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非酒精性肝炎新药研发动态
文章发布日期:2018-05-09   来源:医药地理  作者:  点击次数:129次

 
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丙型肝炎被基本攻克之后,NASH治疗领域成了热点。据EvaluatePharme预测,2025年全球NASH药物市场规模在可达400亿美元。
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)在发达国家和地区患病率高,约15%~40%,其中10~20% NAFLD患者会发展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH),估计世界范围NASH的发病率在3~5%,在糖尿病人群中发病率会提高至22%,值得注意的是,NASH患者中约有15~25%会发展成为肝硬化。NASH目前是美国肝移植的第二大病因,预计在2020年将会成为美国肝移植的第一大病因,目前尚无任何获准的治疗NASH药物。在丙型肝炎被基本攻克之后,NASH治疗领域成了热点。据EvaluatePharme预测,2025年全球NASH药物市场规模在可达400亿美元。
4月19日,再生元制药公司披露其与Alnylam制药公司的一项新研究合作,旨在开发NASH新药。NASH也称沉默性肝病,类似于酒精性肝病,但出现在极少饮酒或不饮酒的人群中。它与脂肪变性相关,或由于肝脏内脂肪积累导致炎症,最后发展成进展性纤维化和肝硬化。再生元公司的研究人员通过梳理数以万计的电子健康记录,发现了一种与慢性肝病风险降低有关的遗传变异——这一发现使该生物技术公司希望通过Alnylam的RNA干扰技术将其转变为治疗药物。除了启动寻找活性化合物的研究外,两家公司还签署了一项协议,均等分配合作所确定的候选药物的研发成本。
Alnylam率先开发了基于细胞工程的治疗技术,利用小链RNA(核糖核酸)编码致病蛋白质的基因。经过15年的研究,该生物技术处于获得首批药物批准的边缘,并已建立了其他有前途的基于RNAi(核糖核酸干预)的治疗方法。
再生元希望发现一种能够针对该基因靶点的化合物。并在其遗传中心作了重大投资,更加重视通过基因数据为研发提供信息,增加 “产出”。该中心最近取得了对25万余个外显子组测序的里程碑成果,并评估了18万份“去识别”(de-identified,剥离任何个人身份信息)的电子健康记录。
通过一项名为DiscovEHR的人类遗传学研究,科研人员在名为HSD17B13的基因中发现了一种变异,这种变异与两种肝脏酶的血清水平较低有关。随后的工作发现该基因的破坏会使得酒精性、非酒精性肝病和肝硬化风险较低。而RNAi治疗可以干扰HSD17B13的表达,从而为治愈NASH开辟出新的道路。
从吉利德、艾尔建等大型制药商到Intercept 制药、Galection 制药等较小的生物技术公司正在竞相开发NASH新药。
吉利德公司的GS-0976是一种口服乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂。ACC在与NASH疾病进展相关的几种生物通路中起重要作用。GS-0976的疗效在II期临床试验中得到了验证。该试验包含126名经活检或MRE和MRI-PDFF诊断为NASH以及肝纤维化F1至F3期的患者。他们随机接受20毫克GS-0976(n = 49)、5 毫克GS-0976(n = 51)或安慰剂(n = 26)治疗,每日一次,持续12周。结果显示,在12周治疗后,接受20 mg GS-0976治疗的患者与安慰剂组相比,肝脏脂肪含量显著下降。在这些患者中,与肝纤维化相关的血清标志物TIMP-1也显著降低。此外,GS-0976的耐受性良好。
艾尔建与诺华公司合作联手开展了一项IIb期研究,考察cenicriviroc(CVC)与诺华的法尼酯X受体(FXR)激动剂联合治疗NASH的疗效、安全性、耐受性。Cenicriviroc属于强效口服免疫调节剂(小分子),能够阻断CCR2和CCR5这两种与肝脏炎症和肝纤维化相关的趋化因子受体,目前处于III期阶段。在IIb期研究中,用Cenicriviroc治疗1年的NASH患者未发生恶化,并使肝纤维化程度至少改善1个分期,具有临床统计学意义。目前它已被FDA给予快速审批待遇。诺华开发的FXR激动剂用于治疗包括NASH在内的慢性肝病,开发进度最快的非胆汁酸FXR激动剂LJN452已获得FDA快速审批资格,目前处于II期临床阶段。艾尔建与诺华以两个机制互补的药物发挥协同作用,期望在NASH领域有所突破。
Intercept公司的FXR激动剂奥贝胆酸(obeticholic acid)于2016年5月27日获准与熊去氧胆酸联合或单用治疗(不能耐受熊去氧胆酸)的原发性胆汁性胆管炎。在NASH适应症的开发已进入III期临床,一项名为“The Farnesoid X Receptor (FXR) Ligand Obeticholic Acid in NASH Treatment Trial(FLINT) (FLINT)”的III期研究也已完成;另一项在有肝纤维化的NASH患者中进行的研究(Randomized Global Phase 3 Study to Evaluate the Impact on NASH With Fibrosis of Obeticholic Acid Treatment)正在招募参与者。
MediciNova生物医药公司的MN-001(tipelukast)在NASH和有高甘油三酯血症的NAFLD患者中开展的II期临床试验因中期分析取得重要积极结果而提前于4月初终止,以推进后续研究。MN-001是一种新型口服的小分子化合物,通过多重机制在临床前模型中发挥抗炎和抗纤维化活性,其中包括白三烯(LT)受体拮抗作用、磷酸二酯酶(PDE)和5-脂氧合酶(5-LO)抑制作用。MN-001对5-LO的抑制作用和5-LO/LT途径被认为是治疗纤维化的新途径。MN-001可以下调促进纤维化基因如LOXL2,collagen type I和TIMP-1的表达,以及下调促进炎症的基因如CCR2和MCP-1的表达。另外,组织病理学数据显示MN-001可以减少多种动物模型中的纤维化。该IIa期主要评估了MN-001在NASH或有高甘油三酯血症的NAFLD患者中的疗效、安全性和耐受性。研究显示MN-001可以显著降低血清甘油三酯水平,作为主要终点由治疗前的260.1 毫克/分升至治疗8周后下降到185.2毫克/分升(p= 0.00006)。
Galectin制药公司的GR-MD-02为该公司专利的抑制半乳糖凝集素蛋白质的多糖制剂。已经完成了GR MD 02在NASH肝硬化患者中进行的IIb期试验(NASH-CX)。与安慰剂相比,无食管静脉曲张的NASH肝硬化患者HVPG(肝静脉压力梯度),包括门静脉高压和其它肝活检参数有统计学显著性降低。该药在一年的试验中耐受性良好。
法国Genfit公司的elafibranor是一种过氧化物酶体增殖物激活受体-α (PPARA)和受体-δ (PPARD)的激动剂。它能改善胰岛素的敏感性、血糖平衡、脂质代谢,还能减少炎症反应。正被研究开发用于治疗糖代谢疾病,包括糖尿病、胰岛素抵抗、血脂异常和非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。一项国际性随机、双盲、安慰剂对照试验对Elafibranor治疗NASH的安全性和有效性做了探讨。研究结果显示,每日120mg剂量对NASH显示效果(无纤维化恶化),耐受性良好。
Galmed制药公司开发的aramchol是一种胆酸和花生四烯酸的复合物,一项名为ARREST的IIa期临床试验在肥胖或胰岛素抵抗的患者中评估了它对NASH的疗效,显示aramchol影响肝脏脂肪代谢,并显著降低肝脏脂肪含量,改善与脂肪肝疾病相关的代谢参数。同时被证明是安全的,没有严重的不良反应。
诺华和Conatus联合开发后者的NASH药物emricasan。它是一种半胱天冬酶抑制剂,并具有抗炎作用,被认为能够阻断引起NAFLD恶化的炎症反应以及细胞死亡过程,并有望能与其他药物组成联合疗法。在NAFLD的II期临床试验中,emricasan获得了阳性结果,FDA已给予加速审批待遇。emricasan治疗NASH的临床IIb期研究已经启动,该研究共招募了220名NASH患者,这些患者全部已经出现了不同程度的肝硬化。该研究的初步结果预计将于今年得出结果。

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