（16.9） χ2=22.719 <0.001 肝性脑病［例（%）］ 17.0（7.0） 54.0（45.8） χ2=75.554 <0.001 TC（mmol/L） 2.21（1.72～2.81） 1.85（1.34～2.23） Z=-5.108 <0.001 HDL（mmol/L） 0.36（0.24～0.59） 0.28（0.16～0.43） Z=-3.607 <0.001 LDL（mmol/L） 1.58（1.26～2.03） 1.34（1.01～1.74） Z=-4.099 <0.001 ALT（U/L） 457.0（168.5～1 062.2） 350.5（140.7～804.8） Z=-1.639 0.101 AST（U/L） 366.7（149.0～766.3） 314.9（141.8～890.1） Z=-0.357 0.721 白蛋白（g/L） 31.8（28.8～34.4） 31.0（27.7～33.4） Z=-2.409 0.016 AFP（ng/mL） 83.50（21.68～228.81） 29.29（10.92～85.14） Z=-4.662 <0.001 INR 1.68（1.52～1.91） 2.01（1.74～2.41） Z=-6.707 <0.001 PT（s） 18.9（17.3～21.6） 22.9（19.5～27.3） Z=-7.053 <0.001 白细胞（×109） 5.65（4.38～7.50） 6.76（5.08～8.54） Z=-3.299 <0.001 血小板（×109） 100.0（58.0～127.0） 79.5（50.0～101.2） Z=-3.799 <0.001 单核细胞（×109/L） 0.49（0.35～0.68） 0.61（0.42～0.86） Z=-3.818 <0.001 淋巴细胞（×109/L） 1.01（0.73～1.45） 0.82（0.55～1.08） Z=-3.858 <0.001 中性粒细胞（×109/L） 3.99（2.77～5.41） 5.00（3.57～6.83） Z=-4.026 <0.001 肌酐（μmol/L） 73.0（62.0～86.0） 77.5（64.8～98.1） Z=-2.354 0.019 Na+（mmol/L） 136.3（133.9～138.4） 134.4（131.7～136.4） Z=-4.903 <0.001 K+（mmol/L） 3.87（3.58～4.20） 3.82（3.48～4.15） Z=-0.910 0.363 Δ总胆红素（%） -0.210（-0.420～0.004） 0.040（-0.140～0.300） Z=-6.414 <0.001 MELD评分（分） 21.13（18.68～23.53） 24.38（21.57～28.32） Z=-7.502 <0.001 ALBI评分（分） -3.63（-3.90～-3.27） -3.24（-3.30～-2.96） Z=-6.288 <0.001 2.2 HBV-ACLF患者预后的相关性分析
HBV-ACLF患者验证集与训练集2组间指标的差异均无统计学意义（P值均>0.05）（表2）。使用Logistic回归模型进行单因素分析，将单因素分析有统计学意义（P<0.05）的临床指标，在排除指标之间共线性及校正后，进行Logistic多因素回归分析，筛选出AFP、PT、Na+、Δ总胆红素为HBV-ACLF患者90天预后的独立影响因素（P值均<0.05）（表3），分析获得新的预测模型：Δ总胆红素-甲胎蛋白评分模型：11.987+1.168×Δ总胆红素（%）－0.095×Na+（mmol/L）+ 0.25×PT（s）－0.002×AFP（ng/mL）。
表 2 训练集与验证集HBV-ACLF患者临床特征比较Table 2. Comparison of clinical features of HBV-ACLF patients in training and verification项目 训练集（n=271） 验证集（n=90） 统计值 P值 年龄（岁） 50.24±12.07 50.29±12.62 t=-0.030 0.976 上消化道出血［例（%）］ 17.00（6.30） 10.00（11.10） χ2=2.285 0.163 肝性脑病［例（%）］ 55.00（20.30） 16.00（17.80） χ2=0.271 0.649 TC（mmol/L） 2.03（1.60～2.63） 1.96（1.49～2.66） Z=-0.342 0.734 HDL（mmol/L） 0.34（0.22～0.55） 0.32（0.19～0.47） Z=-0.848 0.396 LDL（mmol/L） 1.54（1.20～1.95） 1.51（1.16～1.83） Z=-0.880 0.379 ALT（U/L） 415.30（140.70～1 024.80） 467.20（187.50～925.60） Z=-0.570 0.569 AST（U/L） 308.80（143.80～801.40） 380.70（163.70～758.80） Z=-0.809 0.418 白蛋白（g/L） 31.50（28.30～34.00） 31.90（28.80～34.20） Z=-0.674 0.500 AFP（ng/mL） 59.70（16.70～165.30） 67.87（18.90～233.80） Z=-1.078 0.281 INR 1.78（1.57～2.09） 1.75（1.58～2.11） Z=-0.015 0.988 PT（s） 20.00（17.70～23.50） 19.41（17.74～23.95） Z=-0.326 0.745 白细胞（×109） 5.94（4.55～7.87） 6.12（4.09～8.04） Z=-0.421 0.674 血小板（×109） 90.00（61.00～119.00） 94.50（62.75～128.00） Z=-0.867 0.386 单核细胞（×109/L） 0.54（0.38～0.72） 0.50（0.35～0.76） Z=-0.364 0.716 淋巴细胞（×109/L） 0.95（0.72～1.33） 0.87（0.58～1.42） Z=-1.271 0.204 中性粒细胞（×109/L） 4.19（2.95～5.79） 4.42（2.86～5.83） Z=-0.266 0.790 肌酐（μmol/L） 74.00（64.00～89.00） 73.00（62.00～88.00） Z=-0.440 0.660 Na+（mmol/L） 135.60（133.20～138.20） 135.30（132.20～138.10） Z=-0.909 0.363 K+（mmol/L） 3.87（3.54～4.14） 3.88（3.57～4.25） Z=-0.807 0.420 Δ总胆红素（%） -0.10（-0.32～0.16） -0.17（-0.37～0.01） Z=-2.142 0.320 MELD评分（分） 22.01（19.13～25.07） 22.12（19.26～25.02） Z=-0.041 0.967 ALBI评分（分） -3.47（-3.80～-3.09） -3.52（-3.81～-3.18） Z=-0.559 0.576 表 3 HBV-ACLF患者90天预后Logistic回归分析Table 3. Independent factors for the 90-day prognosis of patients with HBV-ACLF参数 单因素分析 多因素分析 β值 OR（95%CI） P值 β值 OR（95%CI） P值 TC -0.650 0.522（0.370～0.737） <0.001 HDL -1.156 0.209（0.065～0.670） 0.008 白蛋白 -0.067 0.936（0.886～0.988） 0.017 INR 1.544 4.685（2.465～8.904） <0.001 PT 0.149 1.161（1.094～1.232） <0.001 0.250 1.284（1.011～1.630） 0.040 AFP -0.002 0.998（0.996～0.999） 0.006 -0.002 0.998（0.997～1.000） 0.016 血小板 -0.007 0.993（0.987～0.999） 0.025 Na+ -0.104 0.901（0.850～0.955） <0.001 -0.095 0.909（0.850～0.972） 0.005 Δ总胆红素 1.013 2.755（1.569～4.837） <0.001 1.168 3.215（1.575～6.562） 0.001 2.3 Δ总胆红素-甲胎蛋白评分模型的预测效能
Δ总胆红素-甲胎蛋白评分模型预测HBV-ACLF患者90天生存率的ROC曲线下面积（AUC）为0.796（敏感度76.6%，特异度72.3%）（图1a），MELD评分、MELD-Na评分、ALBI评分的AUC分别为0.708、0.707、0.707（表4）。对验证集绘制ROC曲线，可见AUC为0.860，表明该模型预测准确度较高（图1b）。上述结果提示，Δ总胆红素-甲胎蛋白评分模型对HBV-ACLF患者90天生存预测效能优于其他模型，且为临床上较易获得的客观指标，不存在主观指标。通过决策曲线判断模型净收益，可见训练集与验证集模型曲线均在两种极端情况之上，表明通过该模型作出的决策可带来净收益（图2）。
注： a，训练集；b，验证集。图 1 训练集与验证集模型的ROC曲线Figure 1. Subject operating characteristic curves of training set and verification set models表 4 Δ总胆红素-甲胎蛋白评分模型与MELD、MELD-Na、ALBI评分模型比较Table 4. Comparison ROC between Δ total bilirubin-alpha-fetoprotein scoring model and MELD， MELD-Na， ALBI scoring model评分模型 AUC cut-off值 约登指数 敏感度 特异度 Δ总胆红素-甲胎蛋白评分模型 0.796 3.955 0.489 0.766 0.723 MELD评分 0.708 23.870 0.344 0.564 0.780 MELD-Na评分 0.707 22.430 0.370 0.681 0.689 ALBI评分 0.707 -3.475 0.355 0.734 0.621 
注： a，训练集；b，验证集。图 2 训练集与验证集模型的决策曲线Figure 2. Decision curves of training set and verification set models3. 讨论
ACLF由于病情进展迅速、死亡率高，对其严重程度和预后判断的客观评价及临床决策的制订，特别是对于肝移植时机的选择至关重要。目前临床上对HBV-ACLF患者的治疗以内科综合治疗为主，因此，找出准确的、客观的高危因素指标，对评估ACLF患者临床预后显得极为重要。MELD系列评分系统、ALBI评分系统等［8-11］都是基于单一时间点的临床指标，而近年来人们发现动态评估可以更准确地反映ACLF的临床状况及预后［12］。如Gustot等［13］在不同时间点用CLIF-C评分来评价ACLF临床病程，发现在ACLF发生的第3～7天对患者进行评估，为确定肝移植的时机提供了依据。由于ACLF的复杂性及多变性，临床指标的初始特征和动态趋势都有助于预测ACLF的预后，与单一时间点相比，理论上可以提高预后能力［14］。本研究旨在利用基线和动态临床指标建立ACLF的动态预测模型，为制订个体化治疗方案提供依据。
本研究分析发AFP、PT、Na+、Δ总胆红素是HBV-ACLF患者90天预后的独立影响因素，PT与Na+在目前关于ACLF预后的价值中已被广泛运用［15-16］。张晶团队［17］研究发现TBRR对HBV导致的ACLF短期疗效有一定预测价值。基于此笔者通过胆红素的变化率动态监测ACLF患者临床病情进展情况以期更好地预测ACLF患者的预后。当肝衰竭发生时，肝细胞短时间内出现严重变性、坏死、小叶结构重建及胆管阻塞，导致胆红素急剧升高。已有研究表明，细胞内胆红素可通过诱导血红素加氧酶1或快速激活血红素加氧酶2而局部暂时升高，从而抵抗短期和长期氧化应激［18］，并且生理浓度的胆红素对抗原呈递细胞和效应细胞具有免疫调节作用，对辅助性T淋巴细胞17免疫反应也具有抗炎作用［19］，因此胆红素的作用不仅是反映肝细胞损伤的代谢物，还是一种内源性抗氧化剂，能够直接清除活性氧，抑制氧化应激，但目前胆红素对于肝衰竭的作用机制尚未明了，需进一步研究及探讨。AFP是胎儿发育早期由肝脏和卵黄囊合成的一种由氨基酸组成的糖蛋白［20］。本课题组前期研究［21-22］发现，在排除肝癌等恶性肿瘤后，ACLF患者血清AFP升高者预后良好，是反映肝细胞再生可靠的血清标志物；其可促进实质细胞的增殖，抑制间质细胞的增殖，在HL-60细胞和HepG2细胞中，AFP可预防多种因素诱导的细胞凋亡，并且AFP可与巨噬细胞相互作用，降低吞噬活性和Ⅰa抗原的表达；还可抑制自然杀伤细胞的活性，减少Ｔ淋巴细胞增殖，促进抑制性Ｔ淋巴细胞的活性，从而促进肿瘤的生长［23］，但AFP对于预测ACLF患者预后来说，敏感度及特异度有待提高，因此本研究将总胆红素的动态变化与AFP等指标联合，结果提示新模型的预测效能优于其他常用预测模型，可能原因在于：单一指标不能整体、全面地评价肝衰竭患者的预后；血清胆红素反映肝脏的损伤及生物转化功能，AFP反映肝脏再生功能，本研究从多维度、多时间点对肝功能进行评估，可以更好地反映肝细胞功能在体内的变化情况。
综上所述，Δ总胆红素-甲胎蛋白评分模型对HBV-ACLF患者90天的预后优于MELD系列评分及ALBI评分，该指标不仅计算简单，并且可以监测HBV-ACLF患者的病情变化，便于在HBV-ACLF诊断过程中应用。2020年陈煜教授［24］提出ACLF患者病情的变化分型可能更适合对我国HBV-ACLF患者预后的评估。因此在治疗期间对肝衰竭患者进行分型及生存预后评估，从而改善患者生活质量并延长患者生存时间，值得临床进一步推广应用。但本研究尚存在局限性：首先，本研究为单中心的回顾性研究，可能存在混杂偏倚，有待于进一步的多中心随机对照试验进行验证；其次，本研究仅针对因HBV感染所致ACLF住院的患者进行分析，对于其他原因，如酒精、药物等引起的ACLF尚未涉及；再者，本研究未监测其他相关指标的动态变化对肝衰竭的病程转归及预后的影响，需要进一步前瞻性临床研究证实。
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[1]BOSCH FX, RIBES J, DIAZ M, et al.Primary liver cancer:worldwide incidence and trends[J].Gastroenterology, 2004, 127:s5-s16. [2]BOSETTI C, TURATI F, LA-VECCHIA C.Hepatocellular carcinoma epidemiology[J].Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2014, 28 (5) :753-770. [3]CUI YX, KONG F, ZHAO X, et al.Expression of O-GlcNAc transferase in hepatocellular carcinoma tissue and its clinical significance[J].J Jilin Univ:Med Edit, 2017, 43 (5) :980-984. (in Chinese) 崔银星, 孔菲, 赵旭, 等.O-GlcNAc转移酶在肝细胞癌组织中的表达及其临床意义[J].吉林大学学报:医学版, 2017, 43 (5) :980-984. [4]RAFT EJ, KAKATI D, BLOOMER JR, et al.Diabetes mellitus predicts occurrence of cirrhosis and hepatocellular cancer in alcoholic liver and non-alcoholic fatty liver diseases[J].J Clin Transl Hepatol, 2015, 3 (1) :9-16. [5]WANG P, KANG D, CAO W, et al.Diabetes mellitus and risk of hepatocellular carcinoma:A systematic review and Meta-analysis[J].Diabetes Metab Res Rev, 2012, 28 (2) :109-122. [6]LIU GP, ZHANG GL.Research progress on strategies for the treatment of hyperlipidemia in the elderly[J].China Med Herald, 2017, 14 (15) :55-58. (in Chinese) 刘桂萍, 张国领.老年人群高脂血症的治疗策略研究进展[J].中国医药导报, 2017, 14 (15) :55-58. [7]MICALLEF D, MICALLEF S, SCHEMBRIWISMAVER P, et al.Novel applications of COX-2 inhibitors, metformin, and statins for the primary chemoprevention of breast cancer[J].JTurk Ger Gynecol Assoc, 2016, 17 (4) :214-223. [8]ARCHIBUGI L, PICIUCCHI M, STIGLIANO S, et al.Exclusive and combined use of statins and aspirin and the risk of pancreatic cancer:A case-control study[J].Sci Rep, 2017, 7 (1) :13024. [9]KIM G, JANG SY, HAN E, et al.Effect of statin on hepatocellular carcinoma in patients with type 2 diabetes:A nationwide nested case-control study[J].Int J Cancer, 2017, 140 (4) :798-806. [10]AZOULAY L, YIN H, FILION KB, et al.The use of pioglitazone and the risk of bladder cancer in people with type 2 diabetes:Nested case-control study[J].BMJ, 2012, 344:e3645. [11]ELSERAG HB, JOHNSON ML, HACHEM C, et al.Statins are associated with a reduced risk of hepatocellular carcinoma in a large cohort of patients with diabetes[J].Gastroenterology, 2009, 136 (5) :1601-1608. [12]FERLAY J, SHIN HR, BRAY F, et al.Estimates of worldwide burden of cancer in 2008:GLOBOCAN 2008[J].Int J Cancer, 2010, 127 (12) :2893-2917. [13]ZHAO RR, DENG YD, YUAN H.Epidemiological and clinical features of primary liver cancer:An analysis of 236 patients[J].J Clin Hepatol, 2016, 32 (8) :1538-1542. (in Chinese) 赵荣荣, 邓永东, 袁宏.236例原发性肝癌患者流行病学及临床特点分析[J].临床肝胆病杂志, 2016, 32 (8) :1538-1542. [14]LEE MY, LIN KD, HSIAO PJ, et al.The association of diabetes mellitus with liver, colon, lung, and prostate cancer is independent of hypertension, hyperlipidemia, and gout in Taiwanese patients[J].Metabolism, 2012, 61 (2) :242-249. [15]DANKNER R, BOFFETTA P, BALICER RD, et al.Time-dependent risk of cancer after a diabetes diagnosis in a cohort of2.3 million adults[J].Am J Epidemiol, 2016, 183 (12) :1098-1106. [16]WANG ZS, HOU AM.Analysis on the risk factors of primary hepatic cancer related to viral infections[J].Int J Virol, 2015, 22 (6) :399-402. (in Chinese) 王智珊, 侯安明.病毒感染相关性原发性肝癌患病危险因素分析[J].国际病毒学杂志, 2015, 22 (6) :399-402. [17]WILD SH, MORLING JR, McALLISTER DA, et al.Type 2 diabetes and risk of hospital admission or death for chronic liver diseases[J].J Hepatol, 2016, 64 (6) :1358-1364. [18]SHANES JG, MINADEO KN, MORET A, et al.Statin therapy in heart Pailure:Prognostic effects and potential mechanisms[J].Am Heart J, 2007, 154 (4) :617-623. [19]STONE GW, ELLIS SG, COLOMBO A, et al.Effect of prolonged thienopyridine use after drug-eluting stent implantation (from the TAXUS landmark trials data) [J].Am J Cardiol, 2008, 102 (8) :1017-1022. [20]YI C, SONG Z, WAN M, et al.Statins intake and risk of liver cancer:A dose-response meta analysis of prospective cohort studies[J].Medicine (Baltimore) , 2017, 96 (27) :e7435. [21]DENG JL, ZHANG R, TANG J, et al.Research progress on the anti-tumor effects of statins[J].Chin J Clin Pharmacol T-her, 2017, 22 (1) :92-99. (in Chinese) 邓俊丽, 张蕊, 唐洁, 等.他汀类药物抗肿瘤作用的研究进展[J].中国临床药理学与治疗学, 2017, 22 (1) :92-99. [22]CAO Z, HUA FM, BELLOVIN DI, et al.MYC phosphorylation, activation, and tumorigenic potential in hepatocellular carcinoma are regulated by HMG-Co A reductase[J].Cancer Res, 2011, 71 (6) :2286-2297. [23]SINGH S, SINGH PP, SINGH AG, et al.Statins are associated with a reduced risk of hepatocellular cancer:A systematic review and metaanalysis[J].Gastroenterology, 2013, 144 (2) :323-332. [24]HSIANG JC, WONG GL, TSE YK, et al.Statin and the risk of hepatocellular carcinoma and death in a hospital-based hepatitis B-infected population:A propensity score landmark analysis[J].J Hepatol, 2015, 63 (5) :1190-1197. [25]McGLYNN KA, DIVINE GW, SAHASRABUDDHE VV, et al.Statin use and risk of hepatocellular carcinoma in a U.S.population[J].Cancer Epidemiol, 2014, 38 (5) :523-527. 期刊类型引用(0)
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