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肝癌治疗新思路:以蛋白之间的相互作用为靶标
文章发布日期:2018-08-10   来源:生物探索  作者:  点击次数:410次

 
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肝细胞癌HCC)是一种病程发展极为迅速的癌症,患者通常在确诊后仅能存活11个月。 HCC占所有肝癌的90%以上,在亚太地区构成了严重的公共卫生问题。索拉非尼是治疗HCC的一线用药,但它具有严重的不良副作用,并且仅能延长3个月的存活时间。由于缺乏有效的治疗方案,加上病人确诊时通常已是晚期,所以HCC成为了全球癌症死亡的第二大原因。
 
SALL4是一种与肿瘤生长相关的蛋白质,已被作为HCC和其他癌症如肺癌和白血病的预后标志物和药物靶标。它通常在生长期的胎儿中起作用,在成人组织中无活性。在某些类型的癌症例如HCC中的SALL4会被重新激活,导致肿瘤的生长。SALL4在肿瘤中的激活在以前被认为是不可挽回的。
 
 
 SALL4NuRD亚基的结合构象(蓝色部分为SALL4
 
作用于蛋白质的药物分子通常要求靶蛋白在其3D结构中具有小的“口袋”型结构,这个结构可以与药物分子发生作用。“在我们早期的研究中,我们发现SALL4蛋白与另一种蛋白质NuRD结合,会抑制抑癌基因发挥作用。所以我们的研究团队没有寻找SALL4的‘口袋',而是选择寻找能阻断SALL4NuRD之间相互作用的生物分子。”研究人员解释道。
 
该团队利用创新的方法,结合结构分析技术,对SALL4-NuRD的相互作用进行了研究,最终设计出了FFW,这是一种可以干扰SALL4-NuRD相互作用的多肽,并且不需要“口袋”型结构就能生效,该研究成果于2018724日发表在了《PNAS杂志上。
 
 
 
Bee Hui Liu博士(左)和Daniel Tenen教授(右)
 
“在我们的实验中,阻断这种相互作用导致肿瘤细胞死亡并减少了肿瘤细胞的运动能力。”该文章的通讯作者,新加坡癌症研究所的主任Daniel Tenen教授解释道,“这一令人兴奋的发现对HCC的治疗具有重要意义。我们的研究也能可能对多种伴有SALL4激活的实体性癌症和白血病恶性肿瘤产生疗效。”
 
该研究小组还发现,当与索拉非尼联合使用时,FFW可以减少索拉非尼耐药性HCC的生长。
 
虽然大多数靶向治疗都是小分子药物,但设计良好的多肽类药物(如FFW)往往比大分子药物有更高的选择性,且与小分子药物相比具有更好的安全性。
 
Liu Bee Hui博士说:“基于我们从蛋白结构和全球基因表达中获得的信息,我们将继续研究这种多肽和其他具有相似结构的多肽,最终目的是使它们成为临床药物,为患者带来福音。”将SALL4-NuRD之间的相互作用作为癌细胞特异性靶标的新方法,为肿瘤药物的开发提供了新的思路。
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