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PSMP/MSMP蛋白通过CCR2受体途径促进肝纤维化——揭示一个新的治疗靶点
文章发布日期:2020-03-12   来源:本站原创  作者:  点击次数:153次

 
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【据《Journal of Hepatology》2020年3月出版的72卷第3期报道】题:PSMP/MSMP蛋白通过CCR2受体途径促进肝纤维化,揭示一个新的治疗靶点(作者She S等)。
        C-C基序趋化因子受体2(C-C motif chemokine receptor 2, CCR2)已被认为是一个非常有前景的肝纤维化治疗靶点。PC3分泌的微蛋白(PC3-secreted microprotein, PSMP)或被称为微精原蛋白(microseminoprotein, MSMP)是一个以CCR2为受体的新趋化细胞因子。该研究探究了PSMP蛋白在肝纤维化及肝硬化过程中的表达与作用。
        研究中构建了四氯化碳(carbon tetrachloride, CCl4)腹腔注射、胆管结扎手术、3,5-二乙氧羰基-1,4-二氢可力丁(3,5-diethoxycarbonyl-1,4-dihydrocollidine, DDC)饮食诱导的小鼠肝纤维化模型,并研究了这三组模型小鼠和肝纤维化/肝硬化患者肝组织的PSMP表达情况。在这些小鼠肝纤维化模型中,通过分析PSMP基因全身敲除小鼠和给予PSMP中和抗体干预的野生型小鼠的肝损伤和肝纤维化,评价PSMP蛋白的体内作用。体外条件下研究了PSMP蛋白对巨噬细胞和肝星状细胞的直接作用。
        该研究发现多病因诱导的肝纤维化或肝硬化患者的肝组织及三组肝纤维化模型小鼠肝纤维化组织中PSMP均高表达。损伤相关分子模式(damage- associated molecule pattern, DAMPs)分子HMGB-1和IL-33可诱导肝细胞产生PSMP蛋白。PSMP缺陷小鼠的肝损伤和肝纤维化程度均明显改善。在CCl4诱导的小鼠肝纤维模型中,PSMP敲除小鼠肝脏中浸润的巨噬细胞及CCR2+单核细胞显著减少。与其一致,促炎症因子水平也显著减少。进一步利用腺相关病毒载体-8使PSMP基因全身敲除小鼠肝脏中过表达人PSMP(hPSMP),发现过表达PSMP蛋白使小鼠CCl4诱导引起的肝损伤和肝纤维化程度加重,并且这一作用是CCR2受体依赖的。而给予小鼠PSMP中和抗体3D5后能够改善CCl4诱导引起的肝损伤和肝纤维化程度。细胞水平上,PSMP蛋白能直接促进巨噬细胞向M1型极化和LX-2细胞活化。
        基于以上研究的结果,PSMP蛋白通过CCR2受体途径促进肝纤维化,揭示了PSMP是一个治疗肝纤维化的新的潜在靶点。
        综上所述,该研究首次发现并证明了PSMP蛋白在人与小鼠肝纤维化过程中的重要作用。PSMP蛋白通过促进巨噬细胞浸润和M1型极化、产生促炎症因子以及通过CCR2受体直接激活肝星型细胞来促进肝纤维化进展。PSMP中和抗体可以体内显著抑制肝纤维化发展。这些研究结果表明,PSMP是一个治疗肝纤维化的潜在靶点,其抗体是治疗肝纤维化的潜在药物。

摘译自:She S, Wu X, Zheng D, et al. PSMP/MSMP promotes hepatic fibrosis through CCR2 and represents a novel therapeutic target [J]. J Hepatol, 2020, 72:506-518.
(北京大学医学部基础医学院免疫学系 吴昱 李青青 王应 报道)

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