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10 余家欧洲生物公司抢夺 370 亿欧元 NASH 市场 谁能率先冲过终点
文章发布日期:2018-06-19   来源:新浪医药  作者:  点击次数:540次

 
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非酒精性脂肪肝炎(NASH)已经影响到全世界发达国家近 12% 的成年人,但目前仍没有批准的治疗手段。让我们看一下同样是疾病治疗研发前沿的欧洲地区,在 NASH 治疗开发方面都做出了哪些努力呢?

沉默的杀手——NASH
NASH 是非酒精性脂肪肝病 (NAFLD) 最严重的形式,其特点是肝脏脂肪异常堆积。在一些人中,这会演变为炎症、肝细胞降解和纤维化。NASH 经常是由生活方式引起的,例如慢性高糖高脂肪摄入和缺乏锻炼。与其他脂肪肝疾病不同,NASH 不是由酗酒或药物副作用引起的。
NASH 是一种慢性而无声发展的疾病,这意味着大多数患者多年来都没有出现症状。然而,未确诊的 NASH 可能会发展到更严重的疾病,包括晚期纤维化、肝硬化肝衰竭肝癌。NASH 的后果远超出了肝脏范畴,甚至会影响心血管系统。
目前管理 NASH 的方法包括改变生活(例如显著的持续减肥和运动)以及使用糖尿病和降胆固醇的药物。对于严重的患者,肝移植可能是唯一的希望,然而这是一个高风险的手术,并不是所有的病人都可以通过移植治疗。
肥胖和 2 型糖尿病是 NASH 的最大危险因素,全球范围内 NASH 的流行率预计将在 2015 至 2030 年间增加 63%。最快在 2020 年,NASH 将有可能成为世界范围内肝移植的头号指征。这些形势将进一步增加肝硬化、终末期肝病和肝细胞癌的发病率,加重 NASH 对国家医疗费用的负担。

欧洲生物科技公司的努力
NASH 是一个有多个阶段发展的连续性疾病,其特征是代谢功能障碍、炎症和纤维化。虽然之前大多数治疗 NASH 的尝试都是针对代谢方面的(例如通过胰岛素脱敏剂二甲双胍的重新使用),但目前许多努力集中于炎症和 / 或纤维化治疗,这充分说明这些阶段的疾病具有未得到满足的需求。
让我们看一看目前正在为 NASH 的治疗进行最先进或最独特的治疗策略开发的情况。据估计,NASH 的年市场规模高达 370 亿欧元。

纤维化和炎症的抑制
针对 NASH 的纤维化和炎症方面,人们预计会减缓或阻止疾病的进展。有几家公司正在以多种不同的方式探索这一治疗方法。
法国生物技术公司 GENFIT 正以过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR) 激动剂 Elafibranor 引领对抗 NASH 的战斗。PPAR 是一组转录因子,调节细胞的分化、发育和碳水化合物、脂肪和蛋白质的代谢。Elafibranor 被定位为治疗 NASH 的首创药物,而不管疾病的严重程度如何,它可以阻止纤维化的进展,抑制肝硬化,并在 2014 年被 FDA 授予 NASH 治疗快速通道认定。
在成人 IIB 阶段研究的积极结果之后,Genefit 获得了 FDA 批准在儿童中测试 elafribanor 的准许。该公司还在进行一项名为 RESOLVE-IT 的 3 期临床研究,希望在 2020 年某个时候能获得有条件的上市批准。
这一类机制药物的其他玩家包括法国的 Inventiva,其拥有新一代 panPPAR 激动剂 Lanifibror。尽管在治疗 NASH 的竞赛中已落后于 Genfit,但 Invutiva 认为其治疗方法更全面,因为 Lanifibranol 对所有 PPAR 异构体均有活性,而 Elafibranor 只激活α和β异构体。在一些临床前研究显示其抑制肝组织中纤维化进展的效果之后,在 I 期和 IIa 期研究中,Lanifibranol 已经证明了安全性和有效性。
另一家法国公司 Genkyotex,它的 NOX1 和 NOX4 抑制剂 GKT831 也针对 NASH,在先前的糖尿病肾病临床试验中,GKT831 显著改善了炎症和肝脏酶的水平。该公司希望通过正在进行的另一项肝脏疾病 (原发性胆管炎)II 期研究取得有希望的结果,通过证明治疗肝纤维化的潜力来加强其在 NASH 竞赛中的地位。
瑞典的 Neurovive Pharmaceuticals 最近以其非免疫抑制的亲环素抑制剂 NV556 加入竞争,该抑制剂在 NASH 的实验模型中显示出良好的抗纤维化活性,目前正在进行广泛的临床前开发。

免疫治疗
通过操纵 NASH 患者的免疫系统,该方向的玩家正在探索新的方法来控制与 NASH 相关的炎症和下游纤维化。
总部位于伦敦的 Tiziana Life Sciences 计划用其单克隆抗体 NI-1201(该抗体于去年从 Novimmune 处获得许可)冲进 NASH 治疗领域。NI-1201 靶向白细胞介素 - 6 受体,该受体被认为在自身免疫性和炎症性疾病中起着重要作用。Tiziana 希望通过将 NI-1201 与一种来自 Novimmune 的抗 CD3 抗体 foralumab 结合起来,来解决 NASH 引起的炎症。
通过结合 CD3,foralumab 可防止 T 细胞活化,从而抑制免疫应答并减轻炎症。通过开发一种抗胃酸的制剂,Tiziana 已经克服了抗体药物口服的最大障碍,即将启动 NASH 治疗的临床 2 期试验。
在以色列,对于免疫治疗 NASH 的领域,ChemomAb 公司也是值得注意的。它开发了一种人源化抗体 CM-101,该抗体针对一种新发现的蛋白质,研究发现该蛋白质似乎对 NASH 的炎症和纤维化成分起作用。CM-101 目前处在临床 1 期的评估阶段。

法尼酯 X 受体激动剂
法尼酯 X 受体 (FXR) 是一种转录因子,在肝、肠、肾和脂肪组织中有表达,用于调节甘油三酯、胆固醇和胆汁酸的代谢。选择性合成的 FXR 激动剂可以降低甘油三酯水平,从而改善胆固醇水平,并且通过肝脏疾病的动物模型证明,这些化合物也可以减缓 NASH 的进展。
GS-9674 是总部位于德国的 Phenex 公司 FXR 项目的主要候选分子,它激活 FXR 以对抗 NAFLD 和 NASH 中出现的异常脂肪代谢,并且预计会延缓甚至停止疾病的发展。GS-9674 目前正在与吉利德科学合作进行 2 期的评估,这是 2015 年达成的一项许可协议的一部分。
法国生物科技公司 Enyo Pharma 最近筹集 4000 万英镑,用于开展他们的 FXR 激动剂 EYP001 用于 NASH 治疗的 II 期研究。

脂肪酸调节
总部设在荷兰的 NorthSea Therapeutics 最近已计划开展 icosabutate 的 2 期试验,该药物是一种ω- 3 脂肪酸,其结构已被设计成针对与 NASH 有关的关键途径。Icosabutate 与其他结构工程脂肪酸(SEFAs)库是从挪威 Pronova Biopharma 公司获得许可的。
SEFA 技术有望带来新的、独特的治疗代谢、炎症和纤维性疾病的方法,而 icosabutate 已被证明具有调节与炎症性肝病(包括 NASH)相关的关键途径的临床前活性。随着其他与此无关的 II 期试验所确立的安全信息,以及最近获得了 2500 万欧元融资,isosabutate 被预计将在 2018 年年底前进入 NASH 治疗的 2 期试验。
从 DS Biopharma 分拆的爱尔兰公司 Afimmune,其生物活性脂质技术平台也有类似的治疗方法。它的主要候选药物 AF102 去年被 FDA 授予 NASH 纤维化治疗的快速通道认证。AF102,可以局部或口服地给人体补充半合成形式的某些脂肪酸,而这些脂肪酸与代谢性肝病和纤维化有关。

干细胞疗法
比利时生物技术公司 Promethera 希望使用干细胞疗法治疗晚期 NASH。它利用其间充质干细胞平台 HepaStem,从健康捐赠的肝脏中产生干细胞供静脉给药使用。注射的细胞通过血液进入病人的肝脏,在那里他们有能力对抗炎症并抑制导致纤维化的细胞过程。
今年早些时候,Promethera 进一步加大了对 NASH 治疗的开发力度,收购了瑞士生物技术公司 Baliopharm。通过收购,让它可以接触 Baliopharm 公司的 TNF 受体 1 特异性抑制剂 Atrosimab,Promethera 相信它将通过特异性抑制 TNFR1 同时保留 TNFR2 功能完整,从而增强 HepaStem 的作用。Promethera 将会通过 Atrosimab 与 HepaStem 联合并在动物模型中进行评估,以期能创造出一种治疗复杂 NASH 的方法。
尽管 Promethera 离获得上市还为时尚早,但他们治疗 NASH 的新方法很吸引人,我们期待着看到他们的联合治疗方法的临床前效果。

首个 NASH 治疗药物还需多久?
考虑到 NASH 的多因素性质、缺乏治疗的现状和市场规模,许多不同策略的玩家均会在这一领域获得机会。
作为欧洲第一家在 NASH 领域启动 3 期试验的公司,Genfit 显然在比赛中处于领先地位。然而,除了欧洲生物技术公司之外,美国生物公司 Intercept 的 FXR 激动剂 Ocaliva 也处在 NASH 治疗 3 期试验中。
然而,在 FDA 批准原发性胆管炎后的第一年,同样的该药物导致了 19 例死亡事件。这一挫折给 ocaliva 的安全及其在 NASH 治疗中的未来留下了问号,并使 GenFit 在全球竞争中获得了有史以来第一次 NASH 治疗的优势。
随着 NASH 的发病率不断上升,治疗的需要比以往任何时候都更加迫切,但谁都不知道哪家公司或哪种策略是第一个冲过终点线的。如果 Genfit 的 Elafibranor 试验一切顺利,我们可能会在 2020 年看到第一个专门用于 NASH 治疗的药物。

文章参考来源:The European Fight Against NASH, The Silent Liver Disease



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