非HBV和非HCV感染相关肝细胞癌患者临床特征分析

刘盛芳; 李良平

doi:10.3969/j.issn.1001-5256.2023.10.013

非HBV和非HCV感染相关肝细胞癌患者临床特征分析

DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2023.10.013

刘盛芳¹,
李良平^{1, 2, , ,}

1.
电子科技大学医学院，成都 610000
2.
四川省人民医院消化内科，成都 610000

伦理学声明：本研究方案于2022年11月28日经由四川省人民医院医学伦理委员会批准，批号：伦审（研）2022年第446号。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：刘盛芳负责研究数据的获取分析，解释过程并撰写文章；李良平负责研究设计，修改文章关键内容。

详细信息

通信作者:
李良平， 18981838872@163.com （ORCID： 0000－0001－8102－7851）

计量
- 文章访问数: 194
- HTML全文浏览量: 65
- PDF下载量: 35
- 被引次数: 0
出版历程
- 收稿日期: 2023-01-16
- 出版日期: 2023-10-30

Clinical features of non－B， non－C hepatocellular carcinoma

Shengfang LIU¹,
Liangping LI^{1, 2
, ,
,}

1.
School of Medicine，University of Electronic Science and Technology of China，Chengdu 610000，China
2.
Department of Gastroenterology，Sichuan Provincial People’s Hospital，Chengdu 610000，China

More Information

Corresponding author: LI Liangping， 18981838872@163.com （ORCID： 0000－0001－8102－7851）

摘要

摘要: 目的了解非HBV和非HCV相关肝细胞癌（NBNC－HCC）在肝癌中占比变化情况，对NBNC－HCC的临床病理特征进行比较和分析。方法选取2011年1月—2021年12月在四川省人民医院诊断的HCC患者3 090例，根据肝炎标志物结果，分为肝炎病毒相关HCC组（n=2 472）和NBNC－HCC组（n=618），NBNC－HCC组患者根据背景肝病以及合并代谢危险因素情况，分为代谢异常HCC组（n=289）、酒精性肝病（ALD）相关HCC组（n=174）和其他HCC组（n=155）。收集所有HCC患者的一般资料、实验室指标、病理结果。计量资料两组间比较采用Mann－Whitney U检验，三组间比较采用Kruskal－Wallis H检验；计数资料组间比较采用χ²检验。NBNC－HCC在HCC中占比变化趋势采用趋势χ²检验。结果 NBNC－HCC在肝癌患者中的占比从2011年13.7%增加到2021年20.1%（χ²=5.529，P=0.019），NBNC－HCC组与肝炎病毒相关HCC组患者相比，糖尿病和高血压占比较高（28.0% vs 10.3%，χ²=129.482，P<0.001；33.2% vs 15.2%，χ²=105.079，P<0.001），肝硬化和血管侵犯占比较低（44.5% vs 68.4%，χ²=122.563，P<0.001；20.4% vs 29.6%，χ²=7.749，P=0.005），BMI水平较高（Z＝－4.015，P<0.001）。与ALD相关HCC组相比，代谢异常HCC组BMI指数较高、FIB－4指数较低、肝硬化比例较低（P值均<0.05）。结论 NBNC－HCC患者在肝癌中占比呈上升趋势，NBNC－HCC合并肥胖、糖尿病和高血压等代谢危险因素较多。代谢异常HCC组患者可能在无肝硬化时或者肝纤维化早期发生肝癌。
- 癌，肝细胞 /
- 糖尿病 /
- 高血压 /
- 肝疾病，酒精性 /
- 病理状态，体征和症状
Abstract: Objective To investigate the change in the proportion of non－B， non－C hepatocellular carcinoma （NBNC－HCC） in hepatocellular carcinoma， and to compare and analyze the clinicopathological features of NBNC－HCC. Methods A total of 3 090 patients with hepatocellular carcinoma （HCC） who were diagnosed in Sichuan Provincial People’s Hospital from January 2011 to December 2021 were enrolled， and according to the hepatitis markers， they were divided into hepatitis virus infection－associated HCC group with 2 472 patients and NBNC－HCC group with 618 patients. According to the liver disease and metabolic risk factors， the NBNC－HCC group was further divided into metabolic disorder HCC group with 289 patients， alcoholic liver disease （ALD）－associated HCC group with 174 patients， and other HCC group with 155 patients. General information， laboratory markers， and pathological findings were collected from all HCC patients. The Mann－Whitney U test was used for comparison of continuous data between two groups， and the Kruskal－Wallis H test was used for comparison between three groups； the chi－square test was used for comparison of categorical data between groups， and the chi－square trend test was used to investigate the trend of the change in the proportion of NBNC－HCC in HCC. Results The proportion of patients with NBNC－HCC in HCC increased from 13.7% in 2011 to 20.1% in 2021 （χ²=5.529， P=0.019）， and compared with the hepatitis virus infection－associated HCC group， the NBNC－HCC group had a significantly higher proportion of patients with diabetes （28.0% vs 10.3%， χ²=129.482， P<0.001） or hypertension （33.2% vs 15.2%， χ²=105.079， P<0.001）， a significantly lower proportion of patients with liver cirrhosis （44.5% vs 68.4%， χ²=122.563， P<0.001） or vascular invasion （20.4% vs 29.6%， χ²=7.749， P=0.005）， and a significantly higher body mass index （BMI）（Z=－4.015， P<0.001）. Compared with the ALD－HCC group， the metabolic disorder HCC group had a significantly higher BMI， a significantly lower FIB－4 index， and a significantly lower proportion of patients with liver cirrhosis （all P<0.05）. Conclusion There is a tendency of increase in the proportion of patients with NBNC－HCC in HCC， and NBNC－HCC often coexists with metabolic risk factors such as obesity， diabetes， and hypertension. Patients in the metabolic disorder HCC group may develop liver cancer in the absence of liver cirrhosis or in the early stage of liver fibrosis.
- Carcinoma， Hepatocellular /
- Diabetes Mellitus /
- Hypertension /
- Liver Diseases， Alcoholic /
- Pathological Conditions， Signs and Symptoms

HTML全文

图 1 2011—2021年NBNC－HCC在HCC中占比变化

Figure 1. Annual change in the proportion of NBNC－HCC in HCC from 2011 to 2021

下载: 全尺寸图片幻灯片

表 1 肝炎病毒相关HCC和NBNC－HCC临床特征比较

Table 1. Comparison of clinical features of hepatitis virus－associated HCC and NBNC－HCC

指标	肝炎病毒相关HCC（n=2 472）	NBNC－HCC（n=618）	统计值	P值
年龄（岁）	55（46～63）	65（56～71）	Ｚ=－16.283	<0.001
男/女（例）	2 142/330	477/141	χ²=34.290	<0.001
BMI（kg/m²）	22.60（20.80～24.80）	23.38（21.12～25.51）	Ｚ=－4.015	<0.001
糖尿病［例（%）］	255（10.3）	173（28.0）	χ²=129.482	<0.001
高血压［例（%）］	375（15.2）	205（33.2）	χ²=105.079	<0.001
空腹血糖（mmol/L）	5.00（4.50～5.76）	5.47（4.77～6.80）	Ｚ=－8.917	<0.001
PLT（×10⁹/L）	122（79～181）	149（101～211）	Ｚ=－7.246	<0.001
AST（U/L）	60（40～106）	46（31～78）	Ｚ=－8.185	<0.001
ALT（U/L）	48（31～76）	35（21～58）	Ｚ=－9.546	<0.001
TBil（μmoI/L）	20.2（14.4～29.3）	18.7（13.1～28.5）	Ｚ=－2.515	0.012
Alb（g/L）	36.4（32.3～40.2）	37.3（33.0～41.1）	Ｚ=－2.810	0.005
Cr（μmoI/L）	65.3（56.2～75.2）	66.3（56.0～76.2）	Ｚ=－0.982	0.326
ALBI分级（1/2/3，例）	614/1 629/229	200/360/58	χ²=15.123	0.001
AFP分级（1/2/3，例）	659/472/1 341	276/92/250	χ²=76.014	<0.001
肿瘤数量（单/多，例）	1 392/1 080	378/240	χ²=4.710	0.029
肿瘤直径（cm）	6.20（3.60～9.70）	6.15（3.80～9.20）	Ｚ=－0.254	0.800
肝硬化［例（%）］	1 692（68.4）	275（44.5）	χ²=122.563	<0.001
FIB－4指数	4.18（2.40～7.73）	3.50（2.22～6.32）	Ｚ=－3.738	<0.001
Child分级（A/B/C，例）	1 624/669/179	424/158/36	χ²=2.471	0.291
CNLC分期（Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ，例）	889/416/969/198	254/74/238/52	χ²=11.035	0.012

下载: 导出CSV

表 2 肝炎病毒相关HCC和NBNC－HCC病理特征比较

Table 2. Comparison of pathological features of hepatitis virus－associated HCC and NBNC－HCC

病理特征	肝炎病毒相关HCC（n=918）	NBNC－HCC（n=230）	χ²值	P值
分化程度（低/中/高，例）	151/679/88	47/150/33	7.600	0.022
卫星病灶［例（%）］	199（21.7）	39（17.0）	2.494	0.114
脉管内癌栓［例（%）］	103（11.2）	30（13.0）	0.597	0.440
血管侵犯［例（%）］	272（29.6）	47（20.4）	7.749	0.005

下载: 导出CSV

表 3 肝炎病毒相关HCC患者在不同时间段的临床特征比较

Table 3. Comparison of clinical characteristics of patients with hepatitis virus－associated hepatocellular carcinoma at different periods

指标	2011年1月—2016年6月（n=898）	2016年7月—2021年12月（n=1 574）	统计值	P值
年龄（岁）	54（44～62）	55（47～64）	Ｚ=－4.296	<0.001
男/女（例）	788/110	1 354/220	χ²=1.475	0.224
BMI（kg/m²）	22.31（20.44～24.40）	22.84（20.82～24.97）	Ｚ=－3.529	<0.001
糖尿病［例（%）］	72（8.0）	183（11.6）	χ²=8.048	0.005
高血压［例（%）］	102（11.4）	273（17.3）	χ²=15.920	<0.001
空腹血糖（mmol/L）	4.87（4.37～5.50）	5.10（4.63～5.92）	Ｚ=－7.280	<0.001
PLT（×10⁹/L）	125（79～179）	121（78～181）	Ｚ=－0.224	0.822
AST（U/L）	69（45～121）	56（37～98）	Ｚ=－6.771	<0.001
ALT（U/L）	50（34～81）	46（30～74）	Ｚ=－3.560	<0.001
TBil（μmoI/L）	20.1（14.0～30.6）	20.2（14.6～28.9）	Ｚ=－0.330	0.974
Alb（g/L）	36.6（32.0～40.3）	36.4（32.4～40.1）	Ｚ=－0.665	0.506
Cr（μmoI/L）	64.9（56.1～75.2）	65.5（56.3～75.1）	Ｚ=－0.583	0.560
ALBI分级（1/2/3，例）	239/562/97	375/1 067/132	χ²=7.745	0.021
AFP分级（1/2/3，例）	208/155/535	451/317/806	χ²=16.332	<0.001
肿瘤数量（单/多，例）	494/404	898/676	χ²=0.968	0.325
肿瘤直径（cm）	6.75（4.00～10.00）	5.90（3.40～9.60）	Ｚ=－4.039	<0.001
肝硬化［例（%）］	551（61.4）	1 141（72.5）	χ²=32.807	<0.001
FIB－4指数	4.30（2.54～8.46）	4.12（2.32～7.38）	Ｚ=－2.108	0.035
Child分级（A/B/C，例）	564/257/77	1 060/412/102	χ²=6.518	0.038
CNLC分期（Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ，例）	339/177/299/83	550/239/670/115	χ²=23.427	<0.001

下载: 导出CSV

表 4 NBNC－HCC患者在不同时间段的临床特征比较

Table 4. Comparison of clinical characteristics of patients with non－B， non－C hepatocellular carcinoma at different periods

指标	2011年1月—2016年6月（n=188）	2016年7月—2021年12月（n=430）	统计值	P值
年龄（岁）	64（58～71）	65（54～72）	Ｚ=－0.529	0.597
男/女（例）	140/48	337/93	χ²=1.132	0.287
BMI（kg/m²）	22.62（20.57～25.21）	23.56（21.51～25.62）	Ｚ=－2.875	0.004
糖尿病［例（%）］	45（23.9）	128（29.8）	χ²=2.207	0.137
高血压［例（%）］	55（29.3）	150（34.9）	χ²=1.869	0.172
空腹血糖（mmol/L）	5.21（4.45～6.52）	5.58（4.90～6.93）	Ｚ=－3.342	0.001
PLT（×10⁹/L）	148.50（102.75～214.00）	149.00（100.75～209.00）	Ｚ=－0.374	0.708
AST（U/L）	55（36～93）	43（30～72）	Ｚ=－3.693	<0.001
ALT（U/L）	36（23～54）	35（21～59）	Ｚ=－0.835	0.404
TBil（μmoI/L）	18.2（12.2～27.5）	19.0（13.2～28.6）	Ｚ=－0.800	0.424
Alb（g/L）	37.5（33.0～41.4）	37.2（32.9～40.9）	Ｚ=－0.292	0.770
Cr（μmoI/L）	65.0（55.0～75.7）	66.8（56.2～76.6）	Ｚ=－1.158	0.247
ALBI分级（1/2/3，例）	62/106/20	138/254/38	χ²=0.646	0.724
AFP分级（1/2/3，例）	81/25/82	195/67/168	χ²=1.277	0.528
肿瘤数量（单/多，例）	113/75	265/165	χ²=0.127	0.721
肿瘤直径（cm）	6.90（4.10～10.00）	5.85（3.60～9.09）	Ｚ=－2.475	0.013
肝硬化［例（%）］	63（33.5）	212（49.3）	χ²=13.208	<0.001
FIB－4指数	4.05（2.36～6.85）	3.28（2.05～5.96）	Ｚ=－2.291	0.022
Child分级（A/B/C，例）	131/45/12	293/113/24	χ²=0.470	0.790
CNLC分期（Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ，例）	87/28/55/18	167/46/183/34	χ²=10.128	0.018

下载: 导出CSV

表 5 代谢异常HCC组、ALD相关HCC组和其他HCC组临床特征比较

Table 5. Comparison of clinical characteristics of metabolic abnormal liver cancer group， ALD－HCC group and other liver cancer groups

指标	代谢异常HCC组（n=289）	ALD相关HCC组（n=174）	其他HCC组（n=155）	统计值	P值
年龄（岁）	66（56～73）	64（57～69）	63（54～71）	H=6.909	0.032
男/女（例）	202/87^1）	170/4^2）	105/50	χ²=58.157	<0.001
BMI（kg/m²）	24.7（23.4～26.5）^1）2）	23.1（20.8～25.3）^2）	21.1（19.8～22.2）	H=192.082	<0.001
糖尿病［例（%）］	128（44.3）^1）2）	41（23.6）^2）	4（2.6）	χ²=89.434	<0.001
高血压［例（%）］	136（47.1）^1）2）	51（29.3）^2）	18（11.6）	χ²=58.810	<0.001
空腹血糖（mmol/L）	5.9（5.1～7.2）^2）	5.6（4.9～7.1）^2）	4.8（4.4～5.5）	H=77.649	<0.001
PLT（×10⁹/L）	155.0（111.5～221.0）^1）	128.0（83.8～181.8）^2）	158.0（105.0～220.0）	H=16.250	<0.001
AST（U/L）	41（30～67）^1）2）	51（34～92）	55（33～86）	H=13.773	0.001
ALT（U/L）	34.0（21.0～57.5）	38.0（23.0～60.3）	33.0（20.0～57.0）	H=3.138	0.208
TBil（μmoI/L）	16.9（12.0～24.9）^1）	21.3（16.1～37.4）^2）	19.1（12.8～29.4）	H=22.876	<0.001
Alb（g/L）	38.3（34.1～41.8）^1）2）	35.9（31.4～40.5）	36.2（32.6～40.7）	H=11.627	0.003
Cr（μmoI/L）	68.3（56.0～80.4）^2）	66.3（57.7～75.4）^2）	61.6（52.8～72.6）	H=10.889	0.004
ALBI分级（1/2/3，例）	107/163/19^1）	45/106/23	48/91/16	χ²=9.996	0.04
AFP分级（1/2/3，例）	135/42/112	75/28/71	66/22/67	χ²=1.267	0.867
肿瘤数量（单/多，例）	190/99	97/77	91/64	χ²=5.095	0.078
肿瘤直径（cm）	6.1（3.8～9.2）	5.6（3.2～8.8）^2）	6.5（4.3～10.0）	H=7.040	0.030
肝硬化［例（%）］	110（38.1）^1）	103（59.2）^2）	62（40.0）	χ²=19.527	<0.001
FIB－4指数	3.1（1.9～5.1）^1）	4.4（2.6～9.0）^2）	3.4（2.3～6.3）	H=12.833	0.002
Child分级（A/B/C，例）	231/51/7^1）2）	93/59/22^2）	100/48/7	χ²=45.289	<0.001
CNLC分期（Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ，例）	134/32/111/12^1）	59/20/65/3^2）	61/22/62/10	χ²=28.334	<0.001
注：与ALD相关HCC组比较，1）P<0.05；与其他HCC组比较，2）P<0.05。

下载: 导出CSV

表 6 代谢异常HCC组、ALD－HCC组和其他HCC组病理特征比较

Table 6. Comparison of pathological characteristics of metabolically abnormal liver cancer group， ALD－HCC group and other liver cancer groups

病理特征	代谢异常HCC组（n=112）	ALD相关HCC组（n=51）	其他HCC组（n=67）	χ²值	P值
分化程度（低/中/高，例）	27/71/14	6/35/10	14/44/9	4.061	0.398
卫星病灶［例（%）］	12（10.7）^1）	8（15.7）	19（28.4）	9.343	0.009
脉管内癌栓［例（%）］	13（11.6）	6（11.8）	11（16.4）	0.950	0.622
血管侵犯［例（%）］	19（17.0）	11（21.6）	17（25.4）	1.875	0.392
注：与其他HCC组比较，1）P<0.05。

下载: 导出CSV

参考文献(30)

[1]	LLOVET JM, KELLEY RK, VILLANUEVA A, et al. Hepatocellular carcinoma[J]. Nat Rev Dis Primers, 2021, 7( 1): 6. DOI: 10.1038/s41572－020－00240－3.
[2]	GOH GB, CHANG PE, TAN CK. Changing epidemiology of hepatocellular carcinoma in Asia[J]. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2015, 29( 6): 919－ 928. DOI: 10.1016/j.bpg.2015.09.007.
[3]	XIAO L, ZHANG RL, ZHANG H, et al. Comparison of the clinical characteristics and survival between Uyghur patients with hepatitis virus－related and non－B, non－C hepatocellular carcinoma in Xinjiang, China[J]. Chin J Cancer Res, 2015, 27( 3): 279－ 287. DOI: 10.3978/j.issn.1000－9604.2015.01.04.
[4]	NAGAOKI Y, HYOGO H, ANDO Y, et al. Increasing incidence of non－HBV－ and non－HCV－related hepatocellular carcinoma: single－institution 20－year study[J]. BMC Gastroenterol, 2021, 21( 1): 306. DOI: 10.1186/s12876－021－01884－5.
[5]	MCGLYNN KA, PETRICK JL, EL－SERAG HB. Epidemiology of Hepatocellular Carcinoma[J]. Hepatology, 2021, 73 Suppl 1(Suppl 1): 4－ 13. DOI: 10.1002/hep.31288.
[6]	TATEISHI R, UCHINO K, FUJIWARA N, et al. A nationwide survey on non－B, non－C hepatocellular carcinoma in Japan: 2011－2015 update[J]. J Gastroenterol, 2019, 54( 4): 367－ 376. DOI: 10.1007/s00535－018－1532－5.
[7]	WAKIYAMA S, MATSUMOTO M, HARUKI K, et al. Clinical features and outcome of surgical patients with non－B non－C hepatocellular carcinoma[J]. Anticancer Res, 2017, 37( 6): 3207－ 3213. DOI: 10.21873/anticanres.11682.
[8]	GOLABI P, RHEA L, HENRY L, et al. Hepatocellular carcinoma and non－alcoholic fatty liver disease[J]. Hepatol Int, 2019, 13( 6): 688－ 694. DOI: 10.1007/s12072－019－09995－8.
[9]	LIN YP, WANG PM, CHUANG CH, et al. Metabolic risks are increasing in non－B non－C early－stage hepatocellular carcinoma: a 10－year follow－up study[J]. Front Oncol, 2022, 12: 816472. DOI: 10.3389/fonc.2022.816472.
[10]	KIM J, KANG W, SINN DH, et al. Potential etiology, prevalence of cirrhosis, and mode of detection among patients with non－B non－C hepatocellular carcinoma in Korea[J]. Korean J Intern Med, 2020, 35( 1): 65－ 78. DOI: 10.3904/kjim.2018.040.
[11]	Chinese Diabetes Society. Guidelines for the prevention and treatment of type 2 diabetes in china(2020 edition)[J]. Int J Endocrinol Metab, 2021, 41( 5): 482－ 548. DOI: 10.3760/cma.j.cn121383－20210825－08063. 中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南(2020年版)[J]. 国际内分泌代谢杂志, 2021, 41( 5): 482－ 548. DOI: 10.3760/cma.j.cn121383－20210825－08063.
[12]	ESLAM M, NEWSOME PN, SARIN SK, et al. A new definition for metabolic dysfunction－associated fatty liver disease: An international expert consensus statement[J]. J Hepatol, 2020, 73( 1): 202－ 209. DOI: 10.1016/j.jhep.2020.03.039.
[13]	VITALE A, SVEGLIATI－BARONI G, ORTOLANI A, et al. Epidemiological trends and trajectories of MAFLD－associated hepatocellular carcinoma 2002－2033: the ITA.LI.CA database[J]. Gut, 2023, 72( 1): 141－ 152. DOI: 10.1136/gutjnl－2021－324915.
[14]	Chinese Medical Association, Journal of Chinese Medical Association, Chinese Society of Gastroenterology, et al. Guideline for primary care of alcoholic liver disease(2019)[J]. Chin Gen Pract, 2020, 19( 11): 990－ 996. DOI: 10.3760/cma.j.cn114798－20200812－00898. 中华医学会, 中华医学会杂志社, 中华医学会消化病学分会, 等. 酒精性肝病基层诊疗指南(2019年)[J]. 中华全科医师杂志, 2020, 19( 11): 990－ 996. DOI: 10.3760/cma.j.cn114798－20200812－00898.
[15]	Bureau of Medical Administration, National Health Commission of the People's Republic of China. Guidelines for diagnosis and treatment of primary liver cancer in China(2019 edition)[J]. J Clin Hepatol, 2020, 36( 2): 277－ 292. DOI: 10.3969/j.issn.1001－5256.2020.02.007. 中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗规范(2019年版)[J]. 临床肝胆病杂志, 2020, 36( 2): 277－ 292. DOI: 10.3969/j.issn.1001－5256.2020.02.007.
[16]	SHAH AG, LYDECKER A, MURRAY K, et al. Comparison of noninvasive markers of fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2009, 7( 10): 1104－ 1112. DOI: 10.1016/j.cgh.2009.05.033.
[17]	JOHNSON PJ, BERHANE S, KAGEBAYASHI C, et al. Assessment of liver function in patients with hepatocellular carcinoma: a new evidence－based approach－the ALBI grade[J]. J Clin Oncol, 2015, 33( 6): 550－ 558. DOI: 10.1200/JCO.2014.57.9151.
[18]	ZHOU J, ZHOU F, WANG W, et al. Epidemiological features of NAFLD from 1999 to 2018 in China[J]. Hepatology, 2020, 71( 5): 1851－ 1864. DOI: 10.1002/hep.31150.
[19]	LIU K, MCCAUGHAN GW. Epidemiology and etiologic associations of non－alcoholic fatty liver disease and associated HCC[J]. Adv Exp Med Biol, 2018, 1061: 3－ 18. DOI: 10.1007/978－981－10－8684－7_2.
[20]	KANWAL F, KRAMER JR, LI L, et al. Effect of metabolic traits on the risk of cirrhosis and hepatocellular cancer in nonalcoholic fatty liver disease[J]. Hepatology, 2020, 71( 3): 808－ 819. DOI: 10.1002/hep.31014.
[21]	DAVID D, RAGHAVENDRAN A, GOEL A, et al. Risk factors for non－alcoholic fatty liver disease are common in patients with non－B non－C hepatocellular carcinoma in India[J]. Indian J Gastroenterol, 2017, 36( 5): 373－ 379. DOI: 10.1007/s12664－017－0785－x.
[22]	YAN SY, FAN JG. Diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma associated with non－alcoholic fatty liver disease[J]. J Clin Hepatol, 2021, 37( 8): 1748－ 1752. DOI: 10.3969/j.issn.1001－5256.2021.08.002. 颜士岩, 范建高. 非酒精性脂肪性肝病相关肝细胞癌的诊断和治疗[J]. 临床肝胆病杂志, 2021, 37( 8): 1748－ 1752. DOI: 10.3969/j.issn.1001－5256.2021.08.002.
[23]	LEVRERO M, ZUCMAN－ROSSI J. Mechanisms of HBV－induced hepatocellular carcinoma[J]. J Hepatol, 2016, 64( 1 Suppl): S84－S101. DOI: 10.1016/j.jhep.2016.02.021.
[24]	YU MW, LIN CL, LIU CJ, et al. Influence of metabolic risk factors on risk of hepatocellular carcinoma and liver－related death in men with chronic hepatitis B: A large cohort study[J]. Gastroenterology, 2017, 153( 4): 1006－ 1017.e 5. DOI: 10.1053/j.gastro.2017.07.001.
[25]	JIANG LN, LI W, ZHAO JM. Current status and perspectives of the clinical and basic research on concomitant chronic hepatitis B virus infection and nonalcoholic fatty liver disease[J]. J Clin Hepatol, 2021, 37( 7): 1489－ 1494. DOI: 10.3969/j.issn.1001－5256.2021.07.001. 蒋丽娜, 李玮, 赵景民. 慢性HBV感染重叠非酒精性脂肪性肝病临床与基础研究的现状及展望[J]. 临床肝胆病杂志, 2021, 37( 7): 1489－ 1494. DOI: 10.3969/j.issn.1001－5256.2021.07.001.
[26]	CHEN CL, YANG HI, YANG WS, et al. Metabolic factors and risk of hepatocellular carcinoma by chronic hepatitis B/C infection: a follow－up study in Taiwan[J]. Gastroenterology, 2008, 135( 1): 111－ 121. DOI: 10.1053/j.gastro.2008.03.073.
[27]	STINE JG, WENTWORTH BJ, ZIMMET A, et al. Systematic review with meta－analysis: risk of hepatocellular carcinoma in non－alcoholic steatohepatitis without cirrhosis compared to other liver diseases[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2018, 48( 7): 696－ 703. DOI: 10.1111/apt.14937.
[28]	PERUMPAIL RB, LIU A, WONG RJ, et al. Pathogenesis of hepatocarcinogenesis in non－cirrhotic nonalcoholic fatty liver disease: Potential mechanistic pathways[J]. World J Hepatol, 2015, 7( 22): 2384－ 2388. DOI: 10.4254/wjh.v7.i22.2384.
[29]	WHITE DL, KANWAL F, EL－SERAG HB. Association between nonalcoholic fatty liver disease and risk for hepatocellular cancer, based on systematic review[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2012, 10( 12): 1342－ 1359.e 2. DOI: 10.1016/j.cgh.2012.10.001.
[30]	WONG DK, CHENG S, MAK LL, et al. Among patients with undetectable hepatitis B surface antigen and hepatocellular carcinoma, a high proportion has integration of HBV DNA into hepatocyte DNA and no cirrhosis[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2020, 18( 2): 449－ 456. DOI: 10.1016/j.cgh.2019.06.029.