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北方地区单中心Citrin蛋白缺陷所致婴儿肝内胆汁淤积症23例临床特征及基因分析

刘文雯 马昕 王美娟 宁慧娟 钟雪梅

引用本文:
Citation:

北方地区单中心Citrin蛋白缺陷所致婴儿肝内胆汁淤积症23例临床特征及基因分析

DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.05.035
基金项目: 

北京市医院管理局消化内科学科协同发展中心重点项目 (XXZ0505)

利益冲突声明:本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。
作者贡献声明:刘文雯负责课题设计,资料分析,撰写论文;马昕、王美娟、宁慧娟参与收集数据,修改论文;钟雪梅负责拟定写作思路,指导撰写文章并最后定稿。
详细信息
    作者简介:

    刘文雯(1991—),女,主要从事小儿肝胆方面的研究

    通信作者:

    钟雪梅,zhognxuemei@shouer.com.cn

  • 中图分类号: R657.4

Clinical and genetic features of neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency in northern China: A single-center analysis of 23 cases

  • 摘要:   目的  探讨北方地区Citrin蛋白缺陷所致的婴儿胆汁淤积症的临床特征及基因突变特点。  方法  选取2015年1月—2018年12月首都儿科研究所附属儿童医院消化内科经血串联质谱和/或基因检测诊断的23例北方地区Citrin蛋白缺陷所致的肝内胆汁淤积症(NICCD)患儿为NICCD组,同时期经过一系列系统检查后仍未明确病因的36例特发性肝内胆汁淤积症(INC)患儿为INC组,回顾性分析NICCD组患儿的临床表现、实验室检查结果、病理、血尿代谢筛查和基因结果,随访患儿转归情况,并对两组生化指标进行比较。符合正态分布的计量资料两组间比较采用独立样本t检验;非正态分布的计量资料两组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料两组间比较采用χ2检验。  结果  23例NICCD患儿中,伴有低血糖患儿10例,伴有低白蛋白血症患儿13例,伴有高血氨患儿17例,伴有高乳酸患儿15例;15例LDL升高,6例胆固醇升高,7例甘油三酯升高;17例PT延长,16例患儿APTT延长。与INC组对比,NICCD组GGT、TBA、活化部分凝血活酶时间(APTT)明显高于INC组,Alb较INC组为低,差异均具有统计学意义(Z=-2.487、Z=-3.528、t=3.532、t=-2.24,P值均 < 0.05)。NICCD组患儿血串联质谱中最常见异常是精氨酸、瓜氨酸、甲硫氨酸及游离肉碱、长链酰基肉碱水平的升高,尿气相色谱提示最常见的4-羟基苯乳酸、半乳糖、半乳糖醇、半乳糖酸的升高。23例均行基因检测,发现致病突变16种,其中新发现突变7种,为IVS14-9A>G、c1640 G>A、c.762T>A、c.736delG、c.1098 T del、c.851G>A、c.550G>A。除2例患儿失访外,21例患儿经过治疗2~6个月后转氨酶及胆红素水平逐渐恢复正常,随访至1岁,患儿均无生长发育落后,其中2例患儿出现饮食偏好(喜食鱼类、肉类,不喜主食)。  结论  血GGT、TBA、Alb、APTT指标的异常可为NICCD与INC鉴别诊断提供思路。北方地区NICCD基因突变具有异质性,大部分患儿预后良好。

     

  • 图  1  PCR扩增显示IVS16ins3kb缺失突变

    注:1,阴性对照;2,阳性对照;3,患儿;4,患儿父亲;5,患儿母亲。

    图  2  c.852_855del突变先证者及其父母验证

    注:a,先证者杂合突变;b,父亲无变异;c,母亲杂合突变。

    图  3  c.615+5G>A突变先证者及其父母验证

    注:a,先证者杂合突变;b,父亲纯合突变;c,母亲无变异。

    表  1  NICCD组与INC组临床表现比较

    临床表现 NICCD组(n=23) INC组(n=36) χ2 P
    深色尿[例(%)] 18(78) 27(75) 0.177 0.674
    陶土便[例(%)] 3(13) 4(11) 0.031 0.861
    浅色便[例(%)] 9(39) 16(44) 2.452 0.117
    肝肿大[例(%)] 13(56) 21(58) 0.007 0.934
    脾肿大[例(%)] 5(21) 4(11) 0.333 0.564
    早产(< 35周)[例(%)] 0 4(11) 1.176 0.278
    LBW[例(%)] 4(17) 8(22) 0.014 0.906
    营养不良[例(%)] 1(4) 17(47) 12.168 0.001
    注:LBW,低出生体质量;营养不良指患儿就诊时体质量低于同月龄同性别婴儿第3百分位。
    下载: 导出CSV

    表  2  NICCD组与INC组实验室检查结果对比

    实验室指标 NICCD组(n=23) INC组(n=36) 统计值 P
    ALT(U/L) 72.9(44.1~304.9) 120.5(93.0~320.0) Z=-1.679 >0.05
    AST(U/L) 179.6(121.8~438.9) 204.0(149.8~304.9) Z=-0.155 >0.05
    TBil(μmol/L) 147.1(122.9~186.7) 149.3(110.1~205.5) Z=-0.28 >0.05
    DBil(μmol/L) 73.7(63.0~98.5) 95.5(78.7~116.7) Z=-1.873 >0.05
    GGT(U/L) 211.0(103.5~248.4) 87.0(66.3~167.2) Z=-2.487 0.013
    TBA(μmol/l) 210.22(140.0~284.6) 123.6(98.7~163.5) Z=-3.528 0.001
    Alb(g/L) 35.11±5.59 38.30±5.09 t=-2.24 0.029
    血糖(mmol/L) 3.36±1.50 3.65±1.24 t=-1.307 >0.05
    乳酸(mmol/L) 2.72±0.81 2.10±0.86 t=1.994 >0.05
    血氨(μmol/l) 53.07±23.69 43.46±18.78 t=1.401 >0.05
    TC(mmol/L) 4.72±1.43 4.02±1.43 t=1.811 >0.05
    LDL(mmol/L) 2.86±1.22 2.61±1.11 t=0.817 >0.05
    TG(mmol/L) 1.95±0.72 1.64±0.61 t=1.78 >0.05
    PT(s) 14.42±4.16 12.31±4.74 t=1.704 >0.05
    APTT(s) 48.92±13.63 37.37±8.04 t=3.532 0.001
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    表  3  23例NICCD患儿一般情况及SLC25A13基因突变检测结果

    编号 性别 籍贯 体质量(g) SLC25A13基因突变 突变来源
    1 河南 3300 c851-854GTATdel/c.1098Tdel 母亲/自发
    2 山西 3100 c851-854GTATdel/IVS14-9A>G ×
    3 内蒙古 2500 c.852_855TATCdel/c.762T>A 母亲/父亲
    4 河北 3150 c.852_855delTATG/c.1633_1664insCCCGGGCAGCCACCGTAATCTC ×
    5 北京 2650 c.852_855TATCdel /c.550G>A ×
    6 北京 3000 c.852_855del/IVS16ins3kb 母亲/父亲
    7 山西 2300 c.852_855del/c.615+5G>A 母亲/父亲
    8 河南 3250 IVS16ins3kb/c.736delG 母亲/父亲
    9 河北 3000 IVS16ins3kb/IVS16ins3kb 父亲/母亲
    10 山西 3800 c.1194A>G/c.1194A>G ×
    11 山东 2900 c.1194A>G/c.1194A>G ×
    12 北京 2730 c.1194A>G/c.1194A>G ×
    13 河北 3600 c.1194A>G/c.1194A>G ×
    14 山西 3200 c.1194A>G/c.1194A>G ×
    15 河南 2900 c1640 G>A/c1640G>A 母亲
    16 北京 3150 c.2T>C / c.851G>A ×
    17 北京 2350 c851-854GTATdel/— 父亲
    18 河南 2900 c.1177+1G>A/— ×
    19 山东 2800 c.1660_1661insCCCGGGCAGCCACCTGTAATCTC/— ×
    20 河北 3000 c.615+5G>A/— ×
    21 山东 3000 c.1177+1G>A/— ×
    22 河北 3000 c.2T>C/— 父亲
    23 河北 2000 c.2T>C/— 母亲
    注:×,未检测。
    下载: 导出CSV
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出版历程
  • 收稿日期:  2020-10-16
  • 录用日期:  2020-11-02
  • 出版日期:  2021-05-20
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